A RoActemra metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott: · a súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére olyan felnőtteknél, akiket korábban nem kezeltek metotrexáttal. · közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik vagy nem reagáltak megfelelő módon, vagy intoleranciát mutattak más, előzőleg alkalmazott, egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (DMARD) vagy tumornekrózis faktor (TNF) antagonista kezelésre. Ezeknél a betegeknél a RoActemra monoterápiaként is adható metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a metotrexáttal történő tartós kezelés nem alkalmazható. A RoActemra metotrexáttal kombinációban adva a röntgennel történő mérések alapján az ízületi károsodás progressziója arányának csökkenését és a fizikai funkciók javulását mutatta. A RoActemra olyan 2 éves vagy annál idősebb, aktív szisztémás juvenilis idiopathiás arthritisben (sJIA) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátlókkal és szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelésre. A RoActemra monoterápiaként (ha metotrexát intolerancia áll fenn vagy a metotrexát-kezelés nem alkalmazható), vagy metotrexáttal kombinálva adható.
A RoActemra metotrexáttal (MTX) kombinálva olyan 2 éves vagy annál idősebb, poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA, reuma faktor pozitív vagy negatív és kiterjedt oligoarthritis) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott MTX-kezelésre. A RoActemra monoterápiaként adható, ha metotrexát intolerancia áll fenn, vagy a tartós metotrexát-kezelés nem alkalmazható. A RoActemra olyan felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott, akik kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt indukálta súlyos vagy életet veszélyeztető citokinfelszabadulási szindrómában (CRS) szenvednek.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

A kezelést csak az RA, az sJIA, a pJIA vagy a CRS diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti. Minden betegnek, aki RoActemra-kezelésben részesül, Betegfigyelmeztető kártyát kell kapnia. Adagolás RA- betegek A javasolt adag 8 mg/ttkg (testtömeg-kilogramm) négyhetente egyszer adva. 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknek 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti dózis nem ajánlott (lásd 5.2 pont). A klinikai vizsgálatokban 1,2 g-nál nagyobb adagokat nem vizsgáltak (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi eltérések esetén szükséges dózismódosítások (lásd 4.4 pont). · Májenzim eltérések

Laborérték	Intézkedés
A normálérték felső határának 1-3-szorosát meghaladja	Az együtt adott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemra adagját vagy csökkenteni kell 4 mg/ttkg-ra vagy a RoActemra-kezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ASAT) normalizálódásáig. Újrakezdés 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg adaggal, ahogy klinikailag indokolt.
A normálérték felső határának 3-5-szörösét meghaladja (ismételt teszttel igazolva, lásd 4.4 pont)	A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának háromszorosát folyamatosan meghaladó érték esetén a RoActemra-kezelést fel kell függeszteni.
A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni.

· Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC) A RoActemra-val korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van.

Laborérték (sejtszám × 109/ l )	Intézkedés
ANC >1	A dózis fenntartása.
ANC 0,5 - 1	A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg adaggal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt.
ANC <0,5	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni.

· Alacsony thrombocytaszám

Laborérték (sejtszám × 103/ μl)	Intézkedés
50 - 100	A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg adaggal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt.
<50	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) (felnőttek és gyermekek) A CRS kezelésére ajánlott adagolás a 30 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegeknél 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében 60 perces intravénás infúzióban adva. A RoActemra-t lehet önállóan vagy kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazni. Amennyiben az első dózis után nincsenek a CRS klinikai javulására utaló jelek és tünetek, legfeljebb 3 további RoActemra adag alkalmazható. Az egymást követő adagok között legalább 8 órának kell eltelnie. Az infúziókénti 800 mg-ot meghaladó adagok a CRS-ben szenvedő betegeknél nem ajánlottak. A súlyos vagy életet veszélyeztető CRS-ben szenvedő betegeknél gyakran tapasztalhatók cytopeniák vagy emelkedett GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szintek a malignus alapbetegség, a korábbi lymphodepletiós kemoterápia vagy a CRS következményeként. Különleges betegcsoportok Gyermekek: sJIA-s betegek A javasolt adagolás 2 évnél idősebb betegeknél kéthetente egyszer 8 mg/kg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, ill. kéthetente egyszer 12 mg/kg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Az adagot minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. Az adagot csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege idővel következetes változást mutat. Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
A következő laboratóriumi eltérések esetén sJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek adagját módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, melyek befolyásolhatják a laboratóriumi értékeket sJIA-ban, így a tocilizumab- kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. · Májenzim eltérések

Laborérték	Intézkedés
A normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladja	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemra- kezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ASAT) normalizálódásáig.
A normálérték felső határának 3 - 5-szörösét meghaladja	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni.
A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

· Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC)

Laborérték (sejtszám × 109/ l )	Intézkedés
ANC >1	A dózis fenntartása.
ANC 0,5 - 1	A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni.
ANC <0,5	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

· Alacsony thrombocytaszám

Laborérték (sejtszám × 103/ μl)	Intézkedés
50 – 100	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni.
<50	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat annak értékeléséhez, hogy milyen hatású a tocilizumab dózisának csökkentése olyan sJIA-s betegeknél, akiknél eltérést találtak a laboratóriumi értékekben. A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 6 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást. pJIA-s betegek A javasolt adagolás 2 évnél idősebb betegeknél négyhetente egyszer 8 mg/ttkg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, ill. négyhetente egyszer 10 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Az adagot minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. Az adagot csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege az idő előrehaladtával következetes változást mutat. Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A következő laboratóriumi eltérések esetén pJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek adagját módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, amely befolyásolhatja a laboratóriumi értékeket pJIA-ban, így a tocilizumab-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.
· Májenzim eltérések

Laborérték	Intézkedés
A normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladja	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemra- kezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ASAT) normalizálódásáig.
A normálérték felső határának 3 - 5-szörösét meghaladja	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni.
A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

· Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC)

Laborérték (sejtszám × 109/ l )	Intézkedés
ANC >1	A dózis fenntartása.
ANC 0,5 - 1	A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC 1 × 109/ l érték fölé emelkedik, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni.
ANC <0,5	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

· Alacsony thrombocytaszám

Laborérték (sejtszám × 103/ μl)	Intézkedés
50 – 100	Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni.
<50	A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.

Laboratóriumi eltérések következtében történő tocilizumab dózis csökkentést nem vizsgáltak pJIA-s betegeknél. A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 12 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást. Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. A RoActemra-t nem vizsgálták közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció fokozott ellenőrzése szükséges. Májkárosodás A RoActemra-t májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Ezért dózisajánlás nem adható. Az alkalmazás módja A RoActemra-t RA-s, sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegeknél hígítás után 1 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni. 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű RA-s, sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegek A RoActemra-t steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal 100 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 30 kg-nál kisebb testtömegű sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegek A RoActemra-t steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal 50 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A mellékhatás profil összefoglalója A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥5%-ánál tocilizumab monoterápia vagy a DMARD-okkal történt kombinációs kezelés során jelentkeztek) a felső légúti fertőzések, nasopharyngitis, fejfájás, hypertonia és emelkedett GPT (ALAT) voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos fertőzések, a diverticulitis szövődményei és a túlérzékenységi reakciók voltak. RA-s betegek A tocilizumab biztonságossági profilját 4 placebokontrollos vizsgálatban (II., III., IV. és V. vizsgálat), 1 MTX-kontrollos vizsgálatban (I. vizsgálat) és ezek kiterjesztett fázisaiban tanulmányozták. A kettős vak, kontrollos periódus négy vizsgálatban (I., III., IV. és V. vizsgálat) 6 hónapig tartott, és egy vizsgálatban (II. vizsgálat) 2 évig. A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban 774 beteg kapott 4 mg/ttkg tocilizumabot MTX-tal kombinálva, 1870 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot MTX-tal vagy más DMARD-dal kombinálva és 288 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot monoterápiában. A hosszú távon vizsgált populációban minden beteg szerepel, aki legalább egy adag tocilizumabot kapott a vizsgálatok kettős vak, kontrollos periódusában vagy a nyílt, kiterjesztett fázisban. Ebben a populációban a 4009 betegből 3577 beteg kapott kezelést legalább 6 hónapig, 3296 beteg legalább egy évig, 2806 beteg legalább 2 évig és 1222 beteg 3 évig. A klinikai vizsgálatokból és/vagy a forgalomba hozatalt követően RoActemra-val szerzett tapasztalatokból származó gyógyszermellékhatások - spontán esetjelentések, irodalmi esetek és beavatkozással nem járó vizsgálati programokból jelentett esetek alapján - az 1. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden gyógyszermellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő, egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (>1/10 000 - <1/1000) vagy nagyon ritka ( <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1 táblázat A tocilizumabbal kezelt rheumatoid arthritises betegeknél jelentkező mellékhatások listája monoterápia vagy MTX-tal, illetve más DMARD-okkal történő kombinált kezelés során a kettős vak, kontrollos fázisban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

MedDRA Szervrendszer	MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák
	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Felső légúti fertőzések	Cellulitis, pneumonia, orális herpes simplex, herpes zoster	Diverticulitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasi fájdalom, száj kifekélyesedése, gastritis	Stomatitis, gyomorfekély
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, pruritus urticaria		Stevens-Johnson- szindróma3
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás, szédülés
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei		Máj transzaminázok emelkedése, súlynövekedés, összbilirubin emelkedés*
Érbetegségek és tünetek		Hypertensio
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anafilaxia (halálos kimenetelű)1,2,3
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypercholesterina emia*		Hypertriglycerida emia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Perifériás oedema, túlérzékenységi reakciók
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Conjunctivitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés, nehézlégzés
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vesekövesség

MedDRA Szervrendszer	MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák
	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Endokrin betegségek és tünetek			Hypothyreosis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Gyógyszer által kiváltott májkárosodás, hepatitis, icterus, Nagyon ritka: Májelégtelenség

*a rutin laboratóriumi monitorozás során gyűjtött emelkedett értékeket foglalja magában (lásd a szöveget lent) 1 Lásd 4.3 pont 2. Lásd 4.4 pont 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították, de nem észlelték a kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a 95%-os konfidencia-intervallum felső határaként becsülték meg a klinikai vizsgálatokban tocilizumabbal kezelt összes betegszám alapján. Fertőzések A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációs kezelés során jelentett összes fertőzés aránya 127 esemény/100 betegév, míg a placebo és DMARD kombinációs csoportban ez 112 esemény/100 betegév volt. A hosszú távon vizsgált populációban a RoActemra-kezelés során a fertőzések összesített aránya 108 esemény/100 expozíciós betegév volt. A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs kezelések esetén 5,3 esemény/100 expozíciós betegév volt, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban ez 3,9 esemény/100 expozíciós betegév volt. A monoterápiás vizsgálatban a súlyos fertőzések aránya 3,6 esemény/100 expozíciós betegév volt a tocilizumabbal kezelt csoportban és 1,5 esemény/100 expozíciós betegév a MTX-tal kezelt csoportban. A hosszú távon vizsgált populációban a súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és gombás) összesített aránya 4,7 esemény/100 expozíciós betegév volt. A jelentett súlyos fertőzések között, néhány esetben halálos kimenetellel, a következők szerepeltek: aktív tuberculosis, mely intrapulmonális vagy extrapulmonális formában jelentkezhet, invazív pulmonális fertőzések, köztük candidiasis, aspergillosis, coccidioidomycosis és pneumocystis jirovecii, pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis és bakteriális arthritis. Opportunista fertőzéses eseteket is jelentettek. Intersticialis tüdőbetegség A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Vannak a forgalomba hozatalt követően intersticialis tüdőbetegségről szóló beszámolók (köztük pneumonitisről és pulmonalis fibrosisról is), melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Gastrointestinalis perforáció A 6 hónapos kontollos klinikai vizsgálatokban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,26 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A hosszú távon vizsgált populációban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,28 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A gastrointestinalis perforációt elsősorban mint a diverticulitis szövődményeit, így mint diffúz purulens peritonitist, a bélrendszer alsó szakaszának perforációját, fisztulákat és tályogot jelentették a tocilizumab-kezelés során. Infúziós reakciók A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekről (szelektált események, melyek az infúzió idején vagy az infúzió befejezése után 24 órán belül fordultak elő) számolt be a betegek 6,9%-a a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs
csoportban, míg a betegek 5,1%-a a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban. Az infúzió idején elsősorban hypertensiós epizódokat jelentettek, az infúzió befejezése után 24 órán belül pedig fejfájásról és bőrreakciókról (bőrkiütés, urticaria) számoltak be. Ezen események a kezelést nem korlátozták. Az anafilaxiás reakciók aránya (4009 beteg közül összesen 8 betegnél jelentkezett, 0,2%) többszörösen magasabb volt a 4 mg/ttkg-os csoportban a 8 mg/ttkg-os csoporthoz képest. A kontrollos és nyílt klinikai vizsgálatok során a tocilizumabbal kezelt 4009 beteg közül 56 betegnél (1,4%) jelentkeztek a tocilizumabbal összefüggő, klinikailag jelentős túlérzékenységi reakciók, melyek a kezelés megszakítását tették szükségessé. Ezeket a reakciókat általában a második–ötödik tocilizumab infúzió alatt észlelték (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően a tocilizumab-kezelés alatt jelentkező halálos kimenetelű anafilaxiás reakciót jelentettek (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Összesen 2876 beteget vizsgáltak anti-tocilizumab antitestekre vonatkozóan a 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A 46 beteg (1,6%) közül, akiknél anti-tocilizumab antitestek alakultak ki, 6 betegnél alakult ki orvosilag jelentős túlérzékenységi reakció, és közülük 5 betegnél volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. Harminc beteg (1,1%) esetében neutralizáló antitestek fejlődtek ki. Hematológiai eltérések Neutrofilek A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-okkal együttesen kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebóval és DMARD-okkal kezelt betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő, hogy a neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent. Azoknak a betegeknek közel a felénél, akiknél az abszolút neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent, ez a csökkenés a kezelés megkezdése utáni 8 héten belül megtörtént. A 0,5 × 109 /l érték alá történő csökkenést a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek. Neutropeniával társult fertőzéseket jelentettek. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a neutrofilszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Thrombocyták A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenés 100 × 103/ μl alá a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. Ezek a csökkenések vérzéses eseteket nem okoztak. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a a thrombocytaszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán pancytopeniát jelentettek. Máj transzaminázok emelkedése A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő átmeneti emelkedése fordult elő a betegek 2,1%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt csoportban, míg a betegek 4,9%-ánál az MTX-tal kezelt csoportban, valamint a betegek 6,5%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD-ok kombinációjával kezelt csoportban, míg a betegek 1,5%-ánál a placebóval és DMARD-okkal kezelt csoportban. A tocilizumab monoterápia potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) történő kiegészítése fokozta az ilyen jellegű emelkedések gyakoriságát. A GPT- és GOT- (ALAT / ASAT) értékeknek a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szintre történő emelkedése a tocilizumab monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál, valamint a tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő, akik többségénél véglegesen abba kellett hagyni a
tocilizumab kezelést. A kettős vak, kontrollos vizsgálati szakaszban a rutin laboratóriumi értékelés során, a normálérték felső határánál nagyobb indirekt bilirubin előfordulása 6,2% volt a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegeknél. A betegek összesen 5,8%-ánál a normálérték felső határának 1-2-szeresét meghaladó, 0,4%-ánál pedig a normálérték felső határának 2- szeresénél magasabb indirekt bilirubin emelkedést tapasztaltak. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Lipidparaméterek A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban gyakran jelentették a lipid paraméterek, így az összkoleszterin, trigliceridek, LDL-koleszterin- és/vagy HDL-koleszterin-szint emelkedését. A klinikai vizsgálatokban a rutin laboratóriumi monitorozás során a RoActemra-val kezelt betegek kb. 24%-ánál tapasztaltak tartós, 6,2 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű összkoleszterinszint növekedést, és 15%-uknál tartós, 4,1 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű LDL-koleszterin-szint-növekedést. A lipid paraméterek emelkedése lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel megfelelően kezelhető volt. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a lipidparaméterek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Rosszindulatú daganatok A klinikai adatok nem elégségesek a tocilizumab expozíciót követően kialakuló rosszindulatú folyamatok potenciális incidenciájának megítélésére. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak. Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően ritkán Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek. sJIA-s és pJIA-s betegek A tocilizumab biztonságossági profilja gyermekekben az alábbiakban, a pJIA-ra illetve az sJIA-ra vonatkozó részeknél kerül összegzésre. Általánosságban a pJIA-s és sJIA- s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont. A tocilizumabbal kezelt pJIA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások a 2. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden mellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10) vagy nem gyakori (≥1/1,000 - <1/100).
2. táblázat: Klinikai vizsgálatokban tocilizumabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapó sJIA-s vagy pJIA-s betegeknél előforduló mellékhatások listája

MedDRA- szervrendszer	Preferált megnevezés (PT)	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		nagyon gyakori	gyakori	nem gyakori
	felső légúti fertőzések	pJIA, sJIA
	nasopharyngitis	pJIA, sJIA
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	hányinger		pJIA
	hasmenés		pJIA, sJIA
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	infúziós reakciók		pJIA1, sJIA2
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	fejfájás	pJIA	sJIA
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
	máj transzamináz értékek emelkedése		pJIA
	neutrofilszám- csökkenés	sJIA	pJIA
	vérlemezkeszám- csökkenés		sJIA	pJIA
	koleszterinszint- emelkedés		sJIA	pJIA

1. A pJIA-s betegeknél előforduló infúziós reakciók többek között a fejfájás, hányinger és a hypotensio voltak 2. A sJIA-s betegeknél előforduló infúziós reakciók többek között a bőrkiütés, urticaria, hasmenés, epigastrialis panaszok, arthralgia és a fejfájás voltak pJIA-s betegek Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságossági profilját pJIA-ban 188, 2 év és 17 év közötti betegnél vizsgálták. Az össz beteg-expozíció 184,4 betegév volt. A mellékhatások gyakorisága pJIA-s betegeknél a 2. táblázatban található. A pJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont. A felnőtt RA populációhoz képest a pJIA-populációban gyakrabban számoltak be nasopharyngitis, fejfájás, hányinger és neutrolfilszám-csökkenésről. A koleszterinszint emelkedését ritkábban jelentették pJIA-s betegeknél, mint felnőtt RA populációban. Fertőzések A fertőzések aránya a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 163,7/100 betegév volt. A leggyakrabban észlelt események a nasopharyngitis és a felső légúti fertőzések voltak. A súlyos fertőzések aránya számszerűen magasabb volt a 30 kg-nál kisebb testtömegű, 10 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegeknél (12,2/100 betegév), mint a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű, 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegeknél (4,0/100 betegév). A kezelés megszakításához vezető fertőzések számszerűen szintén gyakrabban fordultak elő a 30 kg-nál kisebb testtömegű, 10 mg/ttkg tocilizumab-kezelésben részesülő betegek körében (21,4%), mint a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű, 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelésben részesülő betegeknél (7,6%). Infúziós reakciók pJIA-s betegeknél infúziós reakciónak minősül minden olyan esemény, amely az infúzió beadása alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül alakul ki. A tocilizumabbal kezelt teljes betegpopulációban 11 betegnél (5,9%) alakult ki infúziós reakció az infúzió beadása során, illetve 38 betegnél fordult elő valamilyen esemény (20,2%) az infúzió beadását követő 24 órán belül. A leggyakrabban fellépő események infúzió alatt a fejfájás, a hányinger és a hypotensio, míg az infúziót követő 24 órán belül a szédülés és a hypotensio voltak. Jellegüket tekintve az infúzió alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül észlelt mellékhatások általánosságban hasonlóak voltak, mint az RA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások, lásd 4.8 pont.
Klinikailag szignifikáns, a kezelés befejezését szükségessé tévő túlérzékenységi reakciókat a tocilizumabbal összefüggésben nem jelentettek. Immunogenitás A 10 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt, 30 kg-nál kisebb testtömegű csoportban egy betegnél, túlérzékenységi reakció jelentkezése nélküli, anti-tocilizumab antitest pozitivitás fejlődött ki, mely után a beteget kivonták a vizsgálatból. Neutrofilszám A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 1 x 109/l érték alá csökkenő neutrofilszám a betegek 3,7%-ánál fordult elő. Thrombocyták A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 50 x 103/µl értékre vagy az alá történő thrombocytaszám csökkenés a betegek 1%-ánál fordult elő, amely nem társult vérzéses eseményekkel. Máj transzamináz emelkedés A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban a GPT- és GOT- (ALAT- vagy ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb szintre történő emelkedése a betegek 3,7%-ánál illetve kevesebb, mint 1% -ánál fordult elő. Lipidszintek A rutin laboratóriumi ellenőrzések során az intravénásan alkalmazott RoActemra-val végzett WA19977 protokollszámú vizsgálatban a betegek 3,4%, illetve 10,4%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL-koleszterin-szint-emelkedést 130 mg/dl-es értékre vagy afölé, illetve összkoleszterinszint emelkedést 200 mg/dl-es értékre vagy afölé bármikor a vizsgálat során. sJIA-s betegek Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságossági profilját sJIA-ban 112, 2 és 17 év közötti betegnél vizsgálták. A 12 hetes, kettős vak, kontrollos fázisban 75 beteg részesült tocilizumab- kezelésben (testtömegtől függően 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg dózisban). 12 hét után vagy a betegség rosszabbodása miatt a RoActemra-ra történő váltás időpontjától a betegek a nyílt, kiterjesztéses fázis keretein belül kapták tovább a kezelést. Általánosságban az sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont. A mellékhatások gyakorisága sJIA-s betegeknél a 2. táblázatban található. A felnőtt RA populációhoz képest, sJIA-ban szenvedő betegeknél gyakrabban számoltak be nasopharyngitisről, neutrolfilszám-csökkenésről, máj transzaminázok emelkedéséről és hasmenésről. A koleszterinszint emelkedését ritkábban jelentették sJIA-s betegeknél, mint felnőtt RA populációban. Fertőzések A 12 hetes, kontrollos fázisban az összes fertőzés aránya az intravénásan alkalmazott RoActemra-csoportban 344,7/100 betegév, a placebocsoportban pedig 287,0/100 betegév volt. A nyílt, kiterjesztéses fázisban (II. rész) a fertőzések összesített aránya hasonló maradt, 306,6/100 betegév. A 12 hetes, kontrollos fázisban a súlyos fertőzések aránya az intravénásan alkalmazott RoActemra-csoportban 11,5/100 betegév volt. A nyílt, kiterjesztéses fázis első évének végén a súlyos fertőzések összesített aránya stabil maradt, 11,3/100 betegév. A jelentett súlyos fertőzések hasonlóak voltak a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz, kiegészítve a varicellával és az otitis mediával. Infúziós reakciók Infúziós reakciónak minősül minden olyan esemény, amely az infúzió alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül alakul ki. A 12 hetes, kontrollos fázisban a tocilizumab-csoportban levő betegek 4%-ánál
fordult elő valamilyen esemény az infúzió alatt. Egy eseményt (angioödéma) súlyosnak és életveszélyesnek minősítettek és a betegnél a vizsgálati kezelést abbahagyták. A 12 hetes, kontrollos fázisban a tocilizumab-csoportban a betegek 16%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 5,4%-ánál fordult elő valamilyen esemény az infúziót követő 24 órán belül. A tocilizumab-csoportban előforduló események többek között a bőrkiütés, urticaria, hasmenés, epigastrialis panaszok, arthralgia és a fejfájás voltak. Ezek közül egy eseményt, az urticariát súlyosnak minősítettek. A kontrollos, valamint a nyílt klinikai vizsgálat alatt a tocilizumabbal összefüggő és a kezelés elhagyásához vezető, klinikailag szignifikáns túlérzékenységi reakciót a tocilizumabbal kezelt 112 beteg közül egynél jelentettek (<1%). Immunogenitás Kiinduláskor mind a 112 betegnél végeztek anti-tocilizumab antitest meghatározást. Két betegnél anti- tocilizumab antitest pozitivitás fejlődött ki, közülük az egyik betegnél a vizsgálat befejezéséhez vezető túlérzékenységi reakció alakult ki. Lehetséges, hogy az anti-tocilizumab antitest kialakulásának gyakorisága alábecsült, mert a tocilizumab megzavarja az elemzést, valamint a gyógyszerkoncentráció gyermekekben magasabb, mint felnőttekben. Neutrofilszám A 12 hetes, kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során 1 x 109/l érték alá csökkenő neutrofilszám a betegek 7%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban, míg a placebocsoportban nem észleltek csökkenést. A nyílt, kiterjesztéses fázisban 1 x 109/l érték alá csökkenő neutrofilszámot a betegek 15%-ánál észleltek a tocilizumab-csoportban. Thrombocyták A 12 hetes kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során 100 x 103/µl értékre vagy az alá történő thrombocytaszám csökkenés a placebo csoportban a betegek 3%-ánál, a tocilizumab csoportban pedig a betegek 1%-ánál fordult elő. A nyílt, kiterjesztéses fázisban 100 × 103/µl érték alá történő trombocitaszám csökkenés a betegek 3%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban, amely nem társult vérzéses eseményekkel. Máj transzamináz emelkedés A 12 hetes kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a GPT- és GOT- (ALAT- vagy ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának legalább háromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a tocilizumab-csoportban a betegek 5%, ill. 3%-ánál fordult elő, a placebo csoportban pedig 0%-ban. A nyílt, kiterjesztéses fázisban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- , illetve GOT- (ALAT, ill. ASAT-) emelkedés a betegek 12%-ánál, ill. 4%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban. Immunoglobulin G Az IgG szintek csökkennek a kezelés során. A normálérték alsó határára történő csökkenés 15 beteg esetén fordult elő a vizsgálat valamely pontján. Lipidszintek A 12 hetes kontrollos fázisban (WA18221 számú vizsgálat) a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a betegek 13,4%-ánál , illetve 33,3%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL- koleszterin-szint-emelkedést ≥130 mg/dl-es értékre, illetve összkoleszterinszint emelkedést ≥200 mg/dl-es értékre, bármikor a vizsgálat során.
A nyílt, kiterjesztéses fázisban (WA18221 számú vizsgálat) a betegek 13,2%-ánál, illetve 27,7%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL-koleszterin-szint-emelkedést ≥130 mg/dl-es értékre, illetve összkoleszterinszint emelkedést ≥200 mg/dl-es értékre bármikor a vizsgálat során. CRS-ben szenvedő betegek A tocilizumab biztonságosságát a CRS-ben szenvedő betegeknél olyan klinikai vizsgálatokból származó adatok retrospektív analízise alapján értékelték, amelyekben 51, súlyos vagy életet veszélyeztető, CAR T-sejt indukált CRS-ben szevedő beteget kezeltek intravénásan 8 mg/ttkg tocilizumabbal (12 mg/ttkg-al a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) nagy dózisú kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül. Az alkalmazott tocilizumab adagok medián értéke 1 dózis volt (tartomány 1-4 dózis). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hazai jelentő rendszeren keresztül a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A hetente egyszer adott 10-25 mg MTX és az egyszeri, 10 mg/ttkg adagban adott tocilizumab együttes alkalmazása nem járt klinikailag jelentős hatással a MTX-expozíciójára. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a MTX-nak, a nem szteroid gyulladásgátlóknak (NSAID) vagy a kortikoszteroidoknak nem volt kimutatható hatása a tocilizumab-clearance-re. A máj CYP450-enzimeinek expresszióját a citokinek, így pl. a krónikus gyulladást serkentő IL-6 is, gátolják. Ezért a CYP450 expressziója hatékony citokin-gátló terápia, így a tocilizumab-kezelés hatására is ellentétesen változhat. Tenyésztett humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy az IL-6 csökkentette a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és a CYP3A4-enzimek expresszióját. A tocilizumab normalizálja ezeknek az enzimeknek az expresszióját. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a tocilizumab egyszeri dózisát követően egy héttel a szimvasztatin (CYP3A4) szintje 57%-kal lecsökkent, az egészséges egyéneknél megfigyelthez hasonló vagy annál kissé magasabb szintre. A tocilizumab-terápia kezdésekor vagy leállításakor ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik olyan, egyénileg beállított adagolású gyógyszereket szednek, amelyek a CYP 450 3A4-, 1A2- vagy 2C9- enzim által metabolizálódnak (pl. metilprednizolon, dexametazon (az orális glükokortikoidok elhagyását követő tünetegyüttes előfordulásának lehetőségével), atorvasztatin, kalcium-csatorna blokkolók, teofillin, warfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin vagy benzodiazepinek), mert a terápiás hatás fenntartásához dózisemelésére lehet szükség. A hosszú eliminációs felezési idő (t1/2) miatt a tocilizumabnak a CYP450-enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés abbahagyása után még akár több hétig is fennmaradhat.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések Súlyos és olykor halálos kimenetelű fertőzéseket jelentettek immunszuppresszív szerekkel, beleértve RoActemra-val kezelt betegeknél is (lásd 4.8 pont, nemkívánatos hatások, mellékhatások). Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a RoActemra-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Ha a betegnél súlyos fertőzés lép fel, akkor a RoActemra-kezelést mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzés nincs megfékezve (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie a RoActemra alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel a kórtörténetben vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre (pl. diverticulitis, diabetes és intersticialis tüdőbetegség). A közepes vagy súlyos RA, sJIA vagy pJIA kezelésére biológiai terápiában részesülő betegeknél ajánlott fokozott figyelmet fordítani a súlyos fertőzések időben történő azonosítására, mivel az akut fázis reakciók szuppressziója miatt az akut gyulladás okozta panaszok és tünetek enyhébbek lehetnek. A betegnél a fertőzés lehetőségének mérlegelésekor számításba kell venni a tocilizumab hatását a C- reaktív protein szintre (CRP), a neutofilszámra, valamint a fertőzés okozta panaszokra és tünetekre. A betegeket (beleértve az sJIA-ban vagy pJIA-ban szenvedő fiatalabb gyermekeket is, akik kevésbé tudják tüneteiket kommunikálni) illetve az sJIA-s vagy pJIA-s betegek szüleit/gondozóit, ezért figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, amint fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, hogy mielőbb kivizsgálják és megfelelő kezelésben részesíthessék őket. Tuberkulózis Az RA-ban, sJIA-ban és pJIA-ban alkalmazott egyéb biológiai terápiákhoz hasonlóan, a RoActemra- kezelés megkezdése előtt is szűrni kell a betegeket a látens tuberkulózis fertőzés esetleges előfordulása miatt. A látens tuberkulózisban szenvedő beteget standard antimikobakteriális terápiában kell részesíteni a RoActemra-kezelés megkezdése előtt. A gyógyszert felíró orvosoknak figyelembe kell venniük a tuberkulin bőrteszt és az interferon-gamma TB vérteszt fals negatív eredményének kockázatát, különösen a súlyosan beteg vagy legyengült immunrendszerű betegek esetében. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a RoActemra-kezelés során illetve azt követően fellépő tuberkulózis fertőzésre utaló jelek, tünetek (pl. elhúzódó köhögés, elgyengülés/ testsúlyvesztés, hőemelkedés) esetén forduljanak orvoshoz. Vírus reaktiváció Vírus reaktivációt (pl. hepatitis B-vírus) jelentettek az RA kezelése során alkalmazott biológiai terápiáknál. A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis szűrése pozitív volt. A diverticulitis szövődményei A diverticulitis szövődményeként fellépő diverticulum perforáció eseteket RA-s betegek RoActemra- kezelése során nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). A RoActemra-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő. Ha a beteg tünetei egy esetleges szövődményes diverticulitisre utalnak, pl. hasi fájdalom, vérzés és/vagy a szokásos bélműködés ok nélküli változása lázzal kísérve, azokat a diverticulitis korai felismerése érdekében azonnal ki kell vizsgálni, mert ez gastrointestinalis perforációval járhat együtt.
Túlérzékenységi reakciók A RoActemra infúzióval összefüggő súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók súlyosabbak és potenciálisan halálos kimenetelűek lehetnek olyan betegeknél, akiknél korábbi infúziók során túlérzékenységi reakció lépett fel, még abban az esetben is, ha szteroidot és antihisztamint tartalmazó premedikációt kaptak. Azonnali beavatkozásra alkalmas megfelelő kezelésnek kell rendelkezésre állnia arra az esetre, ha a RoActemra-kezelés során anafilaxiás reakció következne be. Amennyiben anafilaxiás reakció vagy egyéb súlyos túlérzékenységi/súlyos infúziós reakció fellép, a RoActemra adagolását azonnal le kell állítani és a RoActemra-kezelést végérvényesen abba kell hagyni. Aktív májbetegség és májkárosodás A RoActemra-kezelés, különösen MTX-tal együtt adva a máj transzaminázok aktivitásának emelkedésével járhat együtt, ezért óvatosan kell eljárni aktív májbetegségben vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésének mérlegelése során (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A máj transzamináz enzimek átmeneti vagy intermittáló, enyhe vagy közepes emelkedését gyakran jelentették a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Akkor figyeltek meg nagyobb gyakorisággal emelkedéseket, ha a RoActemra-t potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) kombinálva alkalmazták. Amennyiben klinikailag indokolt, további májfunkciós vizsgálatok, köztük a bilirubinszint mérése is megfontolandó. Súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodást, beleértve akut májelégtelenséget, hepatitist és sárgaságot figyeltek meg a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A súlyos májkárosodás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 2 héttől több mint 5 évig tartó periódusban is jelentkezett. Májátültetést igénylő májelégtelenség eseteit is jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a májkárosodás jeleit és tüneteit tapasztalják. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (ASAT) a normálérték felső határának másfélszeresénél nagyobb. A kiinduláskor a normálérték felső határánál ötször nagyobb GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint esetén a betegek kezelése nem javasolt. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kezelés első 6 hónapjában a GPT- és GOT- (ALAT- és ASAT-) szintet minden 4. – 8. héten, majd ezt követően minden 12. héten monitorozni kell. A kezelés transzamináz-szintek alapján javasolt módosításait, beleértve a RoActemra-kezelés leállítását, lásd a 4.2 pontban. A normálérték felső határának 3 – 5-szörösénél nagyobb, ismételt vizsgálattal igazolt GPT- vagy GOT- (ALAT- vagy ASAT-) emelkedés esetén a RoActemra-kezelést meg kell szakítani. Hematológiai eltérések 8 mg/ttkg tocilizumab és MTX kombinációs kezelést követően neutrofil- és thrombocyta-szám csökkenés fordult elő (lásd 4.8 pont). A korábban TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a neutropenia fokozott kockázata állhat fenn. A RoActemra-val korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma alacsony (pl. vérlemezkeszám 100 × 103/μl alatt van). Azoknál a betegeknél, akiknek abszolút neutrofilszáma 0,5 × 109/l alá csökken, vagy thrombocytaszáma 50 × 103/μl alá csökken, a kezelés folytatása nem javasolt. A súlyos neutropenia a súlyos fertőzések nagyobb kockázatával társulhat, bár a RoActemra-val végzett klinikai vizsgálatokban eddig nem volt egyértelmű összefüggés a neutrofilszám csökkenése és a súlyos fertőzések előfordulása között.
RA-s betegeknél a neutrofil- és thrombocytaszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig, majd a továbbiakban a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az ANC és a thrombocytaszám alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. sJIA-s és pJIA-s betegeknél a neutrophil- és thrombocytaszámot a második infúzió időpontjában ellenőrizni kell, majd azt követően a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően kell eljárni, lásd 4.2 pont. Lipid paraméterek Tocilizumabbal kezelt betegeknél a lipid paraméterek, így az összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterinszint és a trigliceridszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek többségénél az atherogen-index nem növekedett, és az összkoleszterinszint a lipidcsökkentő szerekkel történő kezelésre reagált. RA-s, sJIA-s és pJIA-s betegeknél a lipid paramétereket a RoActemra-kezelés megkezdése után 4-8 hétig ellenőrizni kell. A betegeket a hyperlipidaemiára vonatkozó helyi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Neurológiai zavarok Az orvosoknak oda kell figyelniük olyan tünetek megjelenésére, melyek újonnan kialakuló központi idegrendszeri demyelinizációs betegségekre utalhatnak. A RoActemra esetleges központi idegrendszeri demyelinizációt kiváltó képessége jelenleg nem ismert. Rosszindulatú daganat Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a malignitás kockázata nagyobb. Az immunmodulátor hatású gyógyszerek növelhetik a rosszindulatú betegségek kockázatát. Vakcináció Élő, valamint élő, gyengített vakcinák nem adhatók együtt RoActemra-val, mert ennek klinikai biztonságossága még nem igazolt. Egy randomizált, nyílt vizsgálatban a RoActemra-val és MTX-tal együttesen kezelt felnőtt RA-s betegek hasonlóan hatékony válasszal reagáltak a 23-valens pneumococcus poliszacharid és tetanusz toxoid vakcinák mindegyikére, mint a csak MTX-tal kezelt betegek. Minden betegnél, de különösképpen az sJIA-s és pJIA-s betegeknél javasolt a RoActemra- kezelés elkezdése előtt az érvényes immunizációs útmutatások által előírt összes immunizációt elvégezni. Az élő vakcinák beadása és a RoActemra-kezelés elkezdése közötti intervallumot az érvényes oltási útmutatók immunszuppresszív szerekre vonatkozó része alapján kell meghatározni. Cardiovascularis kockázat A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél fokozottabb a cardiovascularis betegségek kockázata, és lehetnek olyan kockázati tényezőik (pl. hypertensio, hyperlipidaemia), melyeket a szokásos standard gondozás keretein belül kezelni kell. Kombináció TNF-gátlókkal A RoActemra TNF-gátlókkal vagy más biológiai terápiákkal RA-ban, sJIA-ban vagy pJIA-ban történő együttes alkalmazásával nincs tapasztalat. A RoActemra együttadása más biológiai szerekkel nem ajánlott. Nátrium Ez a készítmény 1,17 mmol (vagy 26,55 mg) nátriumot tartalmaz a maximális 1200 mg-os adagban, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A készítmény 1025 mg-nál kisebb dózisai kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek.
Gyermekek és serdülők sJIA-s betegek A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy súlyos, életveszélyes állapot, amely sJIA-s betegeknél kialakulhat. Klinikai vizsgálatokban a tocilizumabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív MAS állt fenn.

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 3 hónapig azt követően. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tocilizumab tekintetében. Egy állatkísérlet azt mutatta, hogy nagy dózisok esetén nő a spontán abortusz és a magzati halálozás kockázata (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban potenciális veszély nem ismert. A RoActemra-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a tocilizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A tocilizumab kiválasztódását az anyatejbe állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy a RoActemra
kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, és a RoActemra-kezelés előnyeit az anya számára. Termékenység A rendelkezésre álló nem-klinikai adatok nem utalnak a tocilizumab-kezelés termékenységet befolyásoló hatására.

A RoActemra túladagolásával kapcsolatosan korlátozott adat áll rendelkezésre. Egy esetben jelentettek véletlen túladagolást, amikor egy myeloma multiplexes beteg egyszeri 40 mg/ttkg adagot kapott. Mellékhatásokat nem figyeltek meg. Egészséges önkénteseknél, egyszeri, legfeljebb 28 mg/ttkg adag beadása után nem tapasztaltak súlyos mellékhatásokat, habár dózist limitáló neutropeniát megfigyeltek. Gyermekek és serdülők Gyermekek körében túladagolási esetet nem figyeltek meg.

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressiv szerek, interleukin inhibitorok ATC kód: L04AC07 Hatásmechanizmus A tocilizumab specifikusan kötődik mind az oldható, mind a membránhoz kötött IL-6 receptorokhoz (sIL-6R és mIL-6R). A tocilizumab gátolja a sIL-6R és a mIL-6R által közvetített szignálokat. Az IL-6 egy pleiotropikus pro-inflammációs citokin, melyet különféle sejttípusok, így a T- és B-sejtek, monocyták és fibroblastok termelnek. Az IL-6 különféle fiziológiai folyamatokban vesz részt, mint pl. T-sejt aktiváció, immunglobulin szekréció indukciója, a máj akut fázisú protein szintézisének indukciója és a vérképzés stimulációja. Az IL-6 szerepet játszik bizonyos betegségek, így a gyulladásos betegségek, osteoporosis és neoplasia patogenezisében. RA-s betegek Farmakodinámiás hatások A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban a CRP, vérsejtsüllyedés (We), a szérum amiloid-A (SAA) és a fibrinogén gyors csökkenését figyelték meg. Az akut fázis reaktánsokra gyakorolt hatáshoz hasonlóan, a tocilizumab-kezelés a normál tartományon belüli thrombocytaszám csökkenést váltott ki. A hemoglobin-szint emelkedését figyelték meg, mivel a tocilizumab az IL-6 gátló hatásán keresztül csökkenti a hepcidin termelődést és így növeli a vas kínálatot. A tocilizumabbal kezelt betegeknél a
CRP szintek már a 2. héten a normál tartományon belüli értékre csökkentek, és a csökkenés a kezelés időtartama alatt végig fennmaradt. Egészségeseknél, akik 2-től 28 mg/ttkg-ig terjedő tocilizumab dózist kaptak, az abszolút neutrofilszám a beadást követő 3-5. napon csökkent a legalacsonyabb értékre. Ezután a neutrofilek kiindulási szintre való visszatérése dózistól függően történt. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél az abszolút neutrofilszám hasonló módon alakult a tocilizumab beadását követően (lásd 4.8 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A tocilizumab hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek csökkentésében 5 randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Az I-V vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik legalább 18 évesek illetve idősebbek voltak, aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, amit az American College of Rheumatology (ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak, és akiknek legalább nyolc érzékeny és hat duzzadt ízülete volt a kezelés megkezdésekor. Az I. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan monoterápiában. A II., III., és V. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan MTX-tal kombinálva, a placebo és MTX kombinációhoz hasonlítva. A IV. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan más DMARD-okkal kombinálva, placebo és más DMARD-ok kombinációjához hasonlítva. Az elsődleges végpont mind az öt vizsgálatban a 24. hétre ACR 20 választ elérő betegek aránya volt. Az I. vizsgálatban 673 olyan beteget értékeltek, akik a randomizációt megelőző hat hónapon belül nem kaptak MTX-kezelést és a korábbi MTX-kezelést nem klinikailag jelentős toxikus hatások vagy a válasz elmaradása miatt hagyták abba. A betegek többsége (67%) még nem kapott MTX-kezelést. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumab adagot kaptak monoterápiában 4 hetente. A kontrollcsoport hetente kapott MTX-ot (a dózis titrálása hetente 7,5 mg-ról maximum 20 mg-ig történt, egy 8 hetes perióduson keresztül). A II. vizsgálat egy 2 éves vizsgálat volt, melyben a 24., 52. és 104. hétre terveztek értékelést. Ebben a vizsgálatban 1196 olyan beteg vett részt, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek négyhetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 52 héten át, vak módszerrel, stabil MTX adaggal kombinálva (10 mg-25 mg hetente). Az 52. hét után minden beteg nyílt vizsgálati keretek között kaphatott 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést. A vizsgálatot befejező, placebo és MTX-kezelésre randomizált betegek 86%-a kapott nyílt keretek között 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést a 2. évben. Az elsődleges végpont a 24. héten ACR 20 választ elérő betegek aránya volt. Az 52. és 104. héten elsődleges kompozit végpontként szerepelt az ízületi károsodás megelőzése, és a fizikai funkciók javulása. A III. vizsgálatban 623 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek 4-hetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak, stabil MTX adaggal kombinálva (10 mg-25 mg hetente). A IV. vizsgálatban 1220 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a korábban alkalmazott rheumatológiai terápiára, beleértve egy vagy több DMARD-kezelést is. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente stabil DMARD-okkal kombinálva. Az V. vizsgálatban 499 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően, vagy intoleranciát mutattak az egy vagy több TNF-gátlóval végzett terápiára. A TNF-gátló kezelést a randomizáció előtt abbahagyták. A betegek 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente, stabil MTX-tal kombinálva (10 mg-25 mg hetente). Klinikai válasz Az összes vizsgálatra vonatkozóan, a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb ACR 20, 50, 70 válaszarányt értek el a 6. hónapban a kontrollcsoporthoz hasonlítva (3. táblázat). Az I. vizsgálatban a 8 mg/ttkg tocilizumab jobbnak bizonyult, az aktív kontroll MTX-tal szemben.
A kezelés hatása a rheumatoid faktor statustól, kortól, nemtől, típustól, az előzetes kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül minden betegnél hasonló volt. A hatás kialakulásához szükséges idő rövid volt (már a 2. héten), és a válasz mértéke folyamatosan javult a kezelés időtartama során. A nyílt, kiterjesztett I-V. vizsgálatban 3 éven keresztül folyamatos, tartós válasz volt látható. A 8 mg/ttkg tocilizumab adaggal kezelt betegeknél minden vizsgálatban szignifikáns javulás volt észlelhető az ACR válasz minden egyes összetevőjét, így az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékelését, a rokkantsági index pontszámokat, a fájdalom értékelést és a CRP-t tekintve, azokhoz a betegekhez képest, akiket placebo és MTX vagy más DMARD kombinációjával kezeltek. Az I-V. vizsgálatokban a kezelés megkezdésekor a betegek átlagos betegség aktivitási pontszáma (Disease Activity Score, DAS28) 6,5 – 6,8 volt. A tocilizumabbal kezelt betegeknél szignifikáns, a kiindulási értékhez képest 3,1 – 3,4 DAS28 csökkenést (átlagos javulást) figyeltek meg a kontrollcsoport betegeihez képest (1,3 - 2,1). A 24. héten DAS28 klinikai remissziót (DAS28 <2,6) elérő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a tocilizumabbal kezelt betegeknél (28–34%) a kontrollcsoport betegeihez hasonlítva (1–12%). A II. vizsgálatban a betegek 65%-a érte el a DAS28 <2,6 értéket a kezelés 104. hetében; összehasonlítva ezen betegek aránya 48% volt az 52. héten és 33% a 24. héten. A II., III., és IV. vizsgálat összesített analízisében a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya akik ACR20, 50 és 70 választ értek el, mint a 4 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-dal kezelt csoportban (59% szemben az 50%-kal, 37% szemben a 27%-kal, 18% szemben a 11%-kal) (p<0,03). Hasonlóan, a DAS28 remissziót (DAS28<2,6) elérő betegek aránya is szignifikánsan magasabb volt (31% szemben a 16%- kal) a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban, mint a 4 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációjával kezelt csoportban (p<0,0001). 3. táblázat ACR válaszok a placebo / MTX / DMARD kontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka)

I. vizsgálat AMBITION

II. vizsgálat LITHE

III. vizsgálat OPTION

IV. vizsgálat TOWARD

V. vizsgálat RADIATE

Hét

TCZ 8 mg/ttkg

MTX

TCZ 8 mg/ttkg + MTX

PBO + MTX

TCZ 8 mg/ttkg + MTX

PBO + MTX

TCZ 8 mg/ttkg + DMARD

PBO + DMARD

TCZ 8 mg/ttkg+ MTX

PBO + MTX

n = 286

n = 284

n = 398

n = 393

n = 205

n = 204

n = 803

n= 413

n= 170

n= 158

ACR 20

24

70%***

52%

56%***

27%

59%***

26%

61%***

24%

50%***

10%

52

56%***

25%

ACR 50

24

44%**

33%

32%***

10%

44%***

11%

38%***

9%

29%***

4%

52

36%***

10%

ACR 70

24

28%**

15%

13%***

2%

22%***

2%

21%***

3%

12%**

1%

52

20%*** 4%

MTX - Metotrexát TCZ - Tocilizumab PBO - Placebo DMARD - Betegségmódosító antireumatikus gyógyszer ** - p<0,01, tocilizumab szemben a placebóval + MTX / DMARD *** - p<0,0001, tocilizumab szemben a placebóval + MTX / DMARD Jelentős klinikai válasz A tocilizumabbal és MTX-tal történő kezelés 2 éve után a betegek 14%-a ért el jelentős klinikai választ (ACR70 válasz fennmaradása 24 hétig vagy tovább).
Radiológiai válasz A II. vizsgálatban a MTX-ra nem megfelelő választ adó betegeknél a strukturális ízületi károsodás gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, a módosított Sharp index, illetve komponensei, az eróziós pontszám és az ízületi rés beszűkülési pontszám változásával fejezték ki. Az ízületek struktúrális károsodásának a gátlását a lényegesen kisebb radiológiai progresszióval mutatták ki a tocilizumabbal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz hasonlítva (4. táblázat). A II. vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlása tovább folytatódott a második kezelési évben is a tocilizumabbal és MTX-tal kezelt betegeknél. A kiindulási szinttől számított változás középértéke a teljes Sharp-Genant indexben kifejezve szignifikánsan alacsonyabb volt a 104. héten a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-tal (p<0,0001) kezelt betegeknél, szemben azokkal, akiket placebo és MTX-kezelésre randomizáltak. 4. táblázat Átlagos radiológiai változások 52 hét alatt a II. vizsgálatban

	PBO + MTX (+TCZ a 24. héttől) n = 393	TCZ 8 mg/ttkg + MTX n = 398
Teljes Sharp-Genant index	1,13	0,29*
Eróziós pontszám	0,71	0,17*
JSN pontszám	0,42	0,12**

PBO - Placebo MTX - Metotrexát TCZ - Tocilizumab JSN - Ízületi rés szűkület (Joint space narrowing) * - p≤0,0001, tocilizumab szemben a placebóval + MTX ** - p<0,005, tocilizumab szemben a placebóval + MTX Egy év tocilizumab és MTX-kezelés után a betegek 85%-ánál (n=348) nem tapasztaltak a teljes Sharp index 0 vagy kisebb változásával definiált strukturális ízületi károsodás progressziót, ezzel szemben a placebo és MTX-tal kezelt betegeknél ez 67% volt (n=290) (p£0,001). Ez így maradt a 2 éves kezelés után is (83%; n=353). A betegek kilencvenhárom százalékánál (93%; n=271) nem volt progresszió az 52. és 104. hét között. Az egészséggel és az életminőséggel kapcsolatos eredmények A tocilizumabbal kezelt betegek javulásról számoltak be minden általuk jelentett, a betegség kimenetelére vonatkozó értékelés tekintetében (Egészségi állapot értékelő kérdőív, mozgáskorlátozottsági index - HAQ-DI, SF-36 rövidített kérdőív és a Krónikus betegség terápiájának funkcionális hatását értékelő kérdőívek). Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a HAQ-DI pontszámban RoActemra-val kezelt betegeknél a DMARD-okkal kezelt betegekhez hasonlítva. A II. vizsgálat nyílt fázisában a fizikai funkciók javulása 2 évig fennmaradt. Az 52. héten a HAQ-DI változás középértéke -0,58 volt a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-tal kezelt csoportban, szemben a placebo és MTX-csoport -0,39 értékével . A HAQ-DI változás középértéke fennmaradt a 104. héten is a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-tal kezelt csoportban (-0,61). Hemoglobin-szintek A 24. héten a tocilizumab alkalmazása során a DMARD-okhoz képest a hemoglobin-szintek statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg (p<0,0001). Az átlagos hemoglobin-szint már a 2. hétre emelkedett, és a 24 hét során végig a normál tartományon belül maradt. Tocilizumab és adalimumab összehasonlítása monoterápiában A VI. (WA19924), számú 24 hetes kettős vak vizsgálatban, melynek során a tocilizumab monoterápiát hasonlították össze az adalimumab monoterápiával, 326 olyan RA-s beteget értékeltek, aki nem tolerálta a MTX-ot vagy akinél a MTX-tal történő tartós kezelést nem tekintették megfelelőnek (ideértve a MTX-ra nem megfelelően reagálókat). A tocilizumab kar betegei 4 hetente kaptak egy intravénás (iv.) tocilizumab infúziót (8 mg/ttkg) és kéthetente egy subcutan (sc.) placebo injekciót. Az
adalimumab kar betegei egy adalimumab sc. injekciót (40 mg) kaptak kéthetente valamint egy iv. placebo infúziót 4 hetente. Statisztikailag szignifikánsan jobb hatást figyeltek meg tocilizumab-kezelés esetén adalimumabbal összevetve a kiindulástól a 24. hétig tartó betegség aktivitás kontrollt illetően, az elsődleges végpontként vizsgált DAS28 érték változás és valamennyi másodlagos végpont tekintetében (5. táblázat). 5.táblázat: a VI. (WA19924) vizsgálat hatásossági ereményei

ADA + placebo (iv.) n = 162 TCZ + placebo (sc.) n = 163 p-ér ték(a) Elsődleges végpont – a kiindulási állapot és a 24. hét közötti átlagos változás DAS28 (korrigált átlagos változás) -1,8 -3,3 Korrigált átlagos változás különbség (95% CI) -1,5 (-1,8, -1,1) <0,0 Másodlagos végpontok – A válaszadók százalékos aránya a 24. héten (b) DAS28 <2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001 DAS28 ≤3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001 ACR20 válasz, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR50 válasz, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR70 válasz, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023

001 aa p-érték valamennyi végpont esetében az RA lokalizációjára és fennállásának időtartamára korrigált, valamennyi változó végpont esetében ezen túlmenően a kiindulási érték szerint is korrigált. bHiányzó adat esetén nem reagálóként számítva (nonresponder imputáció). Multiplicitás-kontroll Bonferroni-Holm módszer szerint. A klinikai nemkívánatos esemény profil összességében hasonló volt a tocilizumabnál és az adalimumabnál. A súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportokban (tocilizumab 11,7% míg az adalimumab 9,9%). A tocilizumab karban a mellékhatások hasonló típusúak voltak a tocilizumab már ismert biztonságossági profiljához, és a mellékhatásokat az 1. táblázathoz hasonló gyakorisággal jelentették. A tocilizumab karban fertőzéseket és parazitafertőzéseket nagyobb gyakorisággal (48% szemben a 42%-kal) jelentettek, a súlyos fertőzések gyakoriságában nem volt különbség (3,1%). A biztonságossági laboreredmények tekintetében mindkét vizsgálati kezelés ugyanazt a változási mintát idézte elő (a neutrofilszám és a vérlemezkeszám csökkenése, a (GPT- és GOT- [ALAT, ASAT] és lipidszintek emelkedése), a változás mértéke és bizonyos eltérések gyakorisága azonban az adalimumabhoz képest magasabb volt a tocilizumab esetében. A tocilizumab karban négy (2,5%) betegnél, és az adalimumab karban két (1,2%) betegnél alakult ki CTC (Common Toxicity Criteria) 3-as vagy 4-es fokozatú neutrofilszám csökkenés. A tocilizumab karban tizenegy (6,8%) betegnél, az adalimumab karban öt (3,1%) betegnél emelkedett az ALAT szint CTC szerinti 2-es fokozatra vagy ennél súlyosabb mértékben. A kiindulási értékhez képest az LDL átlagos emelkedése 0,64 mmol/l (25 mg/dl) volt a tocilizumab kar betegeinél és 0,19 mmol/l (7 mg/dl) az adalimumab kar betegeinél. A tocilizumab karban megfigyelt gyógyszerbiztonságosság megfelelt a tocilizumab ismert biztonságossági profiljának és semmilyen új vagy váratlan gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg. (lásd 1. táblázat). MTX-tal korábban nem kezelt betegek, korai RA A VII. (WA19926), 2 éves vizsgálatban, melyben az elsődleges analízist az 52. hétre tervezték, 1162, MTX-tal korábban nem kezelt, felnőtt, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív, korai RA-s beteget értékeltek (a betegség átlagos időtartama ≤6 hónap). A betegek körülbelül 20%-a kapott korábban a MTX-tól eltérő DMARD-kezelést. Ebben a vizsgálatban a MTX-tal kombinált, 4 hetente egyszer adott, 4 vagy 8 mg/ttkg iv. tocilizumabnak, a 8 mg/ttkg iv. tocilizumab monoterápiának és a MTX monoterápiának az ízületi károsodás okozta panaszok és tünetek és a progresszió sebességének csökkentésében mutatott hatásosságát értékelték 104 héten át. Az elsődleges végpont a DAS28 remissziót (DAS28<2,6) elért betegek aránya volt a 24. héten. A betegek szignifikánsan magasabb hányada érte el az elsődleges végpontot a tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX valamint a tocilizumab monoterápiás csoportban az önmagában adott MTX-tal szemben. A tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX
csoport a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében szintén statisztikailag szignifikáns eredményeket mutatott. Számszerűleg magasabb választ figyeltek meg a tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX csoportban az önmagában adott MTX-tal szemben minden másodlagos végpontban, beleértve a radiológiai végpontokat is. Ebben a vizsgálatban az ACR/EULAR remissziót (Boolean és Index) szintén elemezték előre meghatározott, feltáró jellegű végpontként, és magasabb válaszadási arányt figyeltek meg a tocilizumab csoportokban. A VII. vizsgálat eredményeit a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat: A VII. (WA19926) vizsgálat hatásossági eredményei MTX-tal korábban nem kezelt, korai RA-ban szenvedő betegeknél

TCZ 8 mg/ttkg + TCZ 8 mg/ttkg + TCZ 4 mg/ttkg + Placebo + MTX placebo MTX MTX n = 290 n = 292 n = 288 n = 287
	Elsődleges végpont
DAS28 remisszió 24. hét n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0)
	Legfontosabb másodlagos végpontok
DAS 28 remisszió 52. hét ACR n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5)
24. hét ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2) ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 138 (47,9) 124 (43,2) ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 100 (34,7) 73 (25,4) 52. hét ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1) ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 151 (52,4) 117 (40,8) ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 107 (37,2) 83 (28,9)
HAQ-DI (a kiindulástól számított korrigált átlagos változás)
52. hét -0,81* -0,67 -0,75 -0,64
	Radiológiai végpontok (a kiindulástól számított átlagos változás)
52. hét mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14 Eróziós pontszám 0,05** 0,15 0,25 0,63 JSN 0,03 0,11 0,17 0,51 Radiológiai progressziómentesség n (%) (az 226 (83)‡ 226 (82)‡ 211 (79) 194 (73) mTSS≤0 kiindulástól számított változása )
	Feltáró jellegű végpontok
24. hét: ACR/EULAR Boolean Remisszió, n (%) 47 (18,4) ‡ 38 (14,2) 43 (16,7) ‡ 25 (10,0) ACR/EULAR Index Remisszió, n (%) 73 (28,5) ‡ 60 (22,6) 58 (22,6) 41 (16,4) 52. hét: ACR/EULAR Boolean Remisszió, n (%) 59 (25,7) ‡ 43 (18,7) 48 (21,1) 34 (15,5) ACR/EULAR Index Remisszió, n (%) 83 (36,1) ‡ 69 (30,0) 66 (29,3) 49 (22,4)

mTSS - módosított teljes Sharp index JSN - Ízületi rés szűkület Minden hatásossági összehasonlítás vs. placebo + MTX ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p-érték < 0,05 vs. placebo + MTX, de a végpont feltáró jellegű volt (nem szerepelt a statisztikai vizsgálatok hierarchiájában és ezért nem volt multiplicitás szempontjából ellenőrizve)
Gyermekek sJIA-s betegek Klinikai hatásosság A tocilizumab hatásosságát aktív sJIA kezelésében egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, paralell, két karból álló vizsgálatban értékelték.A vizsgálatba beválasztott betegeknél a betegség teljes fennállási ideje legalább hat hónap volt és betegségük aktív volt, azonban nem volt olyan akut fellángolásuk ami több, mint 0,5 mg/kg prednizon ekvivalens kortikoszteroid dózis alkalmazását igényelte. A makrofág aktivációs szindróma kezelésében a hatásosságot nem vizsgálták. A (metotrexáttal kezelt vagy nem kezelt) betegeket a két kezelési csoport egyikébe randomizálták (tocilizumab:placebo = 2:1), 75 beteg kapott kéthetente tocilizumab infúziót, 8 mg/kg dózisban 30 kg-os vagy nagyobb testtömeg, ill. 12 mg/kg dózisban 30 kg-nál kisebb testtömeg esetén és 37 beteg kapott kéthetente placebo infúziót. A kortikoszteroid fokozatos csökkentése a 6. héttől megengedett volt azoknál a betegeknél, akik a JIA ACR70 választ elérték. 12 hét múlva, ill. a betegség rosszabbodása miatti kilépés időpontjától a betegeket nyílt fázisban kezelték tovább a testtömeg alapján számolt adaggal. Klinikai válasz Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik legalább 30%-os javulást mutattak a JIA ACR alap paramétereiben (JIA ACR30 válasz) a 12. héten és lázmentesek voltak (nem mértek 37,5 °C-ot elérő vagy azt meghaladó hőmérsékletet a megelőző 7 napban). A tocilizumabbal kezelt betegek 85%- a (64/75) és a placebóval kezelt betegek 24,3%-a (9/37) érte el ezt a végpontot. Az arányok közti különbség kifejezetten szignifikáns volt (p<0,0001). A JIA ACR 30, 50, 70 és 90 választ elérő betegek százalékos arányát a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat. JIA ACR válaszarányok a 12. héten (betegek %-a)

Válaszarány Tocilizumab n = 75 Placebo n = 37 JIA ACR 30 90,7%1 24,3% JIA ACR 50 85,3%1 10,8% JIA ACR 70 70,7%1 8,1% JIA ACR 90 37,3%1 5,4%

1p<0,0001, tocilizumab vs. placebo Szisztémás hatások A tocilizumabbal kezelt betegek közül a kiinduláskor az sJIA miatt lázas betegek 85%-a lázmentes volt (nem mértek 37,5 °C-ot elérő vagy azt meghaladó hőmérsékletet a megelőző 14 napban) a 12. héten, míg ez az arány a placebocsoportban 21% volt (p<0,0001). A korrigált átlagos változás a VAS fájdalomban 12 hét tocilizumab-kezelés után 41 pontos csökkenés volt egy 0-tól 100-ig terjedő skálán, míg a placebocsoportban ez a csökkenés 1 pont volt (p<0,0001). Kortikoszteroid csökkentés A JIA ACR70 válasz elérő betegek esetében megengedett volt a kortikoszteroid csökkentése. A tocilizumabbal kezelt betegek közül 17 betegnél (24%), míg a placebocsoportban 1 betegnél (3%) lehetett csökkenteni a kortikoszteroid adagját min. 20%-kal anélkül, hogy következményesJIA ACR30 fellángolás lépett volna fel, ill. szisztémás tünetek alakultak volna ki a 12. hétig (p=0,028). A kortikoszteroid csökkentését tovább folytatták és a 44. héten már 44 beteg nem szedett kortikoszteroidot változatlan JIA ACR válasszal. Egészségi állapottal és életminőséggel kapcsolatos kimenetel A 12. héten a Gyerekkori egészségi állapot értékelő kérdőív – mozgáskorlátozottsági indexének tekintetében minimálisan klinikailag jelentős javulást (az egyéni összpontszám min. 0,13 ponttal történő csökkenését) mutató tocilizumabbal kezelt betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél: 77% szemben a 19%-kal (p<0,0001).
Laboratóriumi paraméterek Kiinduláskor a tocilizumabbal kezelt 75 beteg közül 50 betegnek (67%) volt a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobin szintje. Ezen betegek közül 40 betegnek (80%) a normál tartományba emelkedett a hemoglobin szintje a 12. hétre, míg az emelkedés a placebocsoportban a kiinduláskor normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszintet mutató 29 betegből 2-nél (7%) volt észlelhető (p<0,0001). pJIA-s betegek Klinikai hatásosság A tocilizumab hatásosságát egy aktív pJIA-ban szenvedő gyermekek körében végzett, három szakaszból, többek között egy nyílt, kiterjesztéses fázisból álló vizsgálatban (WA19977) értékelték. A vizsgálat első szakasza egy 16 hetes bevezető periódus volt (n=188), melynek során a betegek aktív tocilizumab-kezelést kaptak. Ezt követte a második, 24 hétig tartó randomizált, kettősvak, placebokontrollos megvonásos szakasz (n=163). A vizsgálat harmadik szakasza egy 64 hetes nyílt periódus volt. Az első szakaszban a vizsgálatba beválasztott, 30 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek 4 adag tocilizumabot kaptak 4 hetenként 8 mg/ttkg intravénás dózisban. A 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeket 1:1 arányban 4 adag négyhetente adott 8 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg dózisú intravénás tocilizumab-kezelésre sorolták be véletlenszerűen. Az első szakasz befejezését követően a vizsgálat második, vak, megvonásos szakaszába azok a betegek kerülhettek beválasztásra, akiknél a 16. héten a kiinduláshoz képest legalább JIA ACR30 válasz mutatkozott. A második szakaszban a betegeket (az első szakaszban kapottal megegyező dózisú) tocilizumab- vagy placebokezelésre sorolták be véletlenszerűen 1:1 arányban, az egyidejű metotrexát és egyidejű kortikoszteroid-kezelés szerint elosztva. A vizsgálat második szakasza a 40. hétig vagy az alapbetegség JIA ACR30 kritériumok szerinti fellángolásáig tartott (a 16. heti állapothoz viszonyítva), mely esetben a beteg jogosulttá vált tocilizumab mentőterápiára (az első szakaszban alkalmazott dózissal megegyező adag). Klinikai válasz Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a 16. heti állapothoz képest a 40. hétig az alapbetegség JIA ACR30 kritériumok szerinti fellángolását tapasztalták. A tocilizumabbal kezelt betegek 25,6%-ánál (21/82) míg a placebóval kezelt betegek 48,1%-ánál (39/81) lángolt fel a betegség. Az arányok közti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0024). Az első szakasz befejezésekor a JIA ACR 30, 50, 70 és 90 választ elérő betegek százalékos aránya sorrendben 89,4%, 83,0%, 62,2%, és 26,1% volt. A megvonásos szakaszban (második szakasz) a 40. héten JIA ACR 30, 50, 70 választ elérő betegek százalékos arányát a kiindulási értékhez képest a 8. táblázat mutatja. Ebben a statisztikai elemzésben nem-reagálóknak tekintették azokat a betegeket, akik kiléptek vagy akiknél a betegség fellángolt (és tocilizumab mentőterápiát kaptak) a második szakaszban. A JIA ACR válaszok egy kiegészítő elemzésében, ahol a 40. héten megfigyelt adatokat vették figyelembe tekintet nélkül a fellángolás státuszára, azt tapasztalták, hogy a folyamatosan tocilizumabbal kezelt betegek 95,1%-a a 40. hétre JIA ACR 30 vagy magasabb választ ért el. 8. táblázat. Megfigyelt JIA ACR válaszarányok a 40. héten a kiinduláshoz viszonyítva (betegek %-a)

Válaszarány	Tocilizumab n = 82	Placebo n = 81
ACR 30	74,4%*	54,3%*
ACR 50	73,2%*	51,9%*
ACR 70	64,6%*	42,0%*

* p<0,01, tocilizumab placebóval szemben
Az aktív ízületek száma a kiindulási állapothoz viszonyítva szignifikáns mértékben csökkent a tocilizumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest (korrigált átlagos változás -14,3 szemben a -11,4-hez, p=0,0435). A betegség aktivitás, melynek mérése egy 0-tól 100 mm-ig terjedő skálán történt, a kezelőorvos szerinti össz megítélésében nagyobb csökkenést mutatott tocilizumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz hasonlítva (korrigált átlagos változás - 45,2 mm szemben a -35,2 mm-hez képest, p=0,0031). Vizuális analóg skálán mérve, egy 0-tól 100 mm-ig terjedő skálán a fájdalom mértékének korrigált átlagos változása 40 hét tocilizumab-kezelés után 32,4 mm csökkenés volt, míg a placebocsoportban ez a csökkenés 22,3 mm volt (statisztikailag kifejezetten szignifikáns, p=0,0076). Ahogy azt az alábbi 9. táblázat mutatja, az ACR válaszarányok számszerűen kisebbek voltak azoknál a betegeknél, akik előzetesen biológiai kezelésben részesültek. 9. táblázat. Az alapbetegség JIA ACR30 szerinti fellángolását tapasztaló betegek száma és aránya, ill. a JIA ACR30/50/70/90 választ elérő betegek aránya a 40. héten, előzetes biológiai kezelés szerinti bontásban (beválasztás szerinti populáció – vizsgálat második szakasza)

	Placebo		Össz tocilizumab
Biológiai terápia	igen (n = 23)	nem (n = 58)	igen (n = 27)	nem (n = 55)
JIA ACR30 fellángolás	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
JIA ACR30 válasz	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
JIA ACR50 válasz	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
JIA ACR70 válasz	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
JIA ACR90 válasz	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

A placebót kapó betegekhez képest a tocilizumab-kezelésre soroltak közül kevesebb betegnél tapasztalták az alapbetegség ACR30 kritériumok szerinti fellángolását és a tocilizumabbal kezelteknél összességében kedvezőbb ACR választ értek el, attól függetlenül, hogy a beteg előzetesen kapott-e biológiai kezelést vagy sem. CRS A RoActemra CRS-kezelésében mutatott hatásosságát olyan klinikai vizsgálatokból származó adatok retrospektív analízise alapján értékelték, amelyben rosszindulatú hematológiai betegségekben CAR T-sejt-terápiákat (tizagenlekleucelt és axikabtagen ciloleucelt) alkalmaztak. Az értékelhető betegek a súlyos vagy életet veszélyeztető CRS-re 8 mg/ttkg tocilizumab (12 mg/ttkg a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) kezelést kaptak nagy dózisú kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül, és csak az első CRS epizódot foglalták bele az analízisbe. A tizagenlekleucel kohorsz hatékonysági betegcsopotjába 28 férfi és 23 nő beteg (összesen 51 beteg) tartozott és a medián életkor 17 év volt (tartomány 3-68 év). A CRS kezdetétől a tocilizumab első dózisáig eltelt medián idő 3 nap volt (tartomány 0-18 nap). A CRS-t akkor tekintették megszűntnek, ha legalább 24 órán keresztül nem jelentkezett láz és nem alkalmaztak vazopresszorokat. Akkor tekintették úgy, hogy a betegek reagáltak a kezelésre, ha a CRS megszűnt az első tocilizumab adag után 14 napon belül, ha nem több mint 2 adag RoActemra-ra volt szükség és a kezelésre a RoActemra-n és a kortikoszteroidokon kívül más gyógyszert nem alkalmaztak. Harminckilenc beteg (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%) reagált a kezelésre. Egy független, axikabtagen ciloleucel-indukálta CRS-ben szenvedő 15 beteg kohorszában (tartomány 9-75 év) a betegek 53%-a reagált a kezelésre. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a RoActemra vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a kiméra antigén-receptor(CAR) T-sejt-kezelés indukálta citokinfelszabadulási szindrómában.

RA-s betegek Intravénás alkalmazás A tocilizumab farmakokinetikáját populáció farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg egy olyan adatbázis alapján, melyet 3552, rheumatoid arthritisben szenvedő, olyan beteg adataiból állítottak össze, akiket 4 mg/ttkg-os vagy 8 mg/ttkg-os, egy órás tocilizumab infúzióval kezeltek 24 héten át 4 hetente, vagy 162 mg, subcutan tocilizumabot kaptak hetente vagy kéthetente 24 héten át. A következő paraméterek (becsült átlag ±SD) a 4 hetente adott 8 mg/ttkg tocilizumabra vonatkoznak: egyensúlyi AUC = 38000 ± 13000 h μg/ml, legalacsonyabb koncentráció (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml és legmagasabb koncentráció (Cmax) = 182 ± 50,4 μg/ml, az AUC-re és a Cmax-ra vonatkozó akkumulációs arány kicsi, 1,32, illetve 1,09 volt. A Cmin-ra vonatkozó akkumulációs arány magasabb volt (2,49), ami a kisebb koncentrációknál tapasztalható nem-lineáris clearance részesedés alapján várható volt. Az egyensúlyi állapot a Cmax tekintetében az első adag után, míg az AUC- ill. Cmin-értékekre vonatkozóan sorrendben 8 hét után, illetve 20 hét után alakult ki. A tocilizumabra vonatkozó AUC, Cmin és Cmax érték a testtömeg növekedésével emelkedett. 100 kg, vagy nagyobb testtömegnél a tocilizumab becsült átlag (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC, Cmin és Cmax értéke 50000 ± 16800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, és 226 ± 50,3 μg/ml volt, ami magasabb, mint a betegpopulációban mért, a fentiek szerint jelentett átlagos expozíció értékek (minden testtömegre vonatkozóan). A tocilizumab dózis-válasz görbéje magasabb expozíciónál ellaposodik, ami minden egyes újabb tocilizumab koncentráció növelésnél kisebb hatékonyságot eredményez, így a 800 mg-nál nagyobb tocilizumab dózissal kezelt betegeknél nem mutatkozott klinikailag jelentős hatékonyság fokozódás. Ezért 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti tocilizumab dózis nem javasolt (lásd 4.2 pont). Eloszlás Rheumatoid arthritises betegeknél a centrális megoszlási térfogat 3,72, a perifériás megoszlási térfogat pedig 3,35 l volt, ennek következtében a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban 7,07 volt. Elimináció Intravénás adás után a tocilizumab eliminációja a keringésből bifázisosan történik. A tocilizumab össz clearance-e koncentráció-függő volt, a lineáris clearance és a nem-lineáris clearance összegéből tevődik össze. A lineáris clearance-et, a populáció farmakokinetikai analízis során számították ki mint jellemzőt, értéke 9,5 ml/h volt. A koncentráció-függő nem-lineáris clearance főként kis tocilizumab koncentrációk esetén játszik szerepet. Amikor nagyobb tocilizumab koncentrációknál a nem-lineáris clearance út telítődik, a clearence-t főleg a lineáris clearance határozza meg. A tocilizumab felezési ideje (t1/2) koncentráció-függő volt. Egyensúlyi állapotban 4-hetente adott 8 mg/ttkg adag után az effektív t 1/2 az adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval együtt 18 napról 6 napra csökkent Linearitás A tocilizumab farmakokinetikai paraméterei az idővel nem változtak. A dózis arányos növekedésnél nagyobb emelkedést figyeltek meg az AUC és a Cmin tekintetében 4 hetente adott 4 mg/ttkg és 8 mg/ttkg adag után. A Cmax dózis arányosan növekedett. Egyensúlyi állapotban 8 mg/ttkg adag után a becsült AUC 3,2-szerese és a Cmin 30-szorosa volt a 4 mg/ttkg adagolásnál mért értéknek. Különleges populációk Vesekárosodás: nem végeztek formális vizsgálatot a vesekárosodás tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan. A populáció farmakokinetikai analízisben résztvett betegek többségénél a veseműködés normális, vagy enyhén károsodott volt. Enyhe vesekárosodás (kreatinin clearance Cockroft-Gault szerint <80 ml/min és ≥50 ml/min) nem befolyásolta a tocilizumab farmakokinetikáját.
Májkárosodás: nem végeztek formális vizsgálatot a májkárosodás tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan. Kor, nem és etnikai hatások: felnőtt rheumatoid arthritises betegeken végzett populáció farmakokinetikai vizsgálatok szerint a kor, a nem, és az etnikai hovatartozás nem befolyásolták a tocilizumab farmakokinetikáját. sJIA-s betegek: A tocilizumab farmakokinetikáját populáció-farmakokinetikai elemzés alapján állapították meg, egy 140 sJIA-ban szenvedő beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján, akiket 8 mg/ttkg intravénásan alkalmazott RoActemra-val kezeltek kéthetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 12 mg/ttkg intravénásan alkalmazott RoActemra-val kezeltek kéthetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott RoActemra-val kezeltek hetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott RoActemra-val kezeltek 10 naponta vagy kéthetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg). 10. táblázat. A farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, sJIA-ben intravénás dózis alkalmazása után

RoActemra PK parameterei	8 mg/ttkg kéthetente egyszer ≥ 30 kg	12 mg/ttkg kéthetente egyszer 30 kg alatt
Cmax (µg/ml)	256 ± 60,8	274 ± 63,8
Cmin (µg/ml)	69,7 ± 29,1	68,4 ± 30,0
Cátlag (µg/ml)	119 ± 36,0	123 ± 36,0
Akkumulációs Cmax	1,42	1,37
Akkumulációs Cmin	3,20	3,41
Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ*	2,01	1,95

*τ = 2 hetes iv dózis A 8. hétre mind a 12 mg/kg (30 kg-nál kisebb testtömeg), mind a 8 mg/kg (30 kg-nál nagyobb testtömeg) kéthetente egyszeri intravénás alkalmazás után elérték a dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át. Az sJIA-s betegeknél a centrális megoszlási térfogat 1,87 l volt, a perifériás megoszlási térfogat pedig 2,14 l, amely 4,01 l dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogatot eredményezett. A lineáris clearance, amit a populációs farmakokinetikai analízis egyik paramétereként becsültek, 5,7 ml/óra volt. A tocilizumab felezési ideje sJIA-s betegeknél max. 16 nap a 12. héten mindkét testtömeg szerinti csoportban (8 mg/ttkg 30 kg-os vagy nagyobb testtömeg esetén, ill. 12 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömeg esetén). pJIA-s betegek: A tocilizumab farmakokinetikáját pJIA-s betegeknél egy olyan populáció farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg, melybe 237 beteget vontak be, és 8 mg/ttkg intravénásan alkalmazott RoActemra-val kezeltek 4 hetente (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 10 mg/ttkg intravénásan alkalmazott RoActemra-val kezeltek 4 hetente (30 kg-nál kisebb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott RoActemra-val kezeltek kéthetente (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott RoActemra-val kezeltek 3 hetente (30 kg-nál kisebb testtömeg).
11. táblázat. A farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, pJIA-ban, intravénás dózis alkalmazása után

RoActemra PK parameterei	8 mg/ttkg kéthetente egyszer ≥ 30 kg	12 mg/ttkg kéthetente egyszer 30 kg alatt
Cmax (µg/ml)	183 ± 42,3	168 ± 24,8
Cmin (µg/ml)	6,55 ± 7,93	1,47 ± 2,44
Cátlag (µg/ml)	42,2± 13,4	31,6 ± 7,84
Akkumulációs Cmax	1,04	1,01
Akkumulációs Cmin	2,22	1,43
Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ*	1,16	1,05

*τ = 4 hetes iv dózis, 2 vagy 3 hetes mindkét testtömeg szerinti sc dózisnál A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át érték el az intravénás alkalmazás után a 10 mg/ttkg-os dózisnál (30 kg-nál kisebb testtömeg) a 12. hétre, és a 8 mg/kg dózisnál (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg) pedig a 16. hétre. A dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolás esetén a tocilizumab felezési ideje pJIA-s betegeknél legfeljebb 16 nap mindkét testtömeg szerinti csoportban (8 mg/ttkg, 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömeg, illetve 10 mg/ttkg, 30 kg-nál kisebb testtömeg).