A Veklury a 2019-es koronavírus-betegségben (COVID-19) szenvedő · olyan felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 4 hetes kortól, legalább 3 kg-os testtömeg esetén) kezelésére javallott, akik kiegészítő oxigénkezelést (alacsony vagy magas áramlású oxigén vagy más nem invazív lélegeztetés a kezelés elején) igénylő tüdőgyulladásban szenvednek. · olyan felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 40 kg-os testtömeg esetén) kezelésére javallott, akik nem igényelnek kiegészítő oxigénkezelést, és akiknél fennáll a COVID-19 súlyos formájának kialakulásához vezető progresszió fokozott kockázata (lásd 5.1 pont).

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A betegeket monitorozni kell a remdesivir-kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Az ambuláns ellátás keretében remdesivirrel kezelt betegeket a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Olyan körülmények között alkalmazandó, amelyben lehetséges a súlyos túlérzékenységi reakciók, többek közt az anaphylaxia kezelése. Adagolás 1. táblázat: Javasolt adagolás felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél

	Intravénás infúzióban beadva
Felnő	ttek Gyermekek és Legalább 4 hetes gyermekek serdülők (legalább és serdülők (legalább 3 kg, 40 kg-os testtömeg de 40 kg-nál kisebb esetén) testtömeg esetén)
1. nap 200 (egyszeri telítő dózis)	mg 200	mg	5 mg/kg
2. naptól 100 (naponta egyszer)	mg 100	mg	2,5 mg/kg

2. táblázat: A kezelés időtartama

	Felnőttek	Gyermekek és serdülők (legalább 40 kg-os testtömeg esetén)	Legalább 4 hetes gyermekek és serdülők (legalább 3 kg, de 40 kg-nál kisebb testtömeg esetén)
Kiegészítő oxigénkezelést igénylő, tüdőgyulladásban szenvedő betegek	Naponta, legalább 5 napig, de legfeljebb 10 napig.	Naponta, legalább 5 napig, de legfeljebb 10 napig.	Naponta, összesen legfeljebb 10 napig.
Kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő betegek, akiknél fennáll a súlyos COVID-19 kialakulásának fokozott kockázata	Naponta, 3 napon át, a COVID-19 diagnózisának felállítását követően a lehető leghamarabb és a tünetek megjelenésétől számított 7 napon belül.	Naponta, 3 napon át, a COVID-19 diagnózisának felállítását követően a lehető leghamarabb és a tünetek megjelenésétől számított 7 napon belül.	Nem alkalmazható.

Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dialízisben részesülőket is. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) azonban a biztonságossági adatok korlátozottak, és ötnapos kezelési időtartam tapasztalatain alapulnak (lásd 4.4 pont). A remdesivir alkalmazását időben nem kell összehangolni a dialízissel (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú (Child-Pugh A, B, C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban a biztonságossági adatok korlátozottak, és csak egyetlen 100 mg-os dózis alkalmazásán alapulnak. Gyermekek és serdülők A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb és 3 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Immunkompromittált betegek A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát immunkompromittált betegek esetében nem igazolták. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A remdesivir feloldásra és további hígítás után intravénás infúzióban történő beadásra szolgál. Nem szabad intramuscularis (im.) injekcióban beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 3. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz való koncentrátum esetében, felnőtteknél és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

Az infúziós zsák térfogata	Infúziós idő	Az infúzió sebessége
250 ml	30 perc	8,33 ml/perc
	60 perc	4,17 ml/perc
	120 perc	2,08 ml/perc
100 ml	30 perc	3,33 ml/perc
	60 perc	1,67 ml/perc
	120 perc	0,83 ml/perc

4. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz való koncentrátum esetében, legalább 4 hetes, legalább 3 kg testtömegű, de 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

Az infúziós zsák térfogata	Infúziós idő	Az infúzió sebességea
100 ml	30 perc	3,33 ml/perc
	60 perc	1,67 ml/perc
	120 perc	0,83 ml/perc
50 ml	30 perc	1,67 ml/perc
	60 perc	0,83 ml/perc
	120 perc	0,42 ml/perc
25 ml	30 perc	0,83 ml/perc
	60 perc	0,42 ml/perc
	120 perc	0,21 ml/perc

a Az infúzió sebességét az infúzió teljes térfogata alapján korrigálni lehet.

A biztonságossági profil összefoglalása A transzaminázok szintjének emelkedése a leggyakoribb (14%) mellékhatás egészséges önkénteseknél. A leggyakoribb mellékhatás a COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeknél a hányinger (4%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 6. táblázatban szereplő mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10000–< 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 6. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Gyakoriság	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	túlérzékenység
Nem ismert	anafilaxiás reakció, anaphylaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem ismert	sinus bradycardia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	hányinger
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori	a transzaminázok szintjének emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	kiütés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	protrombinidő megnyúlása
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Ritka	infúzióval kapcsolatos reakció

*A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás, általában az utolsó remdesivir-adag beadást követő 4 napon belül normalizálódik, beavatkozás nélkül. A kiválasztott mellékhatások leírása A transzaminázok szintjének emelkedése Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), a glutamát- oxálacetát-transzamináz (GOT) vagy mindkettő emelkedése 1,25–2,5-szerese (10%), illetve 2,5-5-szerese (4%) volt a normál érték felső határának (ULN) azoknál a betegeknél, akik remdesivirt kaptak. COVID-19-betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az emelkedett transzaminázszint előfordulása hasonló volt a remdesivirrel kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebót vagy szokásos kezelést kapott betegeknél tapasztalt gyakorisággal. A protrombinidő megnyúlása Egy klinikai vizsgálatban (NIAID ACTT-1) COVID-19-ben szenvedő betegek körében a megnövekedett protrombinidő vagy INR (túlnyomórészt < 2-szerese az ULN-nek) előfordulása magasabb volt a remdesivirt kapó alanyoknál, összehasonlítva a placebóval. A vérzéses események előfordulása tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A GS-US-540-9012 vizsgálatban a megemelkedett protrombinidő vagy INR incidenciája hasonló volt a remdesivirrel kezelt betegeknél és a placebót kapó betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A GS-US-540-5912 vizsgálatban 163, kórházban kezelt, igazoltan COVID-19-fertőzésben és akut vesekárosodásban vagy krónikus vesebetegségben, illetve ESRD-ben szenvedő hemodializált beteg kapott remdesivirt legfeljebb 5 napig (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ezektől a betegektől származó biztonságossági adatok hasonlóak voltak a remdesivir ismert biztonságossági profiljához. Ugyanebben a vizsgálatban az emelkedett prothrombinidő vagy INR incidenciája magasabb volt a remdesivirrel kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. A vérzéses események előfordulásában nem figyeltek meg eltérést a két csoport között (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A remdesivir biztonságosságának értékelése a COVID-19-fertőzésben szenvedő 4 hetes vagy annál idősebb, legalább 3 kg-os testtömegű gyermekek esetében egy II/III. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat adatain alapul (GS-US-540-5823 vizsgálat), amelybe 53, remdesivirrel kezelt beteget vontak be (lásd 5.1 pont). A megfigyelt mellékhatások megegyeztek a remdesivir felnőttekkel végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Farmakodinámiás kölcsönhatások Az in vitro megfigyelt antagonizmus miatt a remdesivir klorokin-foszfáttal vagy hidroxiklorokin- szulfáttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatásai a remdesivirre In vitro a remdesivir a plazmában és a szövetekben lévő észterázok, a CYP3A4 gyógyszer- metabolizáló enzim, valamint a szerves anion transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) és a P-glikoprotein- (P-gp) transzporterek szubsztrátja. A GS-704277 (a remdesivir egyik metabolitja) az OATP1B1- és az OATP1B3-enzim szubsztrátja. A remdesivirrel gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot végeztek. A vizsgált gyógyszereknek a remdesivirre, valamint a GS-704277- és GS-441524-metabolitjára kifejtett farmakokinetikai hatásait az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a remdesivirre, valamint GS-704277- és GS-441524- metabolitjára

Ciklosporin 400, egyszeri adag	remdesivir: Cmax ↑49% AUCinf ↑89% GS-704277: Cmax ↑151% AUCinf ↑197% GS-441524: Cmax ↑17% AUCinf ↔ A remdesivir és az OATP1B1/1B3- és/vagy P-gp- inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén nem várható kölcsönhatás.	A remdesivir és az OATP1B1- vagy OATP1B3-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására.
Karbamazepin 300, naponta kétszer	remdesivir: Cmax ↓13% AUCinf ↓8% GS-704277: Cmax ↔ AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔ AUCinf ↓17% A remdesivir és az erős CYP3A4-induktorok vagy CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása esetén nem várható kölcsönhatás.	A remdesivir és az erős CYP3A4- és/vagy az erős P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására.

MEGJEGYZÉS: A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkénteseken végezték. A remdesivir hatása más gyógyszerekre In vitro a remdesivir a CYP3A4, az UGT1A1, a MATE1, az OAT3, az OCT1, az OATP1B1 és az OATP1B3 inhibitora. A vonatkozó klinikai adatok rendelkezésre állásáig ezen enzimek és/vagy transzporterek szenzitív szubsztrátjainak a remdesivirrel egyidejűleg történő alkalmazását illetően elővigyázatossággal kell eljárni. A remdesivir indukálta a CYP1A2-t és potenciálisan a CYP3A-t in vitro. A remdesivir és a keskeny terápiás indexű CYP1A2- vagy CYP3A4-szubsztrátok együttes alkalmazása hatásosságuk csökkenéséhez vezethet. A dexametazon a CYP3A4 szubsztrátja, és noha a remdesivir gátolja a CYP3A4-et, mivel a remdesivir az intravénás alkalmazás után gyorsan eliminálódik, a remdesivir valószínűleg nincs jelentős hatással a dexametazon-expozícióra.

Túlérzékenység, beleértve az infúzióval kapcsolatos és anafilaxiás reakciókat Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az infúzióval összefüggő és anafilaxiás reakciókat figyeltek meg a remdesivir beadásakor és azt követően. A tünetek között szerepelhet hypotensio, hypertensio, tachycardia, bradycardia, hypoxia, láz, légszomj, zihálás, angiooedema, kiütés, hányinger, hányás, diaphoresis és reszketés. Kisebb infúziós sebesség, legfeljebb 120 percig tartó infúziós idő tekinthető úgy, hogy potenciálisan megakadályozza ezeket a jeleket és tüneteket. A betegeket a remdesivir alkalmazása alatt és azt követően klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a túlérzékenységi reakciók tekintetében. Az ambuláns ellátás keretében remdesivirt kapó betegeket az alkalmazást követően a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha klinikailag szignifikáns

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisa (mg)

Kölcsönhatás A geometriai átlag változása (%)

Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok

túlérzékenységi reakció jelei és tünetei fordulnak elő, azonnal hagyja abba a remdesivir alkalmazását és kezdjen megfelelő kezelést. Vesekárosodás Amennyiben klinikailag szükséges, a remdesivir-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés ideje alatt a betegnél meg kell határozni az eGFR-értéket. A súlyos fokú vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegektől származó biztonságossági adatok, amelyeket a GS-US-540-5912 vizsgálat során jelentettek, hasonlóak voltak a remdesivir ismert biztonságossági profiljához, azonban ebben a betegcsoportban korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Ezért, figyelembe véve a GS-441524 metabolittal való, jelentősen magasabb expozíciót, a súlyos fokú vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeket a remdesivir-kezelés során gondosan monitorozni kell a nemkívánatos események miatt (lásd 5.2 pont). A csökkent antivirális aktivitás kockázata, ha klorokinnel vagy hidroxiklorokinnel együtt adják be A remdesivir és klorokin-foszfát vagy hidroxiklorokin-szulfát együttes alkalmazása nem javasolt in vitro adatok alapján, amelyek a klorokin antagonista hatását mutatják a remdesivir intracelluláris metabolikus aktivációjára és antivirális aktivitására (lásd 4.5 és 5.1 pont). Immunkompromittált betegek: Nem egyértelmű, hogy a háromnapos kezelési időtartam elegendő-e a vírus kiürüléséhez immunkompromittált betegek esetén, akiknél elhúzódó vírusürítés fordul elő. Fennáll a rezisztencia kialakulásának esetleges kockázata. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Segédanyagok Ez a gyógyszer 212 mg nátriumot tartalmaz 100 mg-os dózisonként, ami a WHO által a felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,6%-ának felel meg.

Terhesség A remdesivir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi kimenetel) áll rendelkezésre. A legtöbb expozíció a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében fordult elő, vagy pedig a trimeszterről nincs információ. A rendelkezésre álló adatok nem jeleznek kockázatot. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a reproduktív toxicitás szempontjából a remdesivir fő metabolitjának a humán terápiás expozíciókkal körülbelül azonos expozíciós szintjeinél (lásd 5.3 pont). Mivel nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a remdesivir nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. A terhesség második és harmadik trimeszterében megfontolható a gyógyszer alkalmazása. Fogamzóképes nőknél meg kell fontolni a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását a kezelés során. Szoptatás Intravénás alkalmazást követően a remdesivir és fő metabolitja nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Nem várható a csecsemőnél klinikai hatás kialakulása a remdesivir anyatejjel történő, kismértékű átvitele és a csekély mértékű orális biohasznosulása miatt. Mivel korlátozott mértékben áll rendelkezésre klinikai tapasztalat, a szoptatásra vonatkozó döntést az előnyök és kockázatok körültekintő, egyéni értékelése után kell meghozni. Termékenység A remdesivir termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Hím patkányoknál a remdesivir-kezelés nem befolyásolta a párosodást vagy a termékenységet. Nőstény patkányoknál azonban a termékenység károsodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

A remdesivir túladagolása esetén általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni, ideértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését is. A remdesivir túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, közvetlen hatású antivirális szerek, egyéb antivirális szerek, ATC kód: J05AB16 Hatásmechanizmus A remdesivir egy adenozin-nukleotid-előanyag, amely a gazdasejtekben farmakológiai szempontból aktív nukleozid-trifoszfát-metabolittá alakul át. A remdesivir-trifoszfát az adenozin-trifoszfát (ATP) analógjaként viselkedik, és a természetes ATP-szubsztráttal verseng a SARS-CoV-2 RNS-függő RNS-polimeráza által a naszcens RNS-láncba történő beépítésért, ami az RNS-lánc késleltetett megszakítását eredményezi a vírus-RNS replikációja során. További mechanizmusként a remdesivir- trifoszfát a vírus RNS-szintézisét oly módon is gátolhatja, hogy beépül a vírus-RNS-templátba a víruspolimeráz továbbolvasási (read-through) hibájának eredményeként, ami magasabb nukleotid- koncentráció jelenlétében előfordulhat. Ha a remdesivir-nukleotid jelen van a vírus-RNS-templátban, a természetes komplementernukleotid beépülésének hatékonysága leromlik, ezáltal gátolja a virális RNS szintézisét. Vírusellenes hatás A remdesivir in vitro hatékony volt a SARS-CoV-2 egy klinikai izolátuma ellen a primér humán légúti epiteliális sejtekben 9,9 nM-os 50%-os hatásos koncentrációval (EC50) 48 óra kezelés után. A remdesivir gátolta a SARS-CoV-2 replikációját a Calu-3 és az A549-hACE2 folyamatos humán tüdőhámsejtvonalakban, 72 órás kezelés után 280 nM, illetve 48 órás kezelés után 115 nM EC50-értékekkel. A remdesivir SARS-CoV-2-vel szembeni EC50-értéke Vero sejtekben 137 nM volt 24 órával, illetve 750 nM volt 48 órával a kezelést követően. A remdesivir antivirális hatását dózisfüggő módon antagonizálta a klorokin-foszfát, amikor a két gyógyszert klinikai szempontból releváns koncentrációban együtt inkubálták légzőszervi szinciciális vírussal (RSV) fertőzött HEp-2 sejtekben. Magasabb remdesivir-EC50-értékeket a klorokin-foszfát növekvő koncentrációja mellett figyeltek meg. A klorokin-foszfát növekvő koncentrációja csökkentette a remdesivir-trifoszfát képződését az A549-hACE2, a HEp-2 és a normál humán hörgőhámsejtekben. In vitro tesztelés alapján a remdesivir hasonló vírusellenes hatást őrzött meg (az EC50 értékének ≤2,5- szeres változása) a SARS-CoV-2-variánsok klinikai izolátumaival, többek közt az Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), Iota (B.1.526), Zeta (P.2) és Delta (B.1.617.2) variánsokkal szemben, összehasonlítva a SARS-CoV-2 korábbi nemzetségének (A nemzetség) izolátumaival. Hasonlóképpen, az Omicron variánsok (beleértve a B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BQ.1.1 és XBB variánsokat) klinikai izolátumaival szemben a remdesivir szintén megőrizte vírusellenes hatását (az EC50 értékének <1,1-szeres változása), összehasonlítva a SARS-CoV-2 A nemzetség izolátumával. A remdesivir SARS-CoV-2 variánsokkal szembeni vírusellenes hatását a 7. táblázat mutatja be. 7. táblázat: A remdesivir vírusellenes hatása a SARS-CoV-2 variánsok klinikai izolátumaival szemben

SARS-CoV-2 nemzetség	WHO nomenklatúra	Fő szubsztitúció	Remdesivir EC50 (nM)	Az érzékenység változásának mértéke	Az érzékenység változása
A	-	-	110	1,0
B.1.1.7	Alpha	P323L	192	1,58	Nincs változása
B.1.351	Beta	P323L	141	1,19	Nincs változása
P.1	Gamma	P323L	97	0,82	Nincs változása
B.1.617.2	Delta	P323L, G671S	70	0,59	Nincs változása
B.1.429	Epsilon	P323L	210	1,94	Nincs változása
P.2	Zeta	P323L	151	1,17	Nincs változása
B.1.526	Iota	P323L	258	2,33	Nincs változása
B.1.617.1	Kappa	P323L	77	0,63	Nincs változása
C.37	Lambda	P323L	175	1,37	Nincs változása
B.1.1.529/BA.1 BA.2 BA.2.12.1BA.2.75 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.5 BQ.1.1 XBB	Omicron	P323L P323L P323L P323L, G671S P323L P323L P323L P323L Y273H, P323L P323L, G671S	44 25 33 32 25 92 106 134 90 86	0,45 0,23 0,20 0,30 0,15 0,64 0,66 0,94 1,12 1,07	Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása Nincs változása

a A változás mértéke: ≤2,5 – nem szignifikáns. Egyik variáns sem mutat csökkenést az érzékenységben. Rezisztencia Sejttenyészetben A remdesivirrel szemben csökkent érzékenységű SARS-CoV-2-izolátumokat szelektáltak sejttenyészetben. A remdesivir alapnukleozidjával, a GS-441524-gyel végzett szelekció során olyan víruskészletek jelentek meg, amelyek a vírus RNS-függő RNS-polimerázában a V166A, N198S, S759A, V792I, C799F és C799R pozíciókban lévő aminosav-szubsztitúciók kombinációit expresszálták, és ami az EC50 2,7-szeres, legfeljebb 10,4-es változását eredményezte. Amikor a helyspecifikus mutagenezis során egyenként vezették be vad típusú rekombináns vírusba, azt figyelték meg, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,28-0,59-ad részére csökkent. A remdesivirrel végzett második szelekcióban, amelyet olyan SARS-CoV-2 izolátummal végeztek, amely a vírus polimerázában P323L-szubsztitúciót tartalmazott, egyetlen aminosav-szubsztitúció jelent meg a V166L pozícióban. A csak a P323L-nél szubsztitúciókat tartalmazó rekombináns vírusoknál 1,3-szeres, a P323L+V166L-nél szubsztitúciókat mutató rekombináns vírusoknál 1,5-szeres változást tapasztaltak a remdesivirrel szembeni érzékenységben. A remdesivir rezisztenciaprofiljának – rágcsáló-CoV (egér-hepatitisvírus) segítségével – sejttenyészetben történő meghatározása két szubsztitúciót (F476L és V553L) azonosított a vírus RNS-függő RNS-polimerázában, a CoV-okban konzervált reziduumokon, amelyek azt eredményezték, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,18-ad részére csökkent. A megfelelő (F480L és V557L) szubsztitúcióknak a SARS-CoV-ba történő bevezetésével összefüggésben a remdesivir érzékenysége sejttenyészetben hatodrészére csökkent, és a SARS-CoV patogenezise is mérséklődött egérmodellben. Amikor egyenként vezették be SARS-CoV-2 rekombináns vírusba, a F480L- és V557L-szubsztitúciók egyaránt azt okozták, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység felére csökkent. Klinikai vizsgálatokban A NIAID ACTT-1 vizsgálatban (CO-US-540-5776), 61 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNS-polimerázában hasonló volt a remdesivir- és placebocsoportban. A remdesivir- csoportban 2 betegnél azonosítottak szubsztitúciót az RNS-függő RNS-polimerázban korábban, a rezisztencia-szelekciós kísérletek során (V792I vagy C799F), de ezekben az esetekben a remdesivirrel szembeni érzékenység csökkenése alacsony mértékű (legfeljebb 0,29-ad részére) volt. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban más olyan szubsztitúciót nem figyeltek meg, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5773 vizsgálatban 19, remdesivirrel kezelt beteg közül, akiknél rendelkezésre álltak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, négy betegnél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (nsp12). A T76I-, A526V-, A554V- és C697F-szubsztitúciók nem társultak a remdesivirrel szembeni rezisztenciával (az érzékenység legfeljebb 0,69-ad részére csökkent). Az E665K-szubsztitúció remdesivirrel szembeni érzékenységre gyakorolt hatása a replikáció hiánya miatt nem volt meghatározható. A GS-US-540-9012 vizsgálatban 244 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNS- polimerázában hasonló volt a remdesivir- és placebocsoportban. A remdesivir-csoportban egy betegnél lépett fel szubsztitúció az RNS-függő RNS-polimerázban (A376V), mely in vitro azzal társult, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,08-ad részére csökkent. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban vagy a replikációs-transzkripciós komplex más fehérjéiben nem figyeltek meg más olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5912 vizsgálatban 60 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, 8 remdesivirrel kezelt betegnél lépett fel szubsztitúció a vírus RNS-függő RNS-polimerázban. A remdesivir-csoportban 4 betegnél lépett fel szubsztitúció az RNS- függő RNS-polimerázban (M794I, C799F vagy E136V), és a remdesivirrel szembeni csökkent in vitro érzékenységgel (legfeljebb 0,28-ad részére) társult. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban nem mutattak ki más olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5823 vizsgálatban azoknál a betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, 23, remdesivirrel kezelt beteg közül egynél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (A656P és G670V). Nem figyeltek meg olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. Klinikai hatásosság és biztonságosság COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok NIAID ACTT-1 vizsgálat (CO-US-540-5776) Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat értékelte az 1. napon egyszer adott 200 mg remdesivir, majd legfeljebb 9 napon keresztül napi egyszeri 100 mg remdesivirrel történő kezelést (összesen 10 napos intravénás kezelést) azoknál a COVID-19-fertőzésben szenvedő hospitalizált felnőtteknél, akiknél az alsó légutak érintettségét figyelték meg. A vizsgálatba 1062 hospitalizált beteget vontak be. 159 beteg (15%) a betegség enyhe/közepesen súlyos formájában (15% mindkét kezelési csoportban) szenvedett és 903 beteg (85%) a betegség súlyos formájában (85% mindkét kezelési csoportban) szenvedett. Az enyhe/közepesen súlyos betegség SpO2 > 94% környezeti levegőn vagy percenkénti <24 légzést elérő légzésszám alapján és kiegészítő oxigén vagy gépi lélegeztető támogatás igénye nélkül meghatározva, a súlyos betegség SpO2 ≤ 94% környezeti levegőn, ≥24 légzést elérő légzésszám alapján és oxigén vagy gépi légzéstámogatás igényével meghatározva. Összesen 285 beteg (26,8%) (n=131 kapott remdesivirt) kapott gépi lélegeztetést / extrakorporális membránoxigenizációt (ECMO). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, valamint a betegség bevonáskor meghatározott súlyossága alapján stratifikálták, és a standard kezelés mellett remdesivir-kezelést (n=541) vagy placebót (n=521) kaptak. Kiinduláskor az átlagéletkor 59 év volt, és a betegek 36%-a 65 évesnél idősebb volt. A betegek 64%-a férfi, 53%-a fehér bőrű, 21%-a fekete bőrű, 13%-a ázsiai volt. A leggyakoribb társbetegségek a következők voltak: hypertonia (51%), obesitas (45%) és 2-es típusú diabetes mellitus (31%); a társbetegségek megoszlása hasonló volt a két kezelési csoportban. A betegek kb. 38,4%-a (208/541) részesült 10 napos kezelési rendben remdesivirrel. Az elsődleges klinikai végpont a felépülésig eltelt idő volt a randomizációtól számított 29 napon belül. A felépülést úgy határozták meg, mint a kórházból való elbocsátás tényét (tevékenységi korlátozottsággal vagy korlátozottság nélkül és otthoni oxigénellátási igénnyel vagy a nélkül) vagy olyan hospitalizált beteget, aki már nem igényel kiegészítő oxigénkezelést és folyamatos orvosi ellátást. A felépülésig eltelt medián idő a remdesivir-csoportban 10 nap, míg a placebocsoportban 15 nap volt (a felépülési sebesség aránya: 1,29; [95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,12–1,49], p<0,001). Nem volt különbség a gyógyulásig eltelt időben a bevonáskor enyhe/közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek körében (n=159). A gyógyulásig eltelt idő mediánja 5 nap volt a remdesivir- és 7 nap a placebocsoportban (gyógyulási arány 1,10; [95%-os CI 0,8–1,53]); a javulás esélye az ordinális skálán a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporttal összehasonlítva a következő volt: esélyhányados, 1,2; [95%-os CI 0,7–2,2, p=0,562]. A bevonáskor súlyos betegségben szenvedő betegek (n=903) körében a gyógyulás medián ideje 12 nap volt a remdesivir-csoportban, szemben a placebocsoport 19 napjával (gyógyulási sebesség aránya 1,34; [95%-os CI 1,14–1,58]; p< 0,001); az ordinális skálán a javulás esélye a remdesivir- csoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest a következő volt: esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3–2,0]. Összességében az ordinális skálán a javulás esélye magasabb volt a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest (esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3–1,9], p <0,001). A teljes populációt tekintve a 29 napos mortalitás a remdesivir-csoportban 11,6% volt, míg a placebocsoportban 15,4% (relatív hazárd: 0,73; [95%-os CI 0,52–1,03]; p=0,07). A 29 napos mortalitás ordinális skálával történő post hoc elemzését a 8. táblázatban közöljük. 8. táblázat: 29 napos mortalitási kimenetelek ordinális skálávala a kiinduláskor – NIAID ACTT-1 vizsgálat

	Ordinális pontszám a kiinduláskor
	5		6
	Alacsony áramlású oxigént igényel		Magas áramlású oxigént vagy nem invazív gépi lélegeztetést igényel
	Remdesivir (N=232)	Placebo (N=203)	Remdesivir (N=95)	Placebo (N=98)
29 napos mortalitás	4,1	12,8	21,8	20,6
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,30 (0,14; 0,64)		1,02 (0,54; 1,91)

a Nem előre meghatározott elemzés. b A kiindulási ordinális pontszámok alcsoportjainak relatív hazárdjai nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modellből származnak. A GS-US-540-5773-as vizsgálat COVID-19 súlyos formájában szenvedő betegeknél Igazolt SARS-CoV-2-fertőzéssel, szobalevegőn ≤94%-os oxigénszaturációval és a tüdőgyulladás radiológiai bizonyítékával rendelkező, legalább 12 éves betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban (5773-as vizsgálat) 200, remdesivirt 5 napig kapó beteget hasonlítottak össze 197, remdesivirt 10 napig kapó beteggel. Minden beteg 200 mg remdesivirt kapott az 1. napon és napi egyszer 100 mg-ot a következő napokon, valamint a szokásos kezelést. Az elsődleges végpont a 14. napi klinikai állapot volt, amelyet egy 7 pontos ordinális skálán értékeltek a kórházi elbocsátástól az oxigén- és légzéstámogatás növekvő szintjén át a halálig. A 14. napon a javulás esélye a véletlen besorolással a 10 napos remdesivir-kúrát kapó csoportba sorolt betegeknél az 5 napos kúrát kapó csoportba randomizált betegekkel összehasonlítva 0,67 (esélyhányados) volt; [95%-os CI 0,46–0,98]. Ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns egyenlőtlenségeket figyeltek meg a kiindulási klinikai állapotban. A csoportok közötti kiindulási különbségek figyelembevétele után a 14. napon a javulás esélye 0,75 volt (esélyhányados); [95%-os CI 0,51–1,12]. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gyógyulási arányokban vagy a halálozási arányokban az 5 napos és a 10 napos csoport között, miután elvégezték a csoportok közötti kiindulási különbség szerinti illesztést. A 28. napi, bármilyen okú mortalitás 12% volt az 5 napos kezelési csoportban, illetve 14% a 10 napos kezelési csoportban. GS-US-540-9012 vizsgálat igazolt COVID-19-ben szenvedő, a betegség progressziója szempontjából fokozott kockázatú betegek körében Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat a remdesivirrel végzett kezelés értékelésére egy járóbeteg-intézményben, 562 beteg (akik közül 8 beteg legalább 12 éves és legalább 40 kg-os testtömegű serdülő) körében, akik igazolt COVID-19-ben szenvednek, és akiknél a betegség kórházi kezeléshez vezető progressziójának legalább egy kockázati tényezője fennáll. A betegség progressziójának kockázati tényezői többek között a következők voltak: ≥60 éves életkor, krónikus tüdőbetegség, hypertonia, cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, diabetes mellitus, elhízás, immunkárosodott státusz, krónikus, enyhe vagy közepesen súlyos vesebetegség, krónikus májbetegség, aktuális daganat vagy sarlósejtes anaemia. Az oltott betegeket kizárták a vizsgálatból. A remdesivirrel kezelt betegek 200 mg-ot kaptak az 1. napon, majd naponta egyszer 100 mg-ot a következő napokon, összesen 3 napig intravénásan adott terápia során. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és szakápolási intézményben való tartózkodás (igen/nem), életkor (<60 vs ≥60 év) és terület (USA vs. USA-n kívüli) szerint stratifikálták remdesivir (n=279) vagy placebo (n=283) plusz a szokásos ellátás adására. A kiinduláskor az átlagos életkor 50 év volt (a betegek 30%-a volt 60 éves vagy idősebb); 52% volt férfi, 80% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai, 44% spanyolajkú vagy latino; a medián testtömegindex 30,7 kg/m2 volt. A leggyakoribb komorbiditás a diabetes mellitus (62%), az elhízás (56%) és a hypertonia (48%) volt. A tünetek medián időtartama (1. kvartilis; 3. kvartilis) a kezelés előtt 5 (3;6) nap, a medián vírusterhelés 6,3 log10 kópia/ml volt a kiinduláskor. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a remdesivirrel és a placebóval kezelt csoportok között. Az opcionális biomarker-minták post hoc feltáró elemzése azt mutatta, hogy a betegek 14,8%-a volt szerológiailag pozitív a kiinduláskor, 37,7%-uk pedig szerológiailag negatív (47,5% nem járult hozzá az opcionális biomarker-mintavételhez). Az elsődleges végpont a COVID-19-cel összefüggő hospitalizációra (meghatározása: legalább 24 órás akut ellátás) szoruló betegek aránya vagy a bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál volt. Esemény (COVID-19-cel összefüggő hospitalizáció vagy bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál) 2, remdesivirrel kezelt betegnél (0,7%) fordult elő, szemben az egyidejűleg placebóra randomizált 15 (5,3%) beteggel, ami a placebóval összehasonlítva 87%-os csökkenést mutatott a COVID-19-hez kapcsolódó kórházi kezelést vagy a bármely okból bekövetkező 28 napos mortalitást tekintve (relatív hazárd: 0,134 [95%-os CI, 0,031–0,586]; p=0,0076). Az abszolút kockázat csökkenése 4,6% volt (95%-os CI, 1,8%–7,5%). Nem figyeltek meg halálesetet a 28. napig. A 17 kórházi eseményből hat olyan résztvevőknél történt, akiknek ismert volt a kiindulási szerológiai státusza (szerológiai pozitív: n=0 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban; szerológiai negatív: n=2 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban). A 17 kórházi eseményből tizenegy a placebocsoportban kiinduláskor ismeretlen szerológiai státuszú résztvevőknél történt, a remdesivir- csoportban pedig egy sem. A szerológiai státusz szerint rétegzett alcsoportokban nem lehet következtetést levonni a hatékonyságra vonatkozóan az ismert szerológiai státuszú betegek kis száma és az összességében kis eseményszám miatt. GS-US-540-5912 vizsgálat COVID-19-fertőzésben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat (GS-US-540-5912 vizsgálat) értékelte az 1. napon egyszer adott 200 mg remdesivir, majd 4 napon keresztül napi egyszeri 100 mg remdesivir-kezelést (összesen legfeljebb 5 napos intravénás kezelést) 243, kórházban kezelt, igazolt COVID-19-fertőzésben és vesekárosodásban szenvedő felnőttnél. A vizsgálatban 90, (37%) akut vesekárosodásban szenvedő beteg (meghatározása: 50%-os emelkedés a szérumkreatinin-szintben 48 órás időszakon belül, amely ≥6 óráig fennmaradt a szupportív kezelés ellenére); 64 (26%), krónikus vesebetegségben szenvedő beteg (eGFR <30 ml/perc) és 89 (37%), ESRD-ben (eGFR <15 ml/perc) szenvedő, hemodialízisre szoruló beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták és ESRD, magas áramlású oxigén iránti igény és terület (Egyesült Államok vs. Egyesült Államokon kívül) szerint stratifikálták, és standard kezelés mellett remdesivirt (n = 163) vagy placebót (n = 80) kaptak. A kiinduláskor az átlagos életkor 69 év volt (a betegek 62%-a 65 éves vagy idősebb volt); a betegek 57%-a férfi, 67%-a fehér bőrű, 26%-a fekete bőrű és 3%-a ázsiai volt. A leggyakoribb kiindulási kockázati tényezők a következők voltak: hypertonia (89%), diabetes mellitus (79%) és cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség (51%); a kockázati tényezők eloszlása hasonló volt a két kezelési csoport között. Összesen 45 beteg (19%) kapott magas áramlású oxigént, 144 (59%) alacsony áramlású oxigént, és 54 (22%) volt szobalevegőn a kiinduláskor; egy beteg sem volt invazív gépi lélegeztetésen. Összesen 182 beteg (75%) nem kapott vesepótló kezelést, és 31 beteg (13%) kapott korábban COVID-19 vakcinát. A vizsgálat megvalósíthatósági problémák miatt idő előtt lezárult és nem volt alkalmas az elsődleges (a bármely okból bekövetkező halál vagy invazív gépi lélegeztetés a 29. napig) és a másodlagos hatásossági végpontok értékelésére a vártnál alacsonyabb beválasztási arány miatt. QT A jelenlegi nem klinikai és klinikai adatok nem utalnak a QT-szakasz megnyúlásának kockázatára, ám a QT-szakasz-megnyúlást embereknél nem értékelték ki teljes mértékben. Gyermekek és serdülők

A legalább 40 kg-os testtömegű betegek az 1. napon 200 mg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 100 mg remdesivirt; (azaz a felnőtteknek való dózist), a ≥ 3 kg és < 40 kg közötti testtömegű betegek az 1. napon 5 mg/kg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 2,5 mg/kg remdesivirt. A remdesivir-expozíció medián időtartama 5 nap (tartomány: 1–10 nap) volt. A kiinduláskor a medián életkor 7 év volt (tartomány: 0,1–17 év); 57% volt nő, a medián testtömeg 24,6 kg volt (tartomány: 4 kg-tól 192 kg-ig). Összesen 19 beteg (37%) volt elhízott (életkor szerinti BMI ≥95. percentilis); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%), illetve 4 (80%) beteg az 1., 2., 3., 4., illetve 8. kohorszban. Összesen 12 beteg (23%) volt invazív gépi lélegeztetésen (2-es pontszám egy 7 pontos ordinális skálán); 18 (34%) pedig nem invazív lélegeztetésen volt vagy nagy áramlású oxigént kapott (3-as pontszám), 10-en (19%) alacsony áramlású oxigént kaptak (4-es pontszám); 13-an (25%) pedig szobalevegőn voltak (5-ös pontszám) a kiinduláskor. A tünetek és a hospitalizáció teljes medián időtartama (Q1; Q3) a remdesivir első adagját megelőzően 5 (3; 7) nap, illetve 1 (1; 3) nap volt. A teljes vizsgálati populációban a klinikai állapotot tekintve +2,0 (1,0; 4,0) pontos általános medián (Q1; Q3) változást (egy 7 pontos ordinális skálán értékelve, amely halálozás [1 pont] és a kórházi elbocsátás [7 pont] közötti tartományt határoz meg) figyeltek meg a 10. napon. A kiinduláskor ≤ 5 ponttal rendelkező betegek között a klinikai állapotban a 10. napon 2 vagy annál nagyobb pontszámbeli változást mutatók aránya 75,0% (39/52) volt; a gyógyulás medián időtartama (Q1; Q3) 7 (5; 16) nap volt. Összességében a betegek 60%-át bocsátották el a 10. napra. A betegek többsége, 92%-a (49/53) a remdesivir mellett egyidejűleg legalább egy másik gyógyszert is kapott COVID-19 kezelésére, köztük immunmoduláló és gyulladáscsökkentő szereket. Három beteg halt meg a vizsgálat során. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a remdesivir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A remdesivir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseken és COVID-19 betegeken vizsgálták. Felszívódás A remdesivir és a túlsúlyban lévő keringő metabolitja (GS-441524) farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknél értékelték. A remdesivir felnőtteknél meghatározott adagjának intravénás alkalmazását követően a plazmabeli csúcskoncentrációját az infúzió végén érte el, a dózisszinttől függetlenül, és ezt követően gyorsan csökken, körülbelül 1 órás felezési idővel. A GS-441524 a plazmabeli csúcskoncentrációját 1,5–2,0 órával a 30 perces infúzió megkezdése után érte el. Eloszlás A remdesivir körülbelül 93%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik (ex vivo adatok), 6,4–7,4% szabad frakcióval. A kötődés független a gyógyszer koncentrációjától az 1–10 μM tartományban, a remdesivir-kötődés szaturációjára vonatkozó bizonyíték nélkül. A [14C]-remdesivir egyszeri 150 mg-os adagjának egészséges önkénteseknél való alkalmazását követően a [14C]-radioaktivitás vér- plazma aránya körülbelül 0,68 volt 15 perccel az infúzió megkezdése után, és idővel emelkedett, amíg 5 óra után elérte az 1,0-os arányt, ami a remdesivir és metabolitjai differenciális megoszlására utal a plazmában vagy a vérsejtkomponensekben. Biotranszformáció A remdesivir nagymértékben a farmakológiailag aktív GS-443902 nukleozidanalóg-trifoszfáttá metabolizálódik (intracellulárisan kialakulva). A metabolikus aktivációs útvonal az észterázok általi hidrolízist feltételezi, ami a GS-704277 köztes metabolit kialakulásához vezet. A májban a karboxil- észteráz-1 felel a remdesivir-metabolizmus 80%-áért, illetve a katepszin A észteráz felel a metabolizmus 10%-áért. A foszforamidát-hasítás, majd a foszforiláció az aktív trifoszfát, GS-443902 kialakulásához vezet. A foszforilált metabolitok defoszforilációja a GS-441524 nukleozidmetabolit kialakulásához vezethet, amelynek refoszforilációja nem hatékony. A remdesivirnek és/vagy metabolitjainak a decianizációja, majd az ezt követő rodanáz-mediált konverziója tiocianát anion keletkezését váltja ki. A 100 mg, illetve 200 mg remdesivir alkalmazását követően kimutatott tiocianát-szintek szignifikánsan az endogén humán plazmaszint alatt maradtak. Elimináció A [14C]-remdesivir egyszeri 150 mg-os iv. adagjának alkalmazását követően az adag átlagos teljes visszanyerése 92% volt, amiből a visszanyerés a vizeletben 74%, míg a székletben 18% volt. A vizeletből visszanyert remdesivir-adag nagy része GS-441524 (49%), míg 10%-a remdesivir volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a GS-441524 legfontosabb kiválasztási útvonalát a vese-clearance képezi. A remdesivir medián terminális felezési ideje kb. 1 óra, míg a GS-441524 metabolité 27 óra. A remdesivir és metabolitjai farmakokinetikája COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél A remdesivir és metabolitjai esetében, COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél mért farmakokinetikai expozíciót a 9. táblázat mutatja be. 9. táblázat: A remdesivir és metabolitjainak (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai paramétereia többszörös dózis esetén, a remdesivir 100 mg-os adagjának COVID-19-betegeknél történt intravénás alkalmazását követően

Paraméterek Átlagb (95%-os CI)	Remdesivir	GS-441524	GS-704277
Cmax (ng/ml)	2700 (2440, 2990)	143 (135, 152)	198 (180, 218)
AUCtau (ng•h/ml)	1710 (1480, 1980)	2410 (2250, 2580)	392 (348, 442)
Ctau (ng/ml)	ND	61,5 (56,5, 66,8)	ND

CI=konfidenciaintervallum; ND=nem detektálható (a dózis beadását követő 24. órában) a. Populációs farmakokinetikai becslések a remdesivir 3 napon át adott 30 perces intravénás infúziójára (GS-US-540-9012 vizsgálat, n=147). b. A geometriai átlag becslései Egyéb különleges betegcsoportok Nem, rassz, életkor A nem, a rassz és az életkor alapján a remdesivir-expozíció farmakokinetikai különbségeit populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték. A nem és a rassz nem befolyásolta a remdesivir és metabolitjai (GS-704277 és GS-441524) farmakokinetikáját. A GS-441524 metabolit esetén a farmakokinetikai expozíció mérsékelten megemelkedett a 60 éves vagy annál idősebb hospitalizált COVID-19-betegeknél, azonban ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Terhesség A CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) vizsgálatban a remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) esetében mért átlagos expozíció (AUCtau, Cmax és Ctau) hasonló volt a terhes és a fogamzóképes, de nem terhes nőknél. Gyermekek és serdülők Egészséges alanyok, valamint COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokból származó összevont adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modelleket alkalmaztak a remdesivirre és keringő metabolitjaira (GS-704277 és GS-441524) vonatkozó farmakokinetikai expozíció előrejelzésére 50, ≥ 28 nap és < 18 év közötti életkorú, ≥ 3 kg testtömegű gyermek és serdülő esetében (GS-US-540-5823 vizsgálat) (10. táblázat). Ezeknél a betegeknél a beadott dózisok mellett a remdesivir-expozícióra (AUCtau, Cmax és Ctau) vonatkozó geometriai átlagok magasabbak voltak (44%-147%, GS-441524 (-21%-25%), GS-704277 7%-91%), mint a COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtt hospitalizált betegeknél. A növekedést nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. 10. táblázat: A remdesivir egyensúlyi állapotú plazmaszintjének becsült farmakokinetikai paramétereia a GS-441524 és a GS-704277 vizsgálatokban, COVID-19-fertőzésben szenvedő gyermek, illetve hospitalizált felnőtt betegeknél

Paraméterek Átlagb	Gyermek betegek					Felnőtt hospitalizált betegek (N=277)
	1. kohorsz	8. kohorsz	2. kohorsz	3. kohorsz	4. kohorsz
	12-től a 18. életév betöltéséig és legalább 40 kg-os testtömeg esetén (N=12)	12. életév betöltéséig és legalább 40 kg-os testtömeg esetén (N=5)	28 napos kortól a 18. életév betöltéséig és legalább 20 kg, de legfeljebb 40 kg-os testtömeg esetén (N=12)	28 napos kortól a 18. életév betöltéséig és legalább 12 kg, de legfeljebb 20 kg-os testtömeg esetén (N=11)	28 napos kortól a 18. életév betöltéséig és legalább 3 kg, de legfeljebb 12 kg-os testtömeg esetén (N=10)
Remdesivir
Cmax (ng/ml)	3910	3920	5680	5530	4900	2650
AUCtau (h×ng/ml)	2470	2280	3500	3910	2930	1590
GS-441524
Cmax (ng/ml)	197	162	181	158	202	170
AUCtau (h×ng/ml)	3460	2640	2870	2400	2770	3060
Ctau (ng/ml)	98,3	76,2	73,8	69,4	78,4	78,4
GS-704277
Cmax (ng/ml)	307	278	423	444	390	233
AUCtau (h×ng/ml)	815	537	754	734	691	501

a A farmakokinetikai paramétereket populációs farmakokinetikai modellezéssel szimulálták a remdesivir infúzió 0,5 órás időtartama mellett b Geometriai átlagos becsült értékek. A hospitalizált gyermek és serdülő betegek a GS-US-540-5823 vizsgálatból származtak; a betegek az 1. napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (1. és 8. kohorsz) vagy az 1. napon 5 mg/kg dózist kaptak, amit a remdesivir 2,5 mg/kg-os dózisa követett a vizsgálat további napjain (2-4. kohorsz) a kezelés összesen maximum 10 napos időtartamában. A hospitalizált felnőtt betegek a CO-US-540-5844 vizsgálatból származtak (ami egy III. fázisú, randomizált vizsgálat, amely a remdesivir biztonságosságát és vírusellenes aktivitását elemezte súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél); a betegek az 1. napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (a kezelés összesen maximum 10 napos időtartamában). Vesekárosodás A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS–704277) és a nátrium-szulfobutiléter-béta- ciklodextrin (SBECD) segédanyag farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál, enyhe (eGFR 60–89 ml/perc), mérsékelt fokú (eGFR 30–59 ml/perc), súlyos fokú (eGFR 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodialízisben részesülő vagy nem részesülő, végstádiumú vesebetegségben (eGFR <15 ml/perc) szenvedő betegeknél vizsgálták legfeljebb 100 mg remdesivir egyszeri dózisát követően (11. táblázat), valamint egy III. fázisú vizsgálatban, amelyet COVID-19- fertőzésben szenvedő, súlyosan károsodott vesefunkciójú (eGFR <30 ml/perc) betegek körében végeztek, akik az 1. napon 200 mg, ezt követően a 2–5. nap között 100 mg remdesevirt kaptak (12. táblázat). A remdesivirre vonatkozó farmakokinetikai expozíciót nem befolyásolta a vesefunkció vagy a remdesivir alkalmazásának időzítése a dialysis szempontjából. Az expozíció a GS-704277 esetében legfeljebb 2,8-szer, a GS-441524 esetén 7,9-szer, az SBECD esetén pedig 26-szor volt magasabb a vesekárosodásban szenvedőknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest, ami nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak a korlátozottan rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján. Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializáltakat is. 11. táblázat: Az egyszeri dózisú remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai paramétereineka statisztikai összehasonlítása károsodott vesefunkciójúb (enyhe, mérsékelt fokú, súlyos fokú vesekárosodás és ESRD) és normál vesefunkciójúa felnőtteknél

GLSM arányc (90%CI)	60–89 ml / perc N = 10	30–59 ml / perc N = 10	15–29 ml / perc N = 10	<15 ml/perc
				Hemodialízis előtt N = 6	Hemodialízis után N = 6	Nincs dialízis N = 3
Remdesivir
Cmax	96,0	120	97,1	89,1 (67,1, 118)	113	93.9
(ng/ml)	(70,5; 131)	(101; 142)	(83,3; 113)		(79,4; 160)	(65,4; 135)
AUCinf	99,5	122	94	79,6 (59,0; 108)	108	88.9
(ó×ng/ml)	(75.3; 132)	(97,5; 152)	(83,0; 107)		(71,5; 163)	(55,2; 143)
GS-441524
Cmax	107	144	168	227 (172; 299)	307 (221; 426)	300
(ng/ml)	(90; 126)	(113; 185)	(128; 220)			(263; 342)
AUCinfd	119	202	326	497 (365; 677)	622 (444; 871)	787
(ó×ng/ml)	(97; 147)	(157; 262)	(239; 446)			(649; 953)
GS-704277
Cmax	225	183	127	143 (100; 205)	123	176
(ng/ml)	(120; 420)	(134; 249)	(96,1; 168)		(83,6; 180)	(119; 261)
AUCinf	139	201	178	218 (161; 295)	206 (142; 297)	281
(ó×ng/ml)	(113; 171)	(148; 273)	(127; 249)			(179; 443)

CI = konfidenciaintervallum; GLSM = geometriai legkisebb négyzetek átlaga a Az expozíciót a GS-US-540-9015 vizsgálatból, egy dedikált I. fázisú vesekárosodás-vizsgálatból származó nem kompartmentális elemzés segítségével becsülték meg; legfeljebb 100 mg-os egyszeri dózisokat alkalmaztak; minden vesekárosodásban szenvedő betegre jutott egy hozzá hasonló felnőtt alany, akinek normál vesefunkciója (eGFR≥ 90 ml/perc/1,73m2) volt, azonos nemű és hasonló testtömegindexű (BMI (±20%)) és életkorú (±10 év) volt. A károsodott vesefunkciójú alanyok és a hozzájuk hasonló, normál vesefunkciójú felnőtt alanyok ugyanazt a remdesivir dózist kapták. b Az eGFR-t az „Étrendi módosítások vesebetegségben” egyenlet segítségével számolták ki, és ml/perc/1,73m2-ben adták meg. c Az arányt a teszt (károsodott vesefunkciójú alanyok) és a referencia (normál vesefunkciójú alanyok) PK-paramétereinek összehasonlításához számolták ki. d AUC0-72h a hemodialízisben lévő alanyok esetén. 12. táblázat: A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai paramétereia a remdesivir (200 mg az 1. napon, ezt követően 2–5. napon napi 100 mg) iv. alkalmazását követően COVID-19-fertőzésben szenvedő és súlyosan károsodott vesefunkciójú (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) felnőtteknél

Paraméter Átlagb (percentilis, 5., 95.)	Remdesivir	GS-441524	GS-704277
Cmax (ng/ml)	3850 (1530; 8720)	703 (343; 1250)	378 (127; 959)
AUCtau (ó×ng/ml)	2950 (1390; 8370)	15400 (7220; 27900)	1540 (767; 3880)

a A remdesivir 5 napig alkalmazott 30 perces iv. infúziójának populációs PK becslése (GS-US-540-5912 vizsgálat, n = 90). b Geometriai átlag becslések. Májkárosodás A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál és közepesen súlyos vagy súlyos fokú (Child-Pugh B vagy C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták egyetlen, 100 mg-os remdesivir-dózist követően. A normális májfunkciót mutató alanyokhoz képest a remdesivir és a GS-704277 esetében észlelhető átlagos expozíciós értékek (AUCinf, Cmax) hasonlók voltak közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, és legfeljebb 2,4-szer voltak magasabbak súlyos fokú májkárosodásban; azonban az emelkedést nem tekintették klinikailag jelentősnek. Hospitalizáció A remdesivirre vonatkozó farmakokinetikai expozíció súlyos COVID-19-tüdőgyulladásban szenvedő, kórházi kezelésben részesülő betegeknél általában a kórházi kezelésben nem részesülő betegek expozíciós tartományán belül volt. A GS-704277- és GS-441524-metabolitok szintjei enyhén emelkedtek. Interakciók A remdesivir gátolta a CYP3A4-et in vitro (lásd 4.5 pont). Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál (egyensúlyi állapot) a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a GS-704277, nem gátolták a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 enzimeket in vitro. A remdesivir nem időfüggő inhibitora a CYP450-enzimeknek in vitro. A remdesivir in vitro indukálta a CYP1A2-t és potenciálisan a CYP3A4-et, de a CYP2B6-ot nem (lásd 4.5 pont). In vitro adatok nem mutatják az UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 vagy 2B7 klinikailag releváns gátlását a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a GS-704277 által. A remdesivir gátolta, metabolitjai azonban nem gátolták az UGT1A1-enzimet in vitro. A GS-441524 és GS-704277 esetében csak az UGT1A3-enzim esetében volt detektálható metabolizmus. A remdesivir gátolta az OAT3-at, a MATE1-et, az OCT1-et, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at in vitro (lásd 4.5 pont). Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál a remdesivir és metabolitjai nem gátolták a P-gp-t és a BCRP-t in vitro.