Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A Simdax koncentrátum oldatos infúzióhoz súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának rövidtávú kezelésére javallt olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor az inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pontot).

Ellenjavallatok:

  • A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
  • Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).
  • A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.
  • Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és súlyos májkárosodás.
  • Az anamnézisben torsades de pointes.

Adagolás:
A Simdax csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja A Simdax-ot a beadás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába. Adagolás Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni. A kezelést 10 percen át infundált 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásának kezdetén az egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt, értékelni kell. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szük­ség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető. Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A Simdax infúzió alkalmazásának abbahagyását követően tolerancia kialakulása vagy rebound jelenség nem volt megfigyelhető. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont). A Simdax ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A kezelés monitorozása A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, követni kell a vérnyomást és a szívfrek­venciát, vala­mint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legkeve­sebb 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott. Idősek: Idős betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra. Vesekárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban. A Simdax nem adható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. A Simdax nem adható súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Simdax gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az alábbi táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 1. Táblázat:
A beteg testtömege
(ttkg)
Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra) Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
6 µg/ttkg telítő dózis 12 µg/ttkg telítő dózis 0,05
µg/ttkg/perc
0,1
µg/ttkg/perc
0,2
µg/ttkg/perc
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
Megegyezik a REVIVE II és a SURVIVE klinikai vizsgálatokkal. Az alábbi táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 2. Táblázat:
A beteg testtömege
(ttkg)
Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra) Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
6 µg/ttkg telítő dózis 12 µg/ttkg telítő dózis 0,05
µg/ttkg/perc
0,1
µg/ttkg/perc
0,2
µg/ttkg/perc
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
Megegyezik a REVIVE II és a SURVIVE klinikai vizsgálatokkal.

Mellékhatások:
A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%-ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás. Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE) a betegek 18%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást. Az alábbi táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek ³ 1%-ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, ez esetben a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel. A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).
3. Táblázat
A mellékhatások összefoglalása
a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján
Szervrendszer Gyakoriság Preferált megnevezés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás
Gyakori Szédülés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Kamrai tachycardia
Gyakori Pitvarfibrillatio
Tachycardia
Kamrai extrasystolék
Szívelégtelenség
Myocardialis ischaemia
Extrasystolék
Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nausea
Székrekedés
Diarrhoea
Hányás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori Csökkent haemoglobin-szint
A posztmarketing időszakban jelentett mellékhatások A posztmarketing időszak során kamrafibrillatiót jelentettek a Simdax-kezelésben részesült betegek körében.

Interakciók:
A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Az aktív metabolit (OR-1896) eliminációját nem vizsgálták teljes mértékben ezért a metabolit eliminációjával kapcsolatos potenciális kölcsönhatásokat nem lehet előrejelezni. A lehetséges kölcsönhatás a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethet. E hatás időtartama hosszabb is lehet, mint a Simdax infúzió beadását követően tapasztalt 7-9 nap. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populáció-elemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és Simdax infúziót. A Simdax infúzió alkalmazható a béta-blokkoló szerekkel kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága. Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együttadása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

Figyelmeztetések:
A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt óvatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll a hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még óvatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy adását fel kell függeszteni. A perctérfogatra és a pulmonalis kapilláris éknyomásra gyakorolt kedvező hemodinamikai hatások a (24 órás) infúzió alkalmazásának abbahagyását követően leg­alább 24 órán át fennállnak. A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg. Mindazonáltal a vérnyomásra gyakorolt hatások általában 3-4 napig, a szívfrekvenciára gyakoroltak pedig 7-9 napig tartanak. Ez részben egy aktív meta­bolit jelenlétének köszönhető, ami maximális plazmakoncentrációját körülbelül 48 órá­val az infúzió befejezése után éri el. Az aktív metabolit eliminációját érintő kölcsönhatások nem jósol­hatók meg előre, és azok a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethetnek. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 3 napig, vagy a beteg klinikai álla­po­tának stabilizálódásáig ajánlott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelés ajánlott. A levoszimendán alkalmazását óvatosan és szoros EKG-monitorozás mellett kell vé­gezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc-intervallumuk, vagy akiknek egyidejűleg a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont). A levoszimendán infúziót csak óvatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén. A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt az EKG-t, a vérnyomást és a pulzusszámot monitorozni kell, és a termelődő vizelet mennyiségét mérni kell. Ezeket a paramétereket az infúzió befejezése után legalább 3 napig vagy addig javasolt ellenőrizni, amíg a beteg klinikailag stabil állapotba nem kerül. A Simdax-ot óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos vese-, illetve enyhe és középsúlyos májkárosodás esetén. Az aktív metabolit eliminációját nem vizsgálták károsodott májfunkciójú betegek körében, és károsodott vesefunkciójú betegek esetében is csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A máj-, illetve a vesefunkció károsodása a metabolit nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont). A Simdax infúzió csökkentheti a kálium szérumkoncentrációját. Emiatt az alacsony kálium szérumkoncentrációt a Simdax alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés idő­tartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség esetén alkalmazott egyéb gyógyszerkészítményekhez hasonlóan a Simdax infúziók a haemo­globin- és a haematokritszintek csökkenésével járhatnak, ezért körül­tekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van. A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni. A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem tanulmányozták. Nem áll rendelkezésre információ a Simdax következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai in­farctus. Nincs tapasztalat a Simdax alkalmazásával kapcsolatban gyermekek és 18 év alatti serdülők körében. Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Simdax alkalmazásáról műtétet követő szívelégtelenség és szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók), ATC-kód: C01C X08 Farmakokinetikai hatások A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túl­menően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis sima­izmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koro­nária arteriás rezisz­tencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalma­záskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazo­dilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyá­solná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot. Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 µg/ttkg – 24 µg/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.
A levoszimendánból a javallt adagolási tartományon belül egyetlen terápiásan aktív metabolit képződik, ami a levoszimendánhoz hasonló hemodinamikai hatásokat produkál. Ezek a hatások a 24 órás Simdax infúzió adásának abbahagyását követően akár 7-9 napig is eltart­hatnak. A Simdax infúzió növeli a koronária keringést a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegek­nél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Simdax infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mel­lett nem emeli a plazma katekolaminszintjét. Klinikai vizsgálatok A Simdax-ot több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A Simdax hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős-vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték: REVIVE Program A REVIVE klinikai program két klinikai vizsgálatból áll, a REVIVE I pilot vizsgálatból, mely a 24 órás infúzióban adott Simdax hatásosságát és biztonságosságát értékelte abból a célból, hogy meghatározzák a REVIVE II pivotal vizsgálatban résztvevő betegek számát. REVIVE I Kettős-vak, placebo-kontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24-órás Simdax infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a Simdax-szal kezelt betegeknél. REVIVE II Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak. A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával. A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk £ 35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a £ 90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ³ 120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége. A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt. A Simdax-csoportban a kontroll-csoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították. SURVIVE Kettős-vak, „kettős-néma” (double-dummy, a gyógyszerformára nézve is kettős-vak), párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus) vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoea miatt vett részt a vizsgálatban. A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95% CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt. LIDO A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát. Egy kettősvak, multicentrumos vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobuta­mint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1 – 0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szív­elégtelenség etiológiája a betegek 47 %-ában ischaemiás volt, míg 45 %-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28 %-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-val. A fá­radtságot értékelő pontszám 63 % volt levoszimendánnal és 47 % a dobutaminnal kezeltek­nél. A 31 napos összmortalitás 7,8 % volt a levoszimendán­nal, és 17 % a dobutaminnal kezelt betegeknél. RUSSLAN Egy további kettősvak, multicentrumos vizsgálat során, amit elsősorban a bizton­sá­gos­ság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégte­lenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában. A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hó­napos túlélés tekintetében.

Farmakokinetika:
Általános jellemzők A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistar­tományban lineáris. Eloszlás
A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97-98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az aktív metabolit (OR-1896) fehérjekötődése 40%-os. Metabolizmus A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formá­ban csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5 %-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyors acetiláló betegek­ben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást. In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendánnak enyhe gátló hatása lehet a CYP2D6-ra (Ki: 5 microM), míg a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2-t, 2A6-t, 2C19-t, 2E1-t vagy 3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-t, továbbá sem az OR-1855 sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C9-t, illetve a CYP2D6-t. Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizs­gá­latok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-t és a CYP2C9-t.

Elimináció és kiválasztás

A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis kö­rülbelül 54%-a választódik ki a vizelettel és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és az OR-1896 metabolitoklassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75-80 óra. Az OR-1896 aktív metabolit eliminációját nem vizsgálták teljes részletességgel. A potenciális kölcsönhatásokat nem lehet előrejelezni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek: a rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis (3 hónapos – 6 éves) alkalmazása esetén gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekekben. A levoszimendán gyermekkorban nem alkalmazható. Vesekárosodás: a levoszimendán farmakokinetikája egészségesek, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásos személyek esetében hasonló. A hemodialízis levoszimendán farmakokinetikájára gyako­rolt hatását nem határozták meg. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az aktív metabolit farmakokinetikájáról vesekárosodás esetén. Májkárosodás: a levoszimendán eliminációja enyhén csökkent cirrhosis miatti enyhe májkároso­dásban. A közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás levoszimendán farmako­kineti­ká­jára gyakorolt hatását nem mérték fel. Az aktív metabolit farmakokinetikáját májká­ro­sodásban nem vizsgálták. A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor fel­tárta, hogy az megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.
Minden jog fenntartva © 2015-2021 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár