A Simdax koncentrátum oldatos infúzióhoz súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának rövidtávú kezelésére javallt olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor az inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pontot).

• A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).
• A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.
• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és súlyos májkárosodás.
• Az anamnézisben torsades de pointes.

A Simdax csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja A Simdax-ot a beadás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába. Adagolás Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni. A kezelést 10 percen át infundált 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásának kezdetén az egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt, értékelni kell. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szük­ség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető. Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A Simdax infúzió alkalmazásának abbahagyását követően tolerancia kialakulása vagy rebound jelenség nem volt megfigyelhető. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont). A Simdax ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A kezelés monitorozása A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, követni kell a vérnyomást és a szívfrek­venciát, vala­mint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legkeve­sebb 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott. Idősek: Idős betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra. Vesekárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban. A Simdax nem adható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. A Simdax nem adható súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Simdax gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az alábbi táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 1. Táblázat:

A beteg testtömege (ttkg)	Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Megegyezik a REVIVE II és a SURVIVE klinikai vizsgálatokkal. Az alábbi táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 2. Táblázat:

A beteg testtömege (ttkg)	Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra)		Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra)
	6 µg/ttkg telítő dózis	12 µg/ttkg telítő dózis	0,05 µg/ttkg/perc	0,1 µg/ttkg/perc	0,2 µg/ttkg/perc
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Megegyezik a REVIVE II és a SURVIVE klinikai vizsgálatokkal.

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%-ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás. Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE) a betegek 18%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást. Az alábbi táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek ³ 1%-ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, ez esetben a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel. A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

3. Táblázat A mellékhatások összefoglalása a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján
Szervrendszer	Gyakoriság	Preferált megnevezés
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
	Gyakori	Szédülés
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Kamrai tachycardia
	Gyakori	Pitvarfibrillatio
		Tachycardia
		Kamrai extrasystolék
		Szívelégtelenség
		Myocardialis ischaemia
		Extrasystolék
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Nausea
		Székrekedés
		Diarrhoea
		Hányás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Gyakori	Csökkent haemoglobin-szint

A posztmarketing időszakban jelentett mellékhatások A posztmarketing időszak során kamrafibrillatiót jelentettek a Simdax-kezelésben részesült betegek körében.

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Az aktív metabolit (OR-1896) eliminációját nem vizsgálták teljes mértékben ezért a metabolit eliminációjával kapcsolatos potenciális kölcsönhatásokat nem lehet előrejelezni. A lehetséges kölcsönhatás a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethet. E hatás időtartama hosszabb is lehet, mint a Simdax infúzió beadását követően tapasztalt 7-9 nap. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populáció-elemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és Simdax infúziót. A Simdax infúzió alkalmazható a béta-blokkoló szerekkel kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága. Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együttadása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt óvatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll a hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még óvatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy adását fel kell függeszteni. A perctérfogatra és a pulmonalis kapilláris éknyomásra gyakorolt kedvező hemodinamikai hatások a (24 órás) infúzió alkalmazásának abbahagyását követően leg­alább 24 órán át fennállnak. A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg. Mindazonáltal a vérnyomásra gyakorolt hatások általában 3-4 napig, a szívfrekvenciára gyakoroltak pedig 7-9 napig tartanak. Ez részben egy aktív meta­bolit jelenlétének köszönhető, ami maximális plazmakoncentrációját körülbelül 48 órá­val az infúzió befejezése után éri el. Az aktív metabolit eliminációját érintő kölcsönhatások nem jósol­hatók meg előre, és azok a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethetnek. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 3 napig, vagy a beteg klinikai álla­po­tának stabilizálódásáig ajánlott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelés ajánlott. A levoszimendán alkalmazását óvatosan és szoros EKG-monitorozás mellett kell vé­gezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc-intervallumuk, vagy akiknek egyidejűleg a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont). A levoszimendán infúziót csak óvatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén. A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt az EKG-t, a vérnyomást és a pulzusszámot monitorozni kell, és a termelődő vizelet mennyiségét mérni kell. Ezeket a paramétereket az infúzió befejezése után legalább 3 napig vagy addig javasolt ellenőrizni, amíg a beteg klinikailag stabil állapotba nem kerül. A Simdax-ot óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos vese-, illetve enyhe és középsúlyos májkárosodás esetén. Az aktív metabolit eliminációját nem vizsgálták károsodott májfunkciójú betegek körében, és károsodott vesefunkciójú betegek esetében is csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A máj-, illetve a vesefunkció károsodása a metabolit nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont). A Simdax infúzió csökkentheti a kálium szérumkoncentrációját. Emiatt az alacsony kálium szérumkoncentrációt a Simdax alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés idő­tartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség esetén alkalmazott egyéb gyógyszerkészítményekhez hasonlóan a Simdax infúziók a haemo­globin- és a haematokritszintek csökkenésével járhatnak, ezért körül­tekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van. A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni. A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem tanulmányozták. Nem áll rendelkezésre információ a Simdax következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai in­farctus. Nincs tapasztalat a Simdax alkalmazásával kapcsolatban gyermekek és 18 év alatti serdülők körében. Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Simdax alkalmazásáról műtétet követő szívelégtelenség és szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levoszimendán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat. Szoptatás A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR-1896 és az OR-1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nők ne szoptassanak, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges cardiovascularis nemkívánatos hatásokat.

A Simdax túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A Simdax-szal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopa­minnal pangásos szívelégtelenségben és adrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a Simdax-ra adott választ, ami parenterális folyadék pótlással kezelhető. A magas dózisok (³ 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc intervallum megnyúlását okozzák. A Simdax túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum elektrolitszintek ismételt meg­határozása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A Simdax túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigye­lési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók), ATC-kód: C01C X08 Farmakokinetikai hatások A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túl­menően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis sima­izmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koro­nária arteriás rezisz­tencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalma­záskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazo­dilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyá­solná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot. Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 µg/ttkg – 24 µg/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.
A levoszimendánból a javallt adagolási tartományon belül egyetlen terápiásan aktív metabolit képződik, ami a levoszimendánhoz hasonló hemodinamikai hatásokat produkál. Ezek a hatások a 24 órás Simdax infúzió adásának abbahagyását követően akár 7-9 napig is eltart­hatnak. A Simdax infúzió növeli a koronária keringést a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegek­nél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Simdax infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mel­lett nem emeli a plazma katekolaminszintjét. Klinikai vizsgálatok A Simdax-ot több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A Simdax hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős-vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték: REVIVE Program A REVIVE klinikai program két klinikai vizsgálatból áll, a REVIVE I pilot vizsgálatból, mely a 24 órás infúzióban adott Simdax hatásosságát és biztonságosságát értékelte abból a célból, hogy meghatározzák a REVIVE II pivotal vizsgálatban résztvevő betegek számát. REVIVE I Kettős-vak, placebo-kontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24-órás Simdax infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a Simdax-szal kezelt betegeknél. REVIVE II Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak. A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával. A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk £ 35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a £ 90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ³ 120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége. A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt. A Simdax-csoportban a kontroll-csoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították. SURVIVE Kettős-vak, „kettős-néma” (double-dummy, a gyógyszerformára nézve is kettős-vak), párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus) vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoea miatt vett részt a vizsgálatban. A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95% CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt. LIDO A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát. Egy kettősvak, multicentrumos vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobuta­mint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m², pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1 – 0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szív­elégtelenség etiológiája a betegek 47 %-ában ischaemiás volt, míg 45 %-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28 %-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-val. A fá­radtságot értékelő pontszám 63 % volt levoszimendánnal és 47 % a dobutaminnal kezeltek­nél. A 31 napos összmortalitás 7,8 % volt a levoszimendán­nal, és 17 % a dobutaminnal kezelt betegeknél. RUSSLAN Egy további kettősvak, multicentrumos vizsgálat során, amit elsősorban a bizton­sá­gos­ság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégte­lenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában. A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hó­napos túlélés tekintetében.

Általános jellemzők A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistar­tományban lineáris. Eloszlás
A levoszimendán megoszlási térfogata (V_ss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97-98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az aktív metabolit (OR-1896) fehérjekötődése 40%-os. Metabolizmus A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formá­ban csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5 %-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyors acetiláló betegek­ben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást. In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendánnak enyhe gátló hatása lehet a CYP2D6-ra (Ki: 5 microM), míg a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2-t, 2A6-t, 2C19-t, 2E1-t vagy 3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-t, továbbá sem az OR-1855 sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C9-t, illetve a CYP2D6-t. Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizs­gá­latok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-t és a CYP2C9-t.

Elimináció és kiválasztás

Különleges betegcsoportok