A Ronapreve javallott: - a COVID-19 kezelésére olyan felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülőknél, akiknél nincs szükség kiegészítő oxigénkezelésre, és akiknél fokozott a kockázata annak, hogy a COVID-19 súlyos fokúvá válik. - a COVID-19 megelőzésére felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülőknél. Lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A beadásnak olyan körülmények között kell történnie, ahol a súlyos túlérzékenységi reakciók, például az anaphylaxia kezelésére lehetőség van. A betegeket a gyógyszer beadása után után monitorozni kell a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően. Adagolás Kezelés
A felnőtt betegeknél és a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülő betegek esetében az adag 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy szubkután injekció formájában beadva (lásd 1. táblázat). Lásd a 4.4 és 5.1 pontokat. A kaszirivimab és imdevimab beadásának a COVID-19 tüneteinek megjelenését követően 7 napon belül kell megtörténnie. Megelőzés Expozí ció utáni profilaxis A felnőtt betegeknél és a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülő betegek esetében az adag 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy szubkután injekció formájában beadva (lásd 1. és 2. táblázat). A kaszirivimab és imdevimab beadásának a COVID-19-ben szenvedő beteggel való kontaktust követően a lehető leghamarabb meg kell történnie. Expozí ció előtti profilaxis A kezdő dózis felnőtt betegeknél és a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülő betegeknél 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióban vagy szubkután injekció formájában beadva (lásd 1. és 2. táblázat). Ezt követően a 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab dózis egyszeri intravénás infúzióval vagy szubkután injekcióval történő beadását 4 hetente meg lehet ismételni, amíg a profilaxisra szükség van. Nincsenek adatok a 24 hetet (6 adag) meghaladó ismételt adagolásról. Kihagyott adag Ha az expozícó előtti profilaxisban az ismételt adagolás során a Ronapreve egy adagja kimaradt, akkor azt be kell adni, amint lehetséges. Ezt követően az adagolási rendet úgy kell beállítani, hogy a dózisok közötti megfelelő időköz megmaradjon. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kaszirivimab és az imdevimab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ronapreve kizárólag intravénás vagy szubkután alkalmazásra szolgál. Intravénás infúzió A Ronapreve előkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
2. táblázat: Ajánlott hígítási utasítások a Ronapreve (kaszirivimab és imdevimab) intravénás infúzióként történő beadásához

Javallat	Ronapreve dózis	Teljes térfogat 1 adaghoz	Az a térfogat, amelyet együttes alkalmazáskor az egyes injekciós üvegekből ki kell venni és egy előretöltött, 0,9%-os nátrium-klorid- vagy 5%-os glükózoldatot tartalmazó 50-250 ml-es infúziós zsákba be kell fecskendezni
Kezelés, expozíció utáni profilaxis (egyszeri dózis), expozíció előtti profilaxis (kezdő dózis)	600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab	10 ml	5 ml egy darab 1332 mg kaszirivimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből 5 ml egy darab 1332 mg imdevimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből
Expozíció előtti profilaxis (ismételt adagolás)	300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab	5 ml	2,5 ml egy darab 1332 mg kaszirivimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből 2,5 ml egy darab 1332 mg imdevimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből

Az infúziót 20-30 perc alatt kell beadni. Az infúzió sebessége csökkenthető, az infúzió megszakítható vagy leállítható, ha a betegnél az infúzióval összefüggő eseményekre vagy egyéb mellékhatásokra utaló jelek alakulnak ki (lásd 4.4 pont). Szubkután injekció A Ronapreve előkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban. A kaszirivimab és imdevimab szubkután injekciókat egymást követően, más-más testtájra kell beadni (a comb felső részébe, a felkar külső felébe vagy a hasba, elkerülve a köldök körüli 5 cm-es sugarú kört és a deréktájat). 2. táblázat: A Ronapreve (kaszirivimab és imdevimab) előkészítése a szubkután injekcióhoz

Javallat	Ronapreve dózis	Teljes térfogat 1 adaghoz	Az a térfogat, amelyet az egyes injekciós üvegekből ki kell venni 4 fecskendő elkészítéséhez
Kezelés, expozíció utáni profilaxis (egyszeri dózis), expozíció előtti profilaxis (kezdő dózis)	600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab	10 ml	2,5 ml (2×) egy darab 1332 mg kaszirivimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből 2,5 ml (2×) egy darab 1332 mg imdevimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből
Javallat	Ronapreve dózis	Teljes térfogat 1 adaghoz	Az a térfogat, amelyet az egyes injekciós üvegekből ki kell venni 2 fecskendő elkészítéséhez

Expozíció előtti profilaxis (ismételt adagolás)

300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab

5 ml

2,5 ml egy darab 1332 mg kaszirivimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből 2,5 ml egy darab 1332 mg imdevimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből

A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 7116 vizsgálati alanyt kezeltek kaszirivimabbal és imdevimabbal (4666-ot intravénás, 2450-et pedig szubkután adagolással) klinikai vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciókat és az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat is magukban foglaló túlérzékenységi reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra alább a 3. táblázatban. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–<1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások táblázatos felsorolása:

Szervrendszeri osztály	Mellékhatás	Gyakorisági kategória
Intravénás alkalmazás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anaphylaxia	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés*	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás*	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger*	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés*	Nem gyakori
	Urticaria*	Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Hidegrázás*	Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzióval kapcsolatos reakciók	Nem gyakori
Szubkután alkalmazás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Lymphadenopathia	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus1*	Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók1	Gyakori

1 Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az erythema, a pruritus, az ecchymosis, az ödéma, a fájdalom, az érzékenység és az urticaria * Néhány esetben az infúzióval kapcsolatos reakciók és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók tüneteit egyedi mellékhatásokként jelentették Gyermekek és serdülők Intravénás alkalmazás Nem állnak rendelkezésre adatok 18 évesnél fiatalabb gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Szubkután alkalmazás A COV-2069 vizsgálatban 66 serdülőkorú (12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb) részesült kaszirivimab- és imdevimab- kezelésben. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőtt betegekéhez hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az
található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Célzott gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A kaszirivimab és az imdevimab monoklonális antitestek, amelyek nem a veséken keresztül ürülnek ki, illetve nem a citokróm P450 enzimek által metabolizálódnak. Emiatt valószínűtlen, hogy kölcsönhatás alakulna ki e
hatóanyagok és az olyan egyidejűleg szedett gyógyszerek között, amelyek a vesén keresztül választódnak ki, illetve amelyek a citokróm P450 enzimek szubsztrátjai, induktorai vagy gátlói.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni. Szubkután alkalmazás a COVID-19 kezelésére A COVID-19 kezelésére alkalmazott Ronapreve szubkután alkalmazásának klinikai hatásosságát nem értékelték klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikája a szubkután adagolás utáni első 48 órában – az egyes monoklonális antitestek 600 mg-os adagját követően – alacsonyabb szérum expozíciókat mutat az intravénásan alkalmazott azonos dózishoz hasonlítva. Nem ismert, hogy a kezdeti szisztémás expozíciók közötti eltérések különbségek eredményeznek-e különbséget a klinikai hatásosság tekintetében. A szubkután beadási módot csak akkor ajánlott alkalmazni, ha az intravénás beadás nem kivitelezhető és a kezelés késedelmét eredményezné. Túlérzékenységi reakciók, az anaphylaxiát is beleértve A kaszirivimab és az imdevimab alkalmazása során beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is (lásd 4.8 pont). Ha klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei vagy tünetei jelentkeznek, azonnal állítsa le a készítmény adását és kezdje meg a megfelelő gyógyszeres kezelést és/vagy támogató kezelést. Infúzióval kapcsolatos reakciók A kaszirivimab és az imdevimab intravénás alkalmazása során megfigyeltek infúzióval kapcsolatos reakciókat. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt infúzióval kapcsolatos reakciók többnyire közepes súlyosságúak voltak, és jellemzően az infúzió alatt vagy az azt követő 24 órán belül voltak megfigyelhetők. E reakcióknak a gyakran jelentett jelei és tünetei közé tartozott a hányinger, hidegrázás, szédülés (vagy ájulás), bőrkiütés, urticaria és kipirulás. Az infúzióval kapcsolatos reakciók azonban súlyos vagy életveszélyes eseményként is jelentkezhetnek és egyéb jelekkel és tünetekkel is járhatnak. Infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulása esetén az infúziót meg lehet szakítani, csökkenteni lehet a sebességét vagy le lehet állítani.

Terhesség A kaszirivimab és az imdevimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott számban áll rendelkezésre információ. Állatkísérleteket a reproduktív toxicitás tekintetében nem végeztek. A humán immunglobulin G1 (IgG1) antitestekről ismert, hogy átjutnak a méhlepényen. Nem ismert, hogy a kaszirivimab és az imdevimab magzatba történő esetleges átjutása jelent-e bármilyen kezelési előnyt vagy kockázatot a fejlődő magzatra nézve. Mivel azonban a kaszirivimab és az imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel a szöveti keresztreaktivitási vizsgálatokban a reproduktív vagy magzati szövetekkel való keresztreaktivitás hiányára, a magzat fejlődésére gyakorolt negatív hatások nem várhatók. A Ronapreve-t terhesség során csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés várható előnye felülmúlja az esetleges kockázatot a magzatra és az anyára nézve, figyelembe véve az egészségi állapotukkal kapcsolatos összes tényezőt. Ha egy nő a gyógyszeres kezelés alatt teherbe esik, az adott személyt tájékoztatni kell arról, hogy a magzatra gyakorolt bármely esetleges kockázat ismeretlen. Szoptatás Nem ismert, hogy a kaszirivimab és az imdevimab kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, de az ismert, hogy az anyai IgG a születés utáni első napokban átjut az anyatejbe. Mivel a kaszirivimab és az imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel az antitestek orális bevétele utáni alacsony szisztémás felszívódásra, a Ronapreve szoptatás alatt történő alkalmazása megfontolható, ha klinikailag javallott. Termékenység A termékenységgel kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek.

A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 4000-4000 mg kaszirivimabot és imdevimabot (az ajánlott adag körülbelül hétszeresét) adtak be. A 8000 mg intravénásan alkalmazott adag biztonságossági profilja nem különbözött lényegesen az ajánlott adagétól. A kaszirivimab és az imdevimab túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből kell, hogy álljon, melyekbe beletartozik az életjelek ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

Kaszirivimab: Farmakoterápiás csoport: Még nincs meghatározva. ATC kód: Még nincs meghatározva. Imdevimab: Farmakoterápiás csoport: Még nincs meghatározva. ATC kód: Még nincs meghatározva. Hatásmechanizmus A kaszirivimab (IgG1κ) és az imdevimab (IgG1λ) két rekombináns humán monoklonális antitest, amelyeket az Fc régiókban nem módosítottak. A kaszirivimab és az imdevimab a SARS-CoV-2 tüskefehérje receptorkötő doménjének (RBD, receptor binding domain) nem átfedő epitópjaihoz kötődnek. Ez megakadályozza az RBD kötődését a humán ACE2 receptorhoz, így megakadályozza a vírus bejutását a sejtekbe. In vitro antivirális hatás Egy Vero E6 sejteken végzett SARS-CoV-2 vírusneutralizációs tesztben a kaszirivimab, az imdevimab, illetve a kaszirivimab és imdevimab kombináció 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml), illetve 31,0 pM (0,005 μg/ml) EC50 értékekkel semlegesítették a SARS-CoV-2-t (USA-WA1/2020 izolátum). Rezisztencia A kaszirivimab és imdevimab kombinációra rezisztens vírusvariánsok kialakulása miatt fennáll a kezelés sikertelenségének potenciális kockázata. Értékelték a kaszirivimabnak, az imdevimabnak, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációnak a tüskefehérje variánsaival – köztük az ismerten aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal, az in vitro menekülési („escape”) vizsgálatokban azonosított variánsokkal és a nyilvánosan elérhető, globális influenza adatmegosztó kezdeményezés (GISAID, Global Initiative on Sharing All Influenza Data) adatbázisából származó SARS-CoV-2 genomi adatokban található variánsokkal – szembeni neutralizáló képességét. A kaszirivimab és az imdevimab a 4. táblázatban bemutatott aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal szemben megőrzi neutralizáló aktivitását.
4. táblázat: Pszeudotipizált vírusszerű részecske-neutralizációs adatok az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokból* származó teljes szekvenciára vagy a legfontosabb SARS-CoV-2 tüskefehérje-variáns szubsztitúciókra vonatkozóan kaszirivimab és imdevimab önmagában vagy együttesen történő alkalmazása esetén

Származási vonal (lineage) a tüskefehérjében található szubsztitúciókkal	A legfontosabb vizsgált szubsztitúciók	Csökkent érzékenység a kaszirivimab és imdevimab kombinációva l szemben	Csökkent érzékenység az önmagában alkalmazott kaszirivimabba l szemben	Csökkent érzékenység az önmagában alkalmazott imdevimabba l szemben
B.1.1.7 (UK eredetű/Alfa)	Teljes tüskefehérjea	nincs változáse	nincs változáse	nincs változáse
B.1.351 (dél-afrikai eredetű/Béta)	Teljes tüskefehérjeb	nincs változáse	45-szörös	nincs változáse
P.1 (brazíliai eredetű/Gamma)	Teljes tüskefehérjec	nincs változáse	418-szoros	nincs változáse
B.1.427/B.1.429 (kaliforniai eredetű/Epszilon)	L452R	nincs változáse	nincs változáse	nincs változáse
B.1.526 (New York-i eredetű/Ióta)f	E484K	nincs változáse	25-szörös	nincs változáse
B.1.617.1/B.1.617.3 (indiai eredetű/Kappa)	L452R+E484Q	nincs változáse	7-szeres	nincs változáse
B.1.617.2/ AY.3 (indiai eredetű/Delta)	L452R+T478K	nincs változáse	nincs változáse	nincs változáse
AY.1/AY.2g (indiai eredetű/Delta [+K417N])	K417N+L452R + T478Kd	nincs változáse	9-szeres	nincs változáse
B.1.621/B.1.621.1 (kolumbiai eredetű/Mű)	R346K, E484K, N501Y	nincs változáse	23-szoros	nincs változáse
C.37 (perui eredetű/Lambda)	L452Q+F490S	nincs változáse	nincs változáse	nincs változáse

a A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. c A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F. d AY.1: A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). e Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben. f A New York-i eredetű vonal nem minden izolátumában található meg az E484K szubsztitúció (2021. februári állapot szerint). g Közismert nevén, mint "Delta plus”. *Az USA Járványügyi és Betegségmegelőzési Központjai (CDC, Centers for Disease Control and Prevention, 2021) által meghatározott figyelemmel követendő/aggodalomra okot adó variánsok {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/variants/variant-info.html} Lásd az 5. táblázatban azoknak az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő hiteles SARS-CoV-2 variánsoknak az átfogó listáját, amelyeknek az önmagában adott kaszirivimabbal illetve imdevimabbal szembeni, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációval szembeni érzékenységét értékelték.
5. táblázat: Neutralizációs adatok a hiteles SARS-CoV-2 variánsokra vonatkozóan, a kaszirivimab és az imdevimab önmagában vagy együttesen történő alkalmazása esetén

Származási vonal (lineage) a tüskefehérjében található szubsztitúciókkal	Csökkent érzékenység a kaszirivimab és imdevimab kombinációval szemben	Csökkent érzékenység az önmagában alkalmazott kaszirivimabbal szemben	Csökkent érzékenység az önmagában alkalmazott imdevimabbal szemben
B.1.1.7 (UK eredetű/Alfa)	nincs változása	nincs változása	nincs változása
B.1.351 (dél-afrikai eredetű/Béta)	nincs változása	5-szörös	nincs változása
P.1 (brazil eredetű/Gamma)	nincs változása	371-szeres	nincs változása
B.1.617.1 (indiai eredetű/Kappa)	nincs változása	6-szoros	nincs változása
B.1.617.2 (indiai eredetű/Delta)	nincs változása	nincs változása	nincs változása

a Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben. Klinikai hatásosság A COVID-19 kezelése A COV-2067 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő, (tünetekkel járó, és a SARS-CoV-2-t kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval [RT-qPCR] detektált) COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott kaszirivimabot és imdevimabot értékelték. Ebben a III. fázisú vizsgálatban az 1. kohorszba beválogatott vizsgálati alanyok, akik korábban nem voltak oltva SARS-CoV-2 vírus ellen, a tünetek megjelenését követő 7 napon belül véletlenszerűen vagy 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot (n = 1347) vagy 1200 mg kaszirivimabot és 1200 mg imdevimabot (n = 2036) vagy placebót (n = 2009) kaptak egyszeri intravénás infúzióban. A III. fázisú vizsgálat 1. kohorszában levő vizsgálati alanyoknál a vizsgálati protokolban szereplő, súlyos COVID-19 kialakulására hajlamosító kockázati tényezők közül legalább egy fennállt (ezek közé tartozott az 50 év feletti életkor, az elhízottság, ami meghatározás szerint: BMI ≥ 30 kg/m2, a kardiovaszkuláris betegség, beleértve a magas vérnyomást, a krónikus tüdőbetegség, beleértve az asztmát, az 1-es és 2-es típusú cukorbetegség, a krónikus vesebetegség, beleértve a dializált betegeket is, a krónikus májbetegség, a terhesség és az immunszuppresszió). A medián életkor 50 év volt (a vizsgálati alanyok 13,1%-a 65 éves vagy idősebb volt) és a vizsgálati alanyok 51,4%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges végpont azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya volt, akik legalább egy alkalommal kórházi kezelésre szorultak COVID-19 miatt, vagy akik bármilyen okból elhaláloztak a 29. napig. 6. táblázat: A COV-2067 vizsgálat elsődleges végpontjának a III. fázisban kapott eredményeinek összefoglalása

	1200 mg iv.	Placebo	2400 mg iv.	Placebo
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	n = 1790
A 29 nap alatt legalább egyszer, COVID-19 miatt kórházi kezelésben részesült, vagy elhalálozott mFAS szerinti betegek
Kockázatcsökkenés	72,5% (p < 0.0001)		70,9% (p < 0,0001)

Azon betegek száma, akiknél esemény következett be

11 (0,9%)

40 (3,4%)

23 (1,3%)

78 (4,4%)

mFAS (modified full analysis set): a módosított teljes elemzési készlet azokat a vizsgálati alanyokat tartalmazta, akiknél a randomizációkor a nasopharyngealis mintából származó, SARS-CoV-2 RT-qPCR-eredmény pozitív volt, és akiknél a súlyos COVID-19 kockázati tényezői közül legalább egy fennállt. A tünetek megszűnéséig eltelt időtartam – amit egy naponta vezetett vizsgálatspecifikus tünetnaplóban rögzítettek – medián értéke a placebónál tapasztalt 13 napról 10 napra csökkent a kaszirivimab és az imdevimab alkalmazásakor, mindkét dózis esetében (p < 0,0001). A COVID-19 megelőzése A COV-2069 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a szubkután alkalmazott 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot hasonlították össze placebóval a COVID-19 megelőzése tekintetében, SARS-CoV-2-fertőzött, tüneteket mutató betegekkel (index eset) egy háztartásban élő tünetmentes kontaktszemélyek körében. A vizsgálati alanyok korábban SARS-CoV-2 vírus ellen nem kaptak oltást. A vizsgálati alanyok 1:1 arányban randomizálták vagy kaszirivimabot és imdevimabot vagy placebót kapó csoportba az index esetek első pozitív (RT-qPCR) SARS-CoV-2 diagnosztikai tesztmintájának begyűjtését követő 96 órán belül. A randomizált, kiinduláskor negatív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálati alanyok az „A” kohorszba kerültek, míg a pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálati alanyok a „B” kohorszba. „A” kohorsz Az elsődleges elemzésben vizsgált populáció azokat a vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményük negatív volt és szeronegatívak voltak. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik szeropozitívak voltak, vagy akiknek a kiindulási szerológiai státuszát nem határozták meg/hiányzott, kizárták az elsődleges hatásossági elemzésből. Az elsődleges elemzésben vizsgált populáció medián életkora 44 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 9%-a 65 éves vagy idősebb volt), és a vizsgálati alanyok 54%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknél tünetekkel járó, RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva a COVID-19 kialakulásának kockázatát statisztikailag szignifikánsan, 81%-kal csökkentette. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiinduláskor negatív RT-qPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól függetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva a COVID-19 kialakulásának kockázatát statisztikailag szignifikánsan, 82%-kal csökkentette.
7. táblázat: A COV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „A” kohorsz

	kaszirivimab és imdevimab (egyszeri 1200 mg-os adag)	Placebo
Elsődleges elemzésben vizsgált populáció: a kiindulási időpontban szeronegatív	n = 753	n = 752
A COVID-19 kockázata
A 29. napig (elsődleges végpont)
Nem korrigált kockázatcsökkenés (Korrigált esélyhányados, p-érték)1	81% (0,17; p < 0,0001)
Azon személyek száma, akiknél esemény következett be	11 (1,5%)	59 (7,8%)

1 A konfidencia intervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányados alapján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt használva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években:≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USA vs ex-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak. „B” kohorsz Az elsődleges elemzésben vizsgált populáció azokat a tünetmentes vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményük pozitív volt és szeronegatívak voltak. Az elsődleges elemzési populáció medián életkora 40 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 11%-a 65 éves vagy idősebb volt), és a vizsgálati alanyok 55%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknél RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A COVID-19 kialakulásának kockázata 31%-kal csökkent kaszirivimab- és imdevimab-kezelés hatására, a placebóhoz képest. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiinduláskor pozitív RT-qPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól függetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva az RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 kialakulásának kockázatát 35%-kal csökkentette. 8. táblázat: A COV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „B” kohorsz

	kaszirivimab és imdevimab (egyszeri 1200 mg-os adag)	Placebo
Elsődleges elemzésben vizsgált populáció: a kiindulási időpontban szeronegatív	n = 100	n = 104
A COVID-19 kockázata
Összesített kockázatcsökkenés a 29. napig (elsődleges végpont)
Nem korrigált kockázatcsökkenés (Korrigált esélyhányados, p-érték) 1	31% (0,54; p = 0,0380)
Azon személyek száma, akiknél esemény következett be	29 (29%)	44 (42,3%)

1 A konfidencia intervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányados alapján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt használva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években:≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USA vs ex-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak tekintették.

Mind a kaszirivimab, mind az imdevimab lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutatott az intravénás (150 – 4000 mg mindkét monoklonális antitestből) és a szubkután (300 és 600 mg mindkét monoklonális antitestből) dózistartományban, a klinikai vizsgálatokban történő értékelés során.
A kaszirivimab és az imdevimab átlagos csúcskoncentrációja (Cmax), görbe alatti területe a 0.-tól a 28. napig tartó időintervallumban (AUC0-28) és az adagolás után 28 nappal mért koncentrációja (C28) hasonló a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg mindkét monoklonális antitestből) dózisának beadása után, akár intravénásan (az előbbi sorrendnek megfelelően 182,7 mg/l, 1754,9 mg×nap/l, 37,9 mg/l a kaszirivimab esetében és 181,7 mg/l, 1600,8 mg×nap/l, 27,3 mg/l az imdevimab esetében), akár szubkután (52,5 mg/l, 1121,7 mg×nap/l, 30,5 mg/l kaszirivimab esetében és 49,2 mg/l, 1016,9 mg×nap/l, 25,9 mg/l imdevimab esetében) történt a beadás. Az expozíció előtti profilaxis céljából adott intravénás és szubkután kezelések tekintetében a 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab kezdeti (telítő) dózist követően havonta adott 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab esetében a kaszirivimab és imdevimab várható medián minimális szérumkoncentrációi dinamikus egyensúlyi állapotban hasonlóak a kaszirivimab és imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab) szubkután adagja után megfigyelt átlagos 29. napi szérumkoncentrációhoz. Felszívódás A kaszirivimab és az imdevimab (600 mg mindkét monoklonális antitestből) egyszeri intravénás adagolása során csúcs szérumkoncentrációt ér el az infúzió beadásának végén. A kaszirivimab és az imdevimab becsült maximális szérumkoncentrációjának eléréséhez szükséges medián időtartam (tartomány) (Tmax) a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri, szubkután, mindkét monoklonális antitestre 600 mg-os adagját követően a kaszirivimab esetében 6,7 (tartomány: 3,4 - 13,6) nap, és az imdevimab esetében 6,6 (tartomány: 3,4 - 13,6) nap volt. Mindkét monoklonális antitest 600 mg-os adagjának egyszeri szubkután beadását követően a kaszirivimab becsült biohasznosulása 71,8%, az imdevimabé pedig 71,7% volt. Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült teljes eloszlási térfogat a kaszirivimab esetében 7,161 l, az imdevimab esetében pedig 7,425 l volt. Biotranszformáció Humán monoklonális IgG1 antitestek lévén a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlanak le katabolikus anyagcsereutakon, az endogén IgG-hez hasonló módon. Elimináció Az átlagos (5.; 95..percentilis) szérum eliminációs felezési idő mindkét monoklonális antitest 600 mg-os adagját követően 29,8 nap (16,4; 43,1) volt a kaszirivimab esetében és 26,2 nap (16,9; 35,6) volt az imdevimab esetében. Gyermekek és serdülők A COVID-19-ben szenvedő serdülőknél (12. éves és idősebbek és legalább 40 kg testtömegűek a COV-2067 vizsgálatban), akik egyszeri 1200 mg-os intravénás adagot kaptak, az átlagos ± SD koncentráció az infúzió beadásának végén 172 ± 96,9 mg/l, 28 nappal az infúzió után pedig 54,3 ± 17,7 mg/l volt a kaszirivimab, és 183 ± 101 mg/l, illetve 45,3 ± 13,1 mg/l volt az imdevimab esetében. A SARS-CoV-2 vírussal nem fertőződött serdülőknél (12 éves és idősebbek és legalább 40 kg testtömegűek a COV-2069 vizsgálatban), akik egyszeri 1200 mg-os szubkután adagot kaptak, az átlagos ± SD koncentráció a beadás után 28 nappal 44,9 ± 14,7 mg/l volt a kaszirivimab, illetve 36,5 ± 13,2 mg/l volt az imdevimab esetében. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikáját 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzésben az életkort (18 év és 96 év között) nem azonosították
szignifikáns kovariánsként a kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikája tekintetében. Vesekárosodás A kaszirivimab és az imdevimab a molekulatömegük (> 69 kDa) miatt várhatóan nem választódnak ki jelentős mértékben a vesén keresztül. Májkárosodás A kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem választódnak ki jelentős mértékben a májon keresztül.