Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A Briviact adjuváns terápiaként javasolt epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és legalább 4 éves gyermekek– másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére.

Ellenjavallatok:
A készítmény hatóanyagával vagy egyéb pirrolidon-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás:
Adagolás A brivaracetám oldatos injekció/infúzió alternatív alkalmazási módot jelent olyan betegek számára, akiknél a szájon át történő alkalmazás átmenetileg nem lehetséges. A brivaracetám 4 napnál hosszabb ideig történő, naponta kétszeri, intravénás alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Felnőttek A brivaracetám alkalmazása intravénásan, illetve szájon át történő adagolással egyaránt elkezdhető. Az oralisról az intravénás alkalmazásra, vagy fordítva történő áttéréskor változatlanul kell hagyni a teljes napi összdózist és az adagolás gyakoriságát. A javasolt kezdő dózis naponta 50 mg vagy 100 mg, a kezelőorvosnak az elérendő görcsrohamcsökkentés, illetve a lehetséges mellékhatások megítélésével kapcsolatos döntése alapján. Az adagot két egyenlő dózisban kell alkalmazni, egyszer reggel és egyszer este. A beteg egyéni válaszreakciója és a tolerálhatóság alapján a dózis módosítható a napi 50 mg és a napi 200 mg közötti dózistartományban. 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek (4 éves kortól kezdődően) és serdülők Az ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása 100 mg/nap dózisban is elkezdhető. Az adagot két egyenlő dózisra osztva kell alkalmazni, egyszer reggel és egyszer este. Az ajánlott fenntartó dózis 100 mg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti hatékony dózistartományban.
50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek (4 éves kortól kezdődően) és serdülők Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/kg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása 2 mg/kg/nap dózisban is elkezdhető. Az adagot két egyenlő dózisra osztva kell alkalmazni, egyszer reggel és egyszer este. Az ajánlott fenntartó dózis 2 mg/kg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/kg/nap és a 4 mg/kg/nap közötti hatékony dózistartományban. Az alábbi táblázat a legalább 4 éves gyermekek és serdülők esetében ajánlott adagolást összegzi.
Gyermekek (≥4 év) és serdülők ≥50 kg 2 egyenlő dózisra osztva Gyermekek (≥4 év) és serdülők <50 kg 2 egyenlő dózisra osztva
Terápiás dózistartomány 50–200 mg/nap 1–4 mg/kg/nap
Ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap (vagy 100 mg/nap)* 1 mg/kg/nap (vagy 2 mg/kg/nap)*
Ajánlott fenntartó dózis 100 mg/nap 2 mg/kg/nap
* Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében. Kihagyott adag Amennyiben a betegek elmulasztották egy vagy több adag bevételét, az ajánlás szerint vegyenek be egy adagot, amint eszükbe jut, a következő adagot pedig a szokásos reggeli vagy esti időpontban vegyék be. Így elkerülhető, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja a hatásos szint alá csökkenjen, és meggátolható az áttöréses görcsrohamok előfordulása. A kezelés leállítása Amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a szer adását fokozatosan abbahagyni, egy-egy hétig tartó, napi 50 mg-os dóziscsökkentéssel. A napi 50 mg-os dózissal végzett, egy hetes kezelést követően az utolsó héten naponta 20 mg alkalmazása javasolt. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és afelettiek) Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A brivaracetám alkalmazása nem ajánlott végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegeknél, a rendelkezésre álló adatok hiánya miatt. A felnőttekre vonatkozó adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél. Májkárosodás Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetám expozíció emelkedett. Felnőtteknél fontolóra kell venni a napi 50 mg-os kezdő dózis alkalmazását. 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a napi 50 mg-os kezdő dózis ajánlott. A májkárosodás valamennyi stádiumában a javasolt maximális napi dózis 150 mg, két részre osztott adagokban alkalmazva (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az 1 mg/kg/nap kezdő dózis ajánlott. A maximális dózis nem lehet nagyobb, mint 3 mg/kg/nap. A májkárosodásban szenvedő gyermek és serdülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. 4 évesnél fiatalabb gyermekek A brivaracetám biztonságosságát és hatásosságát 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja - Intravénás bolus: a brivaracetám alkalmazható intravénás bolus formájában, hígítás nélkül. - Intravénás infúzió: a brivaracetám kompatibilis oldószerrel hígítható, és 15 perces intravénás infúzió formájában alkalmazható (lásd 6.6 pont). Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A brivaracetám bolus injekciót, illetve az intravénás infúziót nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban, ezért alkalmazása ilyen esetekben nem javasolt.

Mellékhatások:
A biztonságossági profil összefoglalása A brivaracetám esetében leggyakrabban jelentett (>10%) mellékhatások a követlezők voltak: aluszékonyság (14,3%) és szédülés (11,0%). Ezek intenzitása általában enyhe vagy mérsékelt volt. Aluszékonyságot és fáradtságot (8,2%) gyakrabban jelentettek a dózis emelése esetén. A vizsgálat megszakítása mellékhatások miatt 3,5%-ban, 3,4%-ban, illetve 4,0%-ban fordult elő a napi 50 mg, 100 mg, illetve 200 mg brivaracetámra randomizált betegeknél, a placebóra randomizáltaknál pedig 1,7%-ban. A brivaracetám terápia megszakítását leggyakrabban okozó mellékhatás a szédülés (0,8%) és a convulsio (0,8 %) volt. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a brivaracetám három placebókontrollos, rögzített dózisú klinikai vizsgálat gyógyszerbiztonsági adatbázisának áttekintése alapján a ≥ 16 éves alanyokkal azonosított mellékhatásokat sorolja fel, a szervrendszeri kategóriánként és az előfordulási gyakoriság szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100). A nemkívánatos hatások valamennyi gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások klinikai vizsgálatokban
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Gyakori Influenza
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori I-es típusú túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, szorongás, álmatlanság, ingerlékenység
Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, agresszivitás, izgatottság
Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, aluszékonyság
Gyakori Convulsio, vertigo
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Felső légúti fertőzések, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, székrekedés
Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások klinikai vizsgálatokban
alkalmazás helyén fellépő reakciók
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropeniát a brivaracetámmal kezelt betegek 0,5%-ánál (6/1099) és a placebóval kezeltek 0%-ánál (0/459) jelentettek. Ezen betegek közül négynél alacsonyabb volt a neutrofilsejtszám a vizsgálat kezdetén, és a brivaracetám kezelés elindítása után a neutrofilsejtszám tovább csökkent. A 6 neutropeniás eset közül egyik sem volt súlyos, nem igényeltek specifikus kezelést, illetve nem vezettek a brivaracetám kezelés megszakításához, és egyik esetben sem társultak hozzá fertőzések. Öngyilkossági gondolatokat a brivaracetámmal kezelt betegek 0,3%-ánál (3/1099) és a placebóval kezeltek 0,7%-ánál (3/459) jelentettek. Az epilepsziás betegeken brivaracetámmal végzett, rövid távú klinikai vizsgálatokban nem fordultak elő befejezett öngyilkossági esetek, illetve öngyilkossági kísérletek, a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban azonban mindkét mellékhatást jelentették (lásd 4.4 pont). Az intravénás alkalmazás során fellépő mellékhatások általában hasonlóaknak bizonyultak az oralis alkalmazás esetében észleltekhez. Intravénás alkalmazás során a betegek 2,8%-ánál fordult elő fájdalom az infúzió beadásának helyén. Azonnali (I-es típusú) túlérzézékenységre utaló reakciókat jelentettek néhány (9/3022) brivaracetámmal kezelt betegnél a klinikai fejlesztés során. Gyermekek és serdülők A brivaracetám gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. A nyílt, kontroll nélküli hosszú távú vizsgálatokban öngyilkossági gondolatokról számoltak be a gyermek és serdülő betegek 4,7 %-ánál (gyakrabban fordultak elő a serdülőknél), összehasonlítva a felnőttek 2,4 %-ával, és viselkedésbeli változásokról számoltak be a gyermek és serdülő betegek 24,8%-ánál, összehasonlítva a fenőttek 15,1%-ával. Az események típusai általánosságban megfeleltek a brivaracetám felnőttek adatai alapján megállapított biztonságossági profiljának. Az események többsége enyhe, közepesen súlyos vagy nem súlyos volt, és nem vezetett a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. A gyermekek körében jelentett további nemkívánatos hatás a pszichomotoros hiperaktivitás volt (4,7%). Korlátozott gyógyszerbiztonsági adatok állnak rendelkezésre 1 hónapostól <4 éves gyermekekkel végzett nyílt vizsgálatokból. A <4 éves gyermekek idegrendszerének fejlődésére vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Nem állnak rendelkezésre újszülöttekre vonatkozó klinikai adatok. Idősek A brivaracetám II/III. fázisú fejlesztési programba bevont, 130 (44 epilepsziás) idős vizsgálati alany közül 100-an 65-74 évesek, 30-an pedig 75-84 évesek voltak. Az időskorúak gyógyszerbiztonsági profilja hasonlónak tűnik a fiatalabb felnőtt betegeknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
Formális interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egyidejű kezelés levetiracetámmal Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat (lásd 5.1 pont).
Kölcsönhatás alkohollal Egyszeri 200 mg-os brivaracetám dózissal és 0,6 g/l etanol folyamatos infúziójával, egészséges vizsgálati alanyokon végzett farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatban nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást, de a brivaracetám körülbelül kétszeresére fokozta az alkoholnak a pszichomotoros funkciókra, a figyelemre és a memóriára kifejtett hatását. A brivaracetám együttes alkalmazása alkohollal nem ajánlott. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatásai a brivaracetám farmakokinetikájára In vitro adatok arra utalnak, hogy a brivaracetám kölcsönhatási potenciálja alacsony. A brivaracetám metabolizmusának legfőbb útja a CYP-független hidrolízis. A másik metabolikus út a CYP2C19 által mediált hidroxiláció (lásd 5.2 pont). A brivaracetám plazmakoncentrációja emelkedhet erős CYP2C19 gátlókkal (pl. flukonazollal, fluvoxaminnal) történő egyidejű alkalmazás esetén, egy klinikailag jelentős, CYP2C19 által mediált kölcsönhatás kockázata azonban alacsonynak tekinthető. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol egyidejű alkalmazása növelheti a brivaracetám plazmaexpozícióját, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén, de ennek a klinikai jelentősége bizonytalan. Rifampicin Egészséges egyéneknél az erős enzimindukáló rifampicinnel (600 mg/nap 5 napon át) történő egyidejű alkalmazás 45%-kal csökkentette a brivaracetám plazmakoncentrációs görbe alatti területét (AUC). A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell fontolniuk a brivaracetám dózisának módosítását olyan betegeknél, akiknél rifampicin kezelést indítanak vagy fejeznek be. Erős enzimindukáló antiepileptikumok Erős enzimindukáló antiepileptikumokkal (karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal) történő egyidejű alkalmazás esetén csökken a brivaracetám plazmakoncentrációja, a dózis módosítása azonban nem szükséges (lásd 1. táblázat). Egyéb enziminduktorok Egyéb erős enziminduktorok (például a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) szintén csökkenthetik a brivaracetám szisztémás expozícióját. Ezért az orbáncfűvel végzett kezelés elkezdésekor, illetve befejezésekor óvatosan kell eljárni. A brivaracetám hatásai más gyógyszerekre A brivaracetám napi 50, illetve 150 mg-os dózisban nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét. A klinikai szempontból lényeges CYP3A4 kölcsönhatások kockázata alacsonynak tekinthető. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a brivaracetám csak kissé vagy egyáltalán nem gátolja a CYP450 izoformokat, a CYP2C19 kivételével. A brivaracetám növelheti a CYP219 által metabolizált gyógyszerek (pl. a lanzoprazol, omeprazol, diazepám) plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatban a brivaracetám nem indukálta a CYP1A1/2 enzimet, a CYP3A4 és a CYP2B6 esetében azonban indukciót okozott. In vivo körülmények között nem észleltek CYP3A4 indukciót (lásd fent, a midazolámra vonatkozó részt). A CYP2B6 indukciót nem vizsgálták in vivo körülmények között, és a brivaracetám csökkentheti a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. az efavirenz) plazmakoncentrációját. A transzporterekre gyakorolt, lehetséges gátló hatások megállapítása céljából végzett in vitro interakciós vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag lényeges hatásokat, az OAT3 kivételével. In vitro körülmények között a brivaracetám gátolja az OAT3-t a maximális gátló koncentráció felének megfelelő dózisban alkalmazva, amely 42-szer magasabb a legnagyobb klinikai dózis esetében mért Cmax értéknél. A brivaracetám napi 200 mg-os dózisa emelheti az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját.
Antiepiletikumok A brivaracetám (50-200 mg/nap) és más antiepileptikumok között lehetséges interakciókat a gyógyszerek valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatban mért plazmakoncentrációinak összesített analízisével vizsgálták, a placebokontrollos, II. és III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése, valamint célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatok során (a következő antiepileptikumokkal: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin és topiramát). Az interakcióknak a plazmakoncentrációra gyakorolt hatását az 1. táblázat foglalja össze (a növekedést “↑”, a csökkenést “↓”, a plazmakoncentráció görbe alatti területét az idő függvényében “AUC”, a maximális mért koncentrációt pedig Cmax jelölés mutatja). 1. táblázat: Brivaracetám és más antiepileptikumok (AED) farmakokinetikai kölcsönhatásai
Egyidejűleg adott AED Az AED hatása a brivaracetám plazmakoncentrációjára A brivaracetám hatása az AED plazmakoncentrációjára
Karbamazepin AUC 29 % ↓ Cmax 13 % ↓ Nem szükséges a dózis módosítása Karbamazepin – Nincs Karbamazepin-epoxid ↑ (Lásd alább) Nem szükséges a dózis módosítása
Klobazám Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs
Klonazepám Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs
Lakozamid Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs
Lamotrigin Nincs Nincs
Levetiracetám Nincs Nincs
Oxkarbazepin Nincs Nincs (monohidroxi-származék, MHD)
Fenobarbitál AUC 19 % ↓ Nem szükséges a dózis módosítása Nincs
Fenitoin AUC 21 % ↓ Nem szükséges a dózis módosítása Nincs a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑
Pregabalin Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs
Topiramát Nincs Nincs
Valproinsav Nincs Nincs
Zonizamid Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs
a Egy olyan vizsgálat alapján, amelyben a terápiás dózisnál magasabb, napi 400 mg-os dózisban alkalmazták a brivaracetámot. Karbamazepin A brivaracetám mérsékelt, reverzibilis inhibitora az epoxid-hidroláznak, ami a karbamazepin aktív metabolitjának, a karbamazepin-epoxid koncentrációjának emelkedését eredményezi. Kontrollos vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja kis eltérésekkel átlagosan 37%-kal, 62%-kal, illetve 98%-kal emelkedett a napi 50 mg-os, 100 mg-os, illetve 200 mg-os brivaracetám dózisok esetében. Gyógyszerbiztonsági kockázatokat nem észleltek. A brivaracetámnak és a valproátnak nem volt additív hatása a karbamazepin-epoxid AUC-értékére. Orális fogamzásgátlók A brivaracetám (100 mg/nap) és egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nem befolyásolta egyik anyag farmakokinetikáját sem. Amikor a brivaracetámot napi 400 mg-os dózisban (az ajánlott maximális dózis kétszeresével) egyidejűleg alkalmazták egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval, az ösztrogén és a progesztin AUC-értéke 27%-kal, illetve 23%-kal csökkent, anélkül, hogy az ovuláció gátlására hatással lett volna. Általában nem változott az endogén markerek – az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a folliculus stimuláló hormon (FSH) és a nemihormon-kötő-globulin (SHBG) – koncentráció-idő profilja.

Figyelmeztetések:
Öngyilkossági gondolatok és magatartás Antiepilepsziás gyógyszerekkel – beleértve a brivaracetámot – különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét brivaracetám esetében. A betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei lépnének fel. Lásd még a 4.8 pontban a gyermekek és serdülők adatait. Májkárosodás Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a brivaracetám alkalmazásával kapcsolatban már meglévő májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer 19,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1%-ának felnőtteknél.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX23 Hatásmechanizmus A brivaracetám erős és szelektív affinitást mutat a szinaptikus vesicularis protein 2A (SV2A), a neuronokban és endokrin sejtekben preszinaptikusan található, transzmembrán glikoprotein iránt. Bár ezen fehérje pontos szerepe még tisztázásra vár, kimutatták, hogy módosítja a neurotranszmitterek exocytosisát. Az SV2A-hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából. Klinikai hatásosság és biztonságosság A brivaracetám hatékonyságát parciális görcsrohamok (POS) adjuváns kezelésében 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16 éves vagy afeletti betegeken végzett vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban 5-200 mg/nap közötti brivaracetám dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy 8 hetes bevezető periódusa, amelyet egy 12 hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558 beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099-en brivaracetámot. A vizsgálat bevonási kritériumai előírták, hogy a betegeknek nem-kontrollált parciális görcsrohamaik (POS) legyenek, 1 vagy 2 antiepilepsziás gyógyszerrel történő, egyidejű kezelés ellenére. A betegeknél legalább 8 parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest és 50%-os reszponder arány a POS gyakoriságának 50%-os csökkenése tekintetében, a kiindulási értékhez képest. A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke 9 görcsroham/28 nap volt a 3 vizsgálatban. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23 év volt. A 2. táblázat a hatékonysági eredményeket ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatékonynak bizonyult 16 éves vagy afeletti betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében, 50 mg/nap és 200 mg/nap közötti dózisban alkalmazva.
2. táblázat: Legfontosabb hatékonysági eredmények a parciális görcsrohamok 28 nap alatti gyakorisága tekintetében
Vizsgálat Placebo Brivaracetám * Statisztikailag szignifikáns (p-érték)
50 mg/nap 100 mg/nap 200 mg/nap
N01253 vizsgálat(1)
n= 96 n= 101
50%-os reszponder arány 16,7 32,7* (p=0,008) ~ ~
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%) NA 22,0* (p=0,004) ~ ~
N01252 vizsgálat(1)
n = 100 n = 99 n = 100
50%-os reszponder arány 20,0 27,3 36,0(2) ~
(p=0,372) (p=0,023)
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest NA 9,2 20,5(2) ~
(%) (p=0,274) (p=0,010)
N01358 vizsgálat
n = 259 n = 252 n = 249
50%-os reszponder arány 21,6 ~ 38,9* 37,8*
(p<0,001) (p<0.001)
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest NA ~ 22,8* 23,2*
(%) (p<0,001) (p<0,001)
n = Azon randomizált betegek, akik legalább 1 dózis vizsgálati gyógyszert kaptak ~ Nem vizsgált dózis * Statisztikailag szignifikáns (1) A betegek körülbelül 20%-a egyidejűleg levetiracetámot kapott. (2) Az N01252 vizsgálat elsődleges végpontja nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét a szekvenciális vizsgálati eljárás alapján. A 100 mg/nap dózis nominálisan szignifikánt volt. Klinikai vizsgálatokban a görcsroham-gyakoriság csökkenése a placebóhoz képest nagyobb volt a napi 100 mg-os dózisnál, mint a napi 50 mg esetében. Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az 50 mg/nap és a 100 mg/nap dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszútávú alkalmazást is. Az 1. ábra a betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28 nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként, mindhárom vizsgálatban. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%-kal emelkedett, az ábra bal oldalán a “rosszabb” megjelölés mutatja. A 4, ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél javult a POS gyakoriságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, az 50 mg/nap, a 100 mg/nap, illetve a 200 mg/nap dózis esetében.
1. ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo esetében 12 hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális vizsgálatban A három pivotális vizsgálat összesített elemzése során nem találtak különbséget a hatékonyságban (az 50%-os reszponder aránnyal mérve) az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti dózistartományban, amikor a brivaracetámot indukciót okozó, illetve nem okozó antiepileptikumokkal kombinálták. A klinikai vizsgálatokban az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek 2,5%-a (4/161), 5,1%-a (17/332), illetve 4,0%-a (10/249) vált rohammentessé a 12 hetes kezelési periódus alatt, a placebo 0,5%-os (2/418) értékéhez képest. A 28 nap alatt megfigyelt görcsroham-gyakoriság medián csökkenésének javulását állapították meg olyan, IC típusú (másodlagosan generalizált tónusos-clonusos) görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiket a vizsgálat bevezető fázisában brivaracetámmal kezeltek (66,6% (n=62), 61,2% (n=100), illetve 82,1% (n=75) az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek esetében, a placebo 33,3%-os (n=115) értékéhez képest). A brivaracetám hatékonysága monoterápiában nem bizonyított. A brivaracetám monoterápiában történő alkalmazása nem ajánlott. Kezelés levetiracetámmal Két III. fázisú placebokontrollos vizsgálatban levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként, a betegek körülbelül 20%-a esetében. Bár a betegek száma korlátozott volt, nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat. Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel a 100 mg/nap és a 200 mg/nap dózis hatékonyságát mutatták ki a placebóval szemben, az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatékonyság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható.
Idősek (65 évesek és afelettiek) A három pivotális kettős vak, placebokontrollos vizsgálatba 38 időskorú, 65 és 80 év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatékonyság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez. Nyílt kiterjesztéses vizsgálatok Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%-át, akik befejezték a randomizált vizsgálatokat, bevonták a hosszútávú, nyílt kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal 6 hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%-a volt rohammentes, szemben a 12 hónapig (n=1188), illetve a 24 hónapig (n=847) kezelt betegek 4,6%-os, illetve 3,7%-os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy aránya (26%-a) kilépett a nyílt vizsgálatból a hatékonyság hiánya miatt, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik korábban megszakították részvételüket. Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár 8 éven át követtek, a gyógyszerbiztonsági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban megfigyelthez. Gyermekek és serdülők A 4 éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok klinikai képe hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalttal. Az epilepsziagyógyszerekkel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább 4 éves korú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2 és 4.8 pont). A legalább4 éves korú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatékony dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt biztonságossági vizsgálat zajlott gyermekekkel és serdülőkkel (4 év és 16 év közötti), akik a PK vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd 5.2 pont) és gyermekekkel akik közvetlenül lettek bevonva a biztonságossági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek 1 mg/kg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott válaszuk és a tolerálhatóság függvényében az adagot 5 mg/kg/nap dózisra növelték a dózis hetente történő megduplázásával. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200 mg/napnál nagyobb dózist. Az 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 50 mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően az adagot legfeljebb 200 mg/nap dózisra növelték, hetente 50 mg/nap dózisemelés révén. Az összesített nyílt kiterjesztéses biztonságossági és PK vizsgálatokban 149 parciális görcsrohamokban szenvedő gyermek részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akikből 116-ot ≥6 hónapig, 107-et ≥12 hónapig, 58-at ≥24 hónapig és 28-at ≥36 hónapig kezeltek. A brivaracetám hatékonyságát és tolerálhatóságát 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). A brivaracetámot ezeknél a betegeknél egy rövid távú, nyílt farmakokinetikai vizsgálatban és egy folyamatban lévő, nyílt kiterjesztett vizsgálatban tanulmányozzák 16, 1 hónapos és <4 éves kor közötti betegekkel (lásd 5.2 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetika:
A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUC- értékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően
kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak. Felszívódás A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása (bioavailability) közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke 1 óra (a tmax tartománya 0,25-3 óra). Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke 3 óra), és (37%-kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt. Eloszlás A brivaracetám gyengén (≤20%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5 l/kg, tehát a test teljes víztérfogathoz igen közeli érték. Lipofilitása (logP) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas. Biotranszformáció A brivaracetám elsődlegesen az amidrész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%-a), másodlagosan pedig a propil- oldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%-a). A (vizelettel ürülő dózis 34%-át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. In vitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. In vivo, a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó, humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi- metabolit képződése 10-szeres mértékben csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%-kal, illetve 42%-kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem volt aktív. Elimináció A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%-a – beleértve a metabolitokat is –, az alkalmazást követő 72 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%-a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 9 óra. A betegeknél a teljes plazmaclearance becsült értéke 3,6 l/óra Linearitás A farmakokinetika 10 mg-tól legalább 600 mg-ig arányos a dózissal. Kölcsönhatások gyógyszerekkel A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik, beleértve a vizelettel történő kiválasztást, a nem- CYP-mediált hidrolízist és a CYP-mediált oxidációkat. In vitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P-glikoproteinnek (P-gp) és a multidrug rezisztencia protein (MRP) 1 és 2-nek, és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) és az OATP1B3-nak sem. In vitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP-enzim (pl. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 és 3A4) inhibitor sem. In vitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 enzimeket, illetve a P-gp, BCRP, BSEP MRP2,
MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1 transzportereket. In vitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2 indukciót. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek (65 évesek és afelettiek) Egy idős betegekkel (65–79 évesek; kreatinin clearance 53–98 ml/perc/1,73 m²), napi két részre elosztva alkalmazott, 400 mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9 óra, illetve 9,3 óra volt, a 65-75 évesek, illetve a >75 évesek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence-e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76 ml/min/kg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83 ml/min/kg). (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance <30 ml/perc/1,73 m² és dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC-értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontrollokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC-értéke 3-, 4-, illetve 21-szeresére emelkedett. Ezen, nem aktív metabolitok renalis clearance-e 10-szeres mértékben csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child-Pugh A, B, és C osztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2 pont). Testtömeg A becslések szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 40%-os csökkenése figyelhető meg a 46 kg és 115 kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek. Nem A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában. Rassz A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Az EC50 (a maximális hatás 50%-ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57 mg/l-nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb az 50 mg/nap brivaracetám dózisok alkalmazása után elért, medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100 mg-ra történő emelésével, a napi 200 mg-os maximális dózis eléréséig. Gyermekek és serdülők Egy 3 hetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, 1 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát 3 lépésben, hetente, rögzített adagokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül 1 mg/kg/nap, 2 mg/kg/nap és 4 mg/kg/nap dózisokban. Minden adagot a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap
dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8 pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezéssel kimutatták, hogy a naponta kétszer 2,0 mg/kg dózis alkalmazása azonos átlagos egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a naponta kétszer 100 mg alkalmazása. A becsült plazma-clearance 1,61 l/óra, 2,18 l/óra, illetve 3,19 l/óra volt a 20 kg, 30 kg, illetve az 50 kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70 kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58 l/órára becsülték a plazma-clearance-t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Minden jog fenntartva © 2015-2021 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár