Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Kalkulátorok Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Gazyvaro klórambucillal kombinálva olyan, korábban nem kezelt CLL–ban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél társbetegségeik miatt a teljes dózisú fludarabin-alapú terápia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro kemoterápiával kombinálva, majd a terápiára reagáló betegeknél az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés a korábban még nem kezelt, előrehaladott FL-ban szenvedő betegeknél javallott (lásd 5.1 pont). A Gazyvaro bendamusztinnal kombinálva, majd az ezt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés olyan FL-ban szenvedő betegek kezelésére javallott, akik a rituximab-kezelésre vagy egy rituximabot tartalmazó kezelési sémára nem reagáltak, vagy akiknél progresszió lépett fel a kezelés vagy az azt követő 6 hónap alatt.

Ellenjavallatok:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás:

A Gazyvaro-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol a resuscitatióhoz szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll. Adagolás A tumorlízis-szindróma megelőzése és premedikáció Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor tömege nagy és/vagy a keringésben lévő lymphocyták száma magas (> 25 x 109/l) és/vagy vesekárosodásban szenvednek (kreatinin-clearance [krCl] <70 ml/perc),
fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye, ezért profilaxisban kell részesülniük. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12-24 órával a Gazyvaro-infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.4 pont). A betegeknek minden további infúzió előtt ismételt profilaxist kell kapniuk, amennyiben ez szükséges. Az infúziós reakciók megelőzése és premedikáció Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében alkalmazandó premedikációt az 1. táblázat ismerteti (lásd még 4.4 pont). Az FL-ban szenvedő betegeknél javasolt, a CLL-ban szenvedő betegeknél pedig feltétlenül szükséges kortikoszteroid premedikációt alkalmazni az első kezelési ciklusban (lásd 1. táblázat). A további infúziók előtti premedikációt és egyéb premedikációkat az alábbiak szerint kell alkalmazni. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt az infúziós reakció részeként hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával minden Gazyvaro-infúzió előtt és az infúziók ideje alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában (lásd 4.4 pont).
1. táblázat Az infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a Gazyvaro-infúzió előtt alkalmazandó premedikáció CLL-ban és FL-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)
Kezelési ciklus és nap Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Adagolás
1. ciklus: 1. nap CLL-ban és FL-ban Minden beteg Intravénás kortikoszteroid1,4 (kötelező CLL-ban és ajánlott FL-ban) Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni
Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel
Antihisztamin3
1. ciklus: 2. nap csak CLL-ban Minden beteg Intravénás kortikoszteroid1 (kötelező) Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni
Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel
Antihisztamin3
Minden további infúzió CLL-ban és FL-ban Azok a betegek, akiknél az előző infúzió alatt infúziós reakció nem lépett fel Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel
Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán infúziós reakció (1-es vagy 2. súlyossági fokozatú) lépett fel Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Antihisztamin3
Azok a betegek, akiknél az előző infúzió kapcsán 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, VAGY akiknél a lymphocyták száma az esedékes kezelés előtt meghaladja a 25 x 109/l értéket Intravénás kortikoszteroid1 ,4 Gazyvaro-infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni
Fájdalom-/lázcsillapító2 szájon át Antihisztamin3 Gazyvaro-infúzió előtt legalább 30 perccel
1100 mg prednizon/prednizolon vagy 20 mg dexametazon vagy 80 mg metilprednizolon Hidrokortizon nem alkalmazható, mivel ez nem bizonyult hatásosnak az infúziós reakciók arányának csökkentésében. 2 pl. 1000 mg acetaminofen/paracetamol 3 pl. 50 mg difenhidramin 4 Amennyiben a kortikoszteroid tartalmú kemoterápiás kezelést a Gazyvaro-val egy napon alkalmazzák, akkor a kortikoszteroidot lehet szájon át alkalmazni, ha az 60 perccel megelőzi a Gazyvaro beadását, és ebban az esetben premedikációként további intravénás kortikoszteroid alkalmazása nem szükséges. Dózis Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL, klórambucillal kombinálva1) A CLL-ban szenvedő betegek számára a Gazyvaro ajánlott dózisa klórambucillal kombinálva a 2. táblázatban látható. 1. ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva az első, 28 napos kezelési ciklusban 1000 mg az első és a második nap folyamán összesen (vagy az első napon folytatólagosan), valamint 1000 mg a 8. napon és a 15. napon.
Az 1. és 2. napi adagot két infúziós zsákban kell elkészíteni (100 mg az első és 900 mg a második napra). Ha az első zsák az infúzió sebességének módosítása vagy az infúzió megszakítása nélkül beadásra kerül, a második zsák is még aznap beadható (nincs szükség a dózis késleltetésére, és nem kell megismételni a premedikációt) feltéve, hogy elegendő idő áll rendelkezésre és a megfelelő körülmények valamint az orvosi felügyelet az infúzió beadásának teljes időtartamára biztosított. Ha az első, 100 mg-os dózis beadása alatt az infúzió sebességét módosítani kell vagy az infúziót meg kell szakítani, a második infúziós zsák tartalmát másnap kell beadni. 2-6. ciklus A Gazyvaro ajánlott adagja klórambucillal kombinálva 1000 mg a minden egyes ciklus 1. napján adva. 2. táblázat A hat, egyenként 28 napos kezelési ciklus alatt alkalmazandó Gazyvaro-dózis CLL-ben szenvedő betegek számára
Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa
1. ciklus 1. nap 100 mg
2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) 900 mg
8. nap 1000 mg
15. nap 1000 mg
2-6. ciklus 1. nap 1000 mg
1A klórambucil adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Hat kezelési ciklus, minden ciklus időtartama 28 nap. Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni. Ne várjon a következő tervezett adagig. Az egyes Gazyvaro adagok közötti eredetileg tervezett kezelési intervallumot meg kell tartani. Follicularis lymphoma A kemoterápiával kombinációban alkalmazott Gazyvaro ajánlott adagja FL-ban szenvedő betegek számára a 3. táblázatban látható. Korábban nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek Indukciós kezelés (kemoterápiával kombinált2) A Gazyvaro-t kemoterápiával kombinálva az alábbiak szerint kell alkalmazni: · hat, 28 napos kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva2, vagy · hat, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel, prednizolonnal (CHOP) kombinálva, amelyet 2 további, csak Gazyvaro-ból álló kezelési ciklus követ, vagy · nyolc, 21 napos kezelési ciklus ciklofoszfamiddal, vinkrisztinnel és prednizonnal/ prednizolonnal/metilprednizolonnal (CVP) kombinálva. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a kemoterápiával kombinált (CHOP/CVP vagy bendamusztin) Gazyvaro indukciós kezelésre teljes vagy részleges terápiás választ adtak, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik).
Follicularis lymphonában szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy állapotuk progrediált a kezelés alatt vagy a kezelést követő 6 hónap alatt Indukciós kezelés (bendamusztinnal kombinált2) A Gazyvaro-t hat 28 napos kezelési ciklusban kell alkalmazni bendamusztinnal kombinálva2. Fenntartó kezelés Azok a betegek, akik a bendamusztinnal kombinált Gazyvaro indukciós kezelésre (azaz az első 6 kezelési ciklusra) teljes vagy részleges terápiás választ adtak, vagy akiknek a betegsége stabil, fenntartó kezelésként tovább kell, hogy kapják a Gazyvaro-t 1000 mg-os adagban, önmagában, 2 havonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 3. táblázat Follicularis lymphoma: Az indukciós kezelés alatt alkalmazandó Gazyvaro- dózis, majd az azt követő fenntartó Gazyvaro-kezelés dózisa
Ciklus Kezelési nap A Gazyvaro dózisa
1. ciklus 1. nap 1000 mg
8. nap 1000 mg
15. nap 1000 mg
2–6. vagy 2-8. ciklus 1. nap 1000 mg
Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). 1000 mg
2 A bendamusztin adagolására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban A kezelés időtartama Az indukciós kezelés körülbelül hat hónapos (hat, egyenként 28 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus bendamusztinnal kombinálva, vagy nyolc, egyenként 21 napos időtartamú Gazyvaro kezelési ciklus CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva), majd azt követően fenntartó kezelés 2 havonta, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). Késleltetett vagy kimaradt adagok Ha a Gazyvaro egy tervezett adagja kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell adni, nem szabad kihagyni, vagy várni a következő tervezett adag beadásáig. Amennyiben toxicitás lép fel az első kezelési ciklus 8., vagy az első kezelési ciklus 15. napja előtt, és a kezelést emiatt el kell halasztani, ezeket az adagokat a toxicitás megszűnése után be kell adni. Ilyen esetekben, minden ezt követő vizitet és a 2. ciklus kezdését el kell csúsztatni az első ciklusban történt halasztásnak megfelelően. A fenntartó kezelés alatt a további adagoknál is be kell tartani az eredeti adagolási menetrendet. Dózismódosítás a kezelés alatt (minden indikáció) A Gazyvaro dózisának csökkentése nem ajánlott. A tünetekkel járó nemkívánatos hatások (beleértve az infúziós reakciókat is) kezelésére vonatkozóan lásd az alábbi bekezdést (Az infúziós reakciók kezelése vagy 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az adagolás módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [krCl] 30-89 ml/perc) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem igazolták (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó speciális javaslat. Gyermekek és serdülők A Gazyvaro biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Gazyvaro intravénásan alkalmazandó. A Gazyvaro-t hígítás után (lásd 6.6 pont) intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Gazyvaro- infúzió nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A Gazyvaro alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió sebességére vonatkozó utasítások a 4-6. táblázatban láthatók.
Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) 4. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia: Az infúzió szokásos sebessége infúziós reakció/túlérzékenység kialakulása nélkül és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel
Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Az infúziós reakciók kezelése” című fejezetet
1. ciklus 1. nap (100 mg) Az infúziót 25 mg/óra sebességgel, négy órán keresztül adja be. Az infúzió sebessége nem emelhető.
2. nap (vagy folytatólagosan az 1. napon) (900 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, az infúzió beadását 25 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.
8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, amikor az infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel inditható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben infúziós reakció lépett fel a betegnél az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.
15. nap (1000 mg)
2-6. ciklus 1. nap (1000 mg)
Follicularis lymphoma (FL) A Gazyvaro-t az 1. ciklusban a szokásos infúziós sebességgel kell beadni (lásd 5. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél az 1. ciklus alatt nem tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót, a Gazyvaro a 2. ciklustól kezdődően rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúzióban (SDI) adható (lásd 6. táblázat).
5. táblázat Follicularis lymphoma: Az infúzió szokásos sebessége és ajánlás, amennyiben az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel
Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió sebessége növelhető, amennyiben a beteg azt tolerálja. Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Az infúziós reakciók kezelése” című fejezetet
1. ciklus 1. nap (1000 mg) Az infúzió beadását 50 mg/óra sebességgel kezdje. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.
8. nap (1000 mg) Amennyiben nem lépett fel infúziós reakció az előző infúzió alatt, vagy ha 1. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, amikor az infúzió végső sebessége 100 mg/óra vagy annál gyorsabb volt, az infúzió 100 mg/óra sebességgel indítható, majd az infúzió sebessége 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Amennyiben 2. vagy annál magasabb súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel az előző infúzió alatt, 50 mg/óra sebességgel adja be. Az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.
15. nap (1000 mg)
2–6. vagy 2-8. ciklus 1. nap (1000 mg)
Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik).
6. táblázat Follicularis lymphoma: a rövid időtartamú infúzió sebessége és ajánlások arra az esetre, ha az előző infúzió beadásakor infúziós reakció lépett fel
Ciklus Kezelési nap Az infúzió sebessége Az infúzió során fellépő infúziós reakciók kezelésére vonatkozóan lásd „Az infúziós reakciók kezelése” című részt.
2-6. vagy 2-8. ciklus 1. nap (1000 mg) Ha az 1. ciklus alatt nem lépett fel ≥3. fokozatú infúziós reakció: 100 mg/óra 30 percig, majd 900 mg/óra körülbelül 60 percig. Ha az előző rövid időtartamú infúzió során 1– 2. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel folyamatos tünetekkel vagy 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lépett fel, akkor a következő obinutuzumab-infúziót a szokásos sebességgel adja be (lásd 5. táblázat).
Fenntartó kezelés 2 havonta 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik)

Az infúziós reakciók kezelése (minden indikáció) Az infúziós reakciók kezelése alatt az infúzió átmeneti felfüggesztése, az infúzió sebességének csökkentése vagy a Gazyvaro-kezelés befejezése válhat szükségessé az alábbiak szerint (lásd még 4.4 pont). · 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. · 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével. Amennyiben a betegnél nem lépnek fel infúziós reakcióra utaló tünetek, az infúzió sebessége ismét emelhető, de csak az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként (lásd 4.-6. táblázat). CLL-ban szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége 1 óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Annál a betegnél, akinél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. · 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 4.-6. táblázat). CLL- ban szenvedő betegek esetén, akik az első napi infúziót (1. ciklus) két napra elosztva kapják, az első napi infúzió sebessége egy óra elteltével visszaállítható 25 mg/órás sebességre, de ennél tovább nem emelhető. Az infúziós reakciók kezelése SDI alatt · 4. súlyossági fokozat (életveszélyes): Az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. · 3. súlyossági fokozat (súlyos): Az infúziót átmenetileg le kell állítani, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően újra lehet indítani az infúziót, de legfeljebb az előzetesen alkalmazott sebesség (vagyis az infúziós reakció fellépésekor alkalmazott sebesség) felével, de nem több, mint 400 mg/órás sebességgel. Ha az infúzió folytatása után a betegnél másodjára is 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha a beteg képes befejezni az infúziót további 3. fokozatú infúziós reakció nélkül, a következő infúziót a szokásosnál nem nagyobb adagolási sebességgel kell beadni. · 1-2. súlyossági fokozat (enyhe vagy közepesen súlyos): Az infúzió sebességét csökkenteni kell, és kezelni kell a tüneteket. A tünetek megszűnését követően az infúzió folytatható, és ha a betegnél infúziós reakcióra utaló tünetek nem lépnek fel, az infúzió sebessége az adott kezelés esetében megengedett lépésekben és időközönként tovább emelhető (lásd 5. és 6. táblázat).

Mellékhatások:

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban leírt gyógyszer okozta mellékhatásokat az indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL), beleértve a follicularis lymphomát is, az indukciós, a fenntartó fázisban és a követés alatt, CLL-ben a kezelés alatt és a követés alatt az alábbi három pivotális klinikai vizsgálatban azonosították: · BO21004/CLL11(N=781): korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél · BO21223/GALLIUM (N=1390): korábban nem kezelt, indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL) szenvedő betegeknél (a betegek 86%-a follicularis lymphomában szenvedett) · GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban (N = 409), Indolens non-Hodgkin-lymphomában (iNHL) szenvedő betegeknél (a betegek 81%-a follicularis lymphomában szenvedett), akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximabot tartalmazó kezelésre vagy a kezelés alatt, illetve az azt követő 6 hónapon belül a betegségük progrediált. Ezekben a vizsgálatokban a Gazyvaro-t CLL-ben klórambucillal kombinálva, iNHL-ben bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel kombinálva, majd azt követően Gazyvaro fenntartó terápiában vizsgálták. A BO21223/GALLIUM és a GAO4753g/GADOLIN vizsgálatokba bevont betegek indolens non-Hodgkin-lymphomában szenvedtek, beleértve a follicularis lymphomát is. Ennek megfelelően, a legteljesebb biztonságossági információk biztosításának céljából a következőkben bemutatott gyógyszermellékhatás-analízist a teljes vizsgálati populáción végezték el (vagyis iNHL-ben).
A 7. táblázat azokat a pivotális vizsgálatokból (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) származó gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: ≥ 2%) legalább az egyik pivotális vizsgálatban a megfelelő komparátor karával összehasonlítva: · Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro plusz klórambucil-kezelést kaptak, összehasonlítva azokkal, akik klórambucilt önmagában vagy rituximab plusz klórambucilt kaptak (BO21004/CLL11 vizsgálat) · Azoknál a korábban nem kezelt iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik Gazyvaro-t plusz kemoterápiát (bendamusztin, CHOP, CVP) kaptak, majd megfelelő terápiás választ követően, fenntartó Gazyvaro-kezelésben részesültek, összehasonlítva a rituximab plusz kemoterápia- kezelést, majd megfelelő terápiás választ követően fenntartó rituximab-kezelést kapó betegekkel (BO21223/GALLIUM vizsgálat) · Azoknál az iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik nem adtak terápiás választ, vagy a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, illetve az azt követő 6 hónap alatt állapotuk progrediált és Gazyvaro-t plusz bendamusztint kaptak, melyet néhány betegnél fenntartó Gazyvaro-kezelés követett, összehasonlítva az önmagában bendamusztinnal (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat) kezelt betegek csoportjával. A 7. táblázatban leírt előfordulási gyakoriságok (minden fokozat és a 3–5. súlyossági fokozatok) a gyógyszermellékhatások legmagasabb incidenciái, melyeket a három vizsgálat bármelyikéből jelentettek. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások táblázatos felsorolása 7. táblázat Azoknak a gyógyszer okozta mellékhatásoknak az összefoglalása, melyek incidenciája magasabbnak bizonyult (különbség: ≥ 2% az összehasonlító karhoz képest) azoknál a betegeknél#, akik Gazyvaro plusz kemoterápia kezelést kaptak
Szervrendszer Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) 3.-5. súlyossági fokozatGazyvaro + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés, sinusitis§, pneumonia§, húgyúti fertőzés, herpes zoster§, nasopharyngitis
Gyakori Ajakherpesz, rhinitis, pharyngitis, a tüdő fertőzése, influenza Húgyúti fertőzés, tüdőgyulladás, a tüdő fertőzése, felső légúti fertőzés, sinusitis, herpes zoster
Nem gyakori Nasopharyngitis, rhinitis, influenza, ajakherpesz
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Gyakori A bőr laphámsejtes karcinómája, bazálsejtes karcinóma A bőr laphámsejtes karcinómája, bazálsejtes karcinóma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Neutropenia§, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia Neutropenia, thrombocytopenia
Gyakori Lázas neutropenia Anaemia, leukopenia, lázas neutropenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori Tumorlízis-szindróma, hyperuricaemia, hypokalaemia Tumorlízis-szindróma, hypokalaemia
Nem gyakori Hyperuricaemia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori Insomnia

Szervrendszer Gyakoriság Minden súlyossági fokozat Gazyvaro + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL) 3.-5. súlyossági fokozatGazyvaro + kemoterápia* (CLL, iNHL), melyet fenntartó Gazyvaro-kezelés követ (iNHL)
Gyakori Depresszió, szorongás
Nem gyakori Insomnia, depresszió, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Fejfájás
Nem gyakori Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori Pitvarfibrilláció Pitvarfibrilláció
Érbetegségek és tünetek
Gyakori Hipertenzió Hipertenzió
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Köhögés§
Gyakori Orrdugulás, rhinorrhoea, oropharyngealis fájdalom
Nem gyakori Köhögés, oropharyngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés§
Gyakori Dyspepsia, aranyér Hasmenés
Nem gyakori Székrekedés, aranyér
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Alopecia, pruritus
Gyakori Ekcéma
Nem gyakori Pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Ízületi fájdalom§, hátfájdalom, végtagfájdalom
Gyakori Musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom Végtagfájdalom
Nem gyakori Arthralgia, hátfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, csontfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia
Nem gyakori Dysuria, vizelet inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Láz, asthenia, fáradtság
Gyakori Mellkasi fájdalom Láz, asthenia, fáradtság
Nem gyakori Mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám, testtömeg-növekedés Csökkent fehérvérsejt-szám, csökkent neutrophil-szám
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nagyon gyakori Infúziós reakciók Infúziós reakciók
# magasabb incidenciával (különbség >2% a kezelési karok között). Csak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriságot jelentették (a BO21004/ korábban nem kezelt CLL, BO21223/korábban nem kezelt, előrehaladott iNHL és a GAO4753g/rituximab refrakter iNHL vizsgálatok alapján) † Nem volt olyan, 5. súlyossági fokozatú mellékhatás, mely esetében a kezelési karok közötti különbség ≥ 2% lett volna *kemoterápia: CLL-ben klórambucil; iNHL-ben, beleértve az FL-t is bendamusztin, CHOP, CVP §szintén megfigyelték a fenntartó kezelés alatt, legalább 2%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal a Gazyvaro karon (BO21223)
A GAO4753g/GADOLIN vizsgálatban a bendamusztin-karon a betegek csak egy hathónapos indukciós kezelést kaptak, míg a Gazyvaro plusz bendamusztin-karon az indukciós periódust követően a betegek kezelését fenntartó Gazyvaro-kezeléssel folytatták.
A GAO4753g/GADOLIN-vizsgálatban a fenntartó kezelés alatt a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: köhögés (20%), neutropenia (13%), felső légúti fertőzések (12%), sinusitis (10%), hasmenés (10%), bronchitis (10%), hányinger (9%), fáradtság (9%), infúziós reakciók (8%), húgyúti fertőzések (7%), nasopharyngitis (7%), láz (7%), ízületi fájdalom (6%), hányás (6%), kiütés (6%), tüdőgyulladás (5%), nehézlégzés (5%) és végtagfájdalom (5%). A leggyakoribb 3-5. súlyossági fokozatú mellékhatások a következők voltak: neutropenia (10%), lázas neutropenia (2%), anaemia, thrombocytopenia, tüdőgyulladás, szepszis, felső légúti fertőzés és húgyúti fertőzés (valamennyi 1%). Mindkét vizsgálatban az FL-ban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásprofil összhangban volt a teljes iNHL populáció mellékhatásprofiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi részben leírt gyógyszer okozta mellékhatások, ha az iNHL-re vonatkoznak, a legmagasabb incidenciák, melyet bármely pivotális vizsgálatból (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) jelentettek. Az MO40597 vizsgálatot a 2. ciklustól kezdődően adott rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúziók biztonságossági profiljának jellemzésére tervezték olyan betegeknél, akik korábban nem kezelt FL-ben szenvednek (lásd az 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok pontot). Infúziós reakciók Az infúziós reakciókkal összefüggő, leggyakrabban jelentett tünetek (≥5%) a hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés, fáradtság, hidegrázás, láz, hypotensio, kipirulás, hypertensio, tachycardia, dyspnoe és mellkasi diszkomfort voltak. Légzőrendszeri tünetek, mint pl. bronchospasmus, gége- vagy torokirritáció, sípoló légzés, gégeödéma és cardialis tünetek, mint például pitvarfibrilláció előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Chronicus lymphocytás leukaemia Az infúziós reakciók incidenciája a rituximab plusz klórambucil karral összehasonlítva magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon. Az infúziós reakciók incidenciája 66% volt az első 1000 mg-os Gazyvaro-dózis beadásakor (a reakció a betegek 20%-ánál volt 3.-4. súlyossági fokozatú). Összességében a betegek 7%-ánál fejezték be a Gazyvaro-kezelést infúziós reakciók miatt. Az infúziós reakciók gyakorisága a második 1000 mg-os dózis mellett 3%, míg a későbbi infúziók alatt 1% volt. Az első ciklus első 1000 mg-os infúzióit leszámítva 3.-5. súlyossági fokozatú infúziós reakció előfordulását nem jelentették. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakciók megelőzése érdekében a 4.2 pontban ismertetett módon megtették a javasolt intézkedéseket, az összes súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának a csökkenése volt megfigyelhető. A 3–4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (ami viszonylag kis számú betegnél fordult elő) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések előtt és után. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A betegek 12%-ánál következett be 3–4. súlyossági fokozatú infúziós reakció. Az első ciklusban az infúziós reakciók általános előfordulása gyakoribb volt a Gazyvaro-t plusz kemoterápiát kapó betegeknél, mint a komparátor karon. A Gazyvaro plusz kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél az infúziós reakciók gyakorisága az első napon volt a legnagyobb, majd fokozatosan csökkent az azt követő infúziók alatt. Ez a fokozatosan csökkenő tendencia folytatódott a csak Gazyvaro-ból álló fenntartó kezelés alatt. Az első cikluson túl, az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága a további infúziók beadása alatt hasonló volt a Gazyvaro és a releváns komparátor karon. Összességében a betegek 4%-a tapasztalt olyan infúziós reakciót, ami a Gazyvaro-kezelés abbahagyásához vezetett.
Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a betegek nagyobb hányada tapasztalt bármilyen fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklusban azok hányadához képest, akik a BO21223 vizsgálatban infúziós reakciót tapasztaltak a szokásos infúzió után a 2. ciklusban (10/99 [10,1%] vs. 23/529 [4,3%]; az infúziós reakcióknak a vizsgálati kezelés bármely elemével való kapcsolatát a vizsgálóorvos állapította meg). Az MO40597 vizsgálatban egyetlen beteg sem tapasztalt ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a rövid időtartamú infúziót követően a 2. ciklusban; a BO21223 vizsgálatban 529-ből 3-an (0,6%) tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklusban. Az infúziós reakciók tünetei és jelei mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak. Az MO40597/GAZELLE-vizsgálatban megfigyelt infúziós reakciókat a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat MO40597/GAZELLE-vizsgálat, rövid időtartamú infúzió: infúziós reakcióka ciklus szerint (biztonságossági szempontból értékelhető populáció)
CTCAE fokozat C1 összesítve (szokásos infúzió) C1b napok szerint C2C C3 C4 C5 C6 C7 Indukciós ciklusok összesítve
1. nap 2. napd 8. nap 15. nap
Összes 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113
súlyos- (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%)
sági
fokozat
≥3. 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113
súlyos- (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%)
sági
fokozat
C = ciklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai), IRR = infúziós reakció a Infúziós reakció definíció szerint minden olyan esemény, amely a vizsgálati kezelést képező infúzió beadása során vagy azt követően 24 órán belül következett be, és amelyről a vizsgálóorvos úgy ítélte meg, hogy az kapcsolatba hozható a kezelés bármely összetevőjével. b A C1 három, szokásos infúziós sebességgel, hetente beadott infúziót foglalt magában. c A betegek a C2-től kezdődően rövid időtartamú infúziót kaptak. A nevező a C2-ben és az azt követő ciklusokban azon betegek számát jelenti, akik rövid időtartamú infúziót kaptak az adott ciklusban. d Az 1. ciklus 2. napján bendamusztinnal kezelt betegek. Neutropenia és fertőzések Chronicus lymphocytás leukaemia A neutropenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon (41%), mint a rituximab plusz klórambucil karon, és a neutropenia spontán vagy granulocyta-kolónia stimuláló faktorok adását követően rendeződött. A fertőzések gyakorisága a Gazyvaro plusz klórambucil karon 38%, míg a rituximab plusz klórambucil karon 37% volt (3-5. súlyossági fokozatú eseményt a betegek 12%, illetve 14%-ánál, míg halálos kimenetelű eseményt mindkét karon a betegek kevesebb, mint 1%- ánál jelentettek). Elhúzódó neutropenia (2% a Gazyvaro plusz klórrambucil, illetve 4% a rituximab plusz klórambucil karon) valamint késői neutropenia (16% a Gazyvaro plusz klórambucil, illetve 12% a rituximab plusz klórambucil karon) előfordulásáról szintén beszámoltak (lásd 4.4 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is Az 1-4. súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása (50%) gyakoribb volt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon, mint komparátor karon, mivel az indukció időszakában megnövekedett ez a kockázat. Az elhúzodó és a később kezdődő neutropenia incidenciája 3% és 8% volt. A fertőzések
gyakorisága 81% volt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon (3-5. súlyossági fokozatú eseményekről a betegek 22%-ánál számoltak be, míg halálos kimenetelű eseményt a betegek 3%-ánál jelentettek). Azoknál a betegeknél, akik a profilaxisban G-CSF-t kaptak, alacsonyabb volt a 3-5. súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási aránya (lásd 4.4 pont). Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a neutropeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (69/113 [61,1%] vs. 247/595 [41,5%] az indukció során). A neutrofilszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. Lázas neutropenia előfordulásáról az MO40597 és a BO21223 vizsgálatban a betegek hasonló hányadánál számoltak be (6/113 [5,3%], illetve 31/595 [5,2%]). Fertőzés előfordulásáról ritkábban számoltak be a MO40597 vizsgálatban, mint a BO21223-ban (45/113 [39,8%], illetve 284/595 [47,7%]. Thrombocytopenia és vérzéses esetek Chronicus lymphocytás leukaemia A thrombocytopenia incidenciája magasabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon, mint a rituximab plusz klórambucil karon (16% vs. 7%), különösen az első ciklusban. A Gazyvaro plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 4%-ánál tapasztaltak akut (a Gazyvaro-infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). A vérzéses események teljes incidenciája hasonlóan alakult a Gazyvaro-val, illetve a rituximabbal kezelt karon. A halálos kimenetelű vérzéses események száma kiegyensúlyozott volt az egyes kezelési karokon; mindazonáltal a Gazyvaro kezelés mellett jelentett összes ilyen esemény az első ciklusban történt. 5. súlyossági fokozatú thrombocytopeniát nem jelentettek. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A thrombocytopenia előfordulása 15% volt. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az első ciklus alatt a Gazyvaro plusz kemoterápia karon. A thrombocytopenia gyakrabban fordult elő az infúzió alatt, vagy az azt követő 24 órában (akut thrombocytopenia) a Gazyvaro plusz kemoterápia karon, mint a komparátor karon. A vérzéses események incidenciája hasonló volt mindegyik karon. A vérzéses események illetve a 3-5. súlyossági fokozatú vérzéses események a betegek 12%-ánál és 4%-ánál következtek be. Míg halálos kimenetelű vérzéses esemény a betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be, egyik halálos kimenetelű mellékhatás sem az első ciklusban történt. Rövid időtartamú infúzió follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére A rövid időtartamú infúzió biztonságosságát értékelő MO40597 vizsgálatban a thrombocytopeniát a betegek nagyobb hányadánál jelentették nemkívánatos eseményként a BO21223 vizsgálathoz képest, amelyben a betegek szokásos időtartamú infúziót kaptak (21/113 [28,6%] vs. 63/595 [10,6%] az indukció során). A thrombocytaszám-értékek mediánja és tartománya mindkét vizsgálatban, minden időpontban hasonló volt. A MO40597 vizsgálatban jelentett thrombocytopeniás események nem jártak vérzéssel. Különleges betegcsoportok Idősek Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a CLL-ben szenvedő, Gazyvaro plusz klórambucil- kezelésben részesülő betegek 46%-a (336 beteg közül 156 beteg) volt 75 éves vagy annál idősebb (a
betegek medián életkora 74 év volt). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint a 75 évnél fiatalabb betegek körében. Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél több olyan súlyos, nemkívánatos eseményt és olyan nemkívánatos eseményt tapasztaltak, melyek a kezelés befejezéséhez vagy halálhoz vezettek, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Chronicus lymphocytás leukaemia A pivotális BO21004/CLL11 vizsgálatban a Gazyvaro plusz klórambucil-kezelésben részesülő betegek 27%-ánál (336 beteg közül 90 betegnek) állt fenn közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin- clearance <50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos nemkívánatos esemény és több halálos kimenetelű nemkívánatos esemény fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin- clearance értéke 50 ml/perc vagy annál magasabb volt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance <30 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatból (lásd 5.1 pont). Indolens non-Hodgkin-lymphoma, beleértve a follicularis lymphomát is A pivotális vizsgálatokban (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) az iNHL-ben szenvedő, Gazyvaro kezelésben részesülő betegek 5%-ának (698-ból 35), illetve 7%-ának (204-ből 14) volt közepesen súlyos vesekárosodása (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Ezeknél a betegeknél több súlyos,3-5-ös fokozatú nemkívánatos esemény, és a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos esemény (kizárólag a BO21223 vizsgálatba bevont betegeknél) fordult elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc volt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a kreatinin-clearance < 40 ml/perc volt, kizárták a vizsgálatokból (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó további biztonságossági információk Progresszív multifokális leukoencephalopathia Gazyvaro-val kezelt betegeknél PML előfordulását jelentették (lásd 4.4 pont). Hepatitis B-reaktiváció Gazyvaro-val kezelt betegek körében hepatitis B reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). Gastrointestinális perforatio: Gastrointestinális perforatiós eseteket jelentettek a Gazyvaro-val kezelt betegeknél, főként iNHL-ben. A pivotális iNHL vizsgálatokban a betegek legfeljebb 1%-ánál észleltek gastrointestinális perforatiót. Fennálló szívbetegség súlyosbodása A Gazyvaro-kezelés alatt szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció és tachyarrhythmia), angina pectoris, akut coronaria szindróma, szívizominfarktus és szívelégtelenség fordult elő (lásd 4.4 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Kóros laboreredmények A májenzimek (aszpartát-aminotranszferáz [ASAT], alanin-aminotranszferáz [ALAT], alkalikus foszfatáz) átmeneti emelkedését figyelték meg rövid idővel az első Gazyvaro-infúzió beadása után.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:

Formális gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, habár korlátozott számú gyógyszer- gyógyszer interakciós alvizsgálatot lefolytattak a Gazyvaro és bendamusztin, CHOP, fludarabin és ciklofoszfamid (FC) valamint klórambucil egyidejű alkalmazásával. Más gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén nem zárható ki az interakció kockázata. Farmakokinetikai interakciók Az obinutuzumab nem szubsztrátja, nem gátlója, és nem induktora a citokróm P450 (CYP450), az uridin-difoszfát glükuronil-transzferáz (UGT) enzimeknek és a transzportfehérjéknek, mint pl. a P-glikoprotein. Ezért azokkal a gyógyszerekkel, melyek ezen enzimrendszereken keresztül metabolizálódnak, nem várható farmakokinetikai interakció. A Gazyvaro-val történő együttadás nem befolyásolta a bendamusztin, FC, klórambucil vagy a CHOP egyes komponenseinek famakokinetikáját. Továbbá a bendamusztin, az FC, a klórambucil vagy a CHOP nem volt észrevehető hatással a Gazyvaro farmakokinetikájára. Farmakodinámiás interakciók Az obinutuzumab immunszuppresszív hatása miatt az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás nem ajánlott a kezelés ideje alatt, illetve azt követően mindaddig, amíg a B-sejtszám nem normalizálódott (lásd 4.4 pont). Az obinutuzumab klórambucillal, bendamusztinnal, CHOP-val vagy CVP-vel történő együttadása fokozhatja a neutropenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetések:

A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethetőségének érdekében a a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen regisztrálni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában.
A korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedők egy alcsoport-analízise alapján az alacsony FLIPI (FL International Prognostic Index) pontértékű betegeknél nem egyértelmű a hatásosság (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a terápia megválasztásakor gondosan mérlegelni kell a Gazyvaro plusz kemoterápia teljes biztonságossági profilját és a beteg egyedi helyzetét. Infúziós reakciók A Gazyvaro-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások az infúziós reakciók voltak, melyek elsősorban az első 1000 mg-os dózis beadása alatt léptek fel. Az infúziós reakciók összefüggésben lehetnek a citokinfelszabadulási szindrómával, amit Gazyvaro-val kezelt betegeknél szintén jelentettek. Azoknál a CLL-ban szenvedő betegeknél, akiknél 4.2 pontban leírtak szerint megtették az infúziós reakciók megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket a (megfelelő kortikoszteroid, orális fájdalomcsillapító/antihisztamin, az első infúzió beadásának napján a reggeli vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kihagyása, továbbá az első ciklus első napi dózisának két napra történő elosztása), minden súlyossági fokozatú infúziós reakció gyakoriságának csökkenése volt megfigyelhető. A 3-4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók aránya (viszonylag kis betegszámú csoport eredményei alapján) hasonlóan alakult a kockázatcsökkentő intézkedések meghozatala előtt és után. Az infúziós reakciók kockázatának csökkentésére irányuló intézkedéseket követni kell (lásd 4.2 pont). Az infúzióval összefüggő tünetek gyakorisága és súlyossága is jelentős mértékben csökkent az első 1000 mg-os dózis beadása után, és a betegek többségénél a további Gazyvaro-infúziók alatt már nem lépett fel infúziós reakció (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakció a legtöbb betegnél, az indikációtól függetlenül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és az első infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió átmeneti leállításával kezelhetőnek bizonyult, jóllehet súlyos és életveszélyes, tüneti kezelést igénylő infúziós reakciókról is beszámoltak. Az infúziós reakciók klinikailag néha nem különböztethetők meg az immunoglobulin E (IgE)-mediált allergiás reakcióktól (pl. anafilaxia). Azoknál a betegeknél, akikben a tumor tömege nagy és/vagy magas a cirkuláló lymphocytaszám CLL-ban [> 25 × 109/l]), fokozott lehet a súlyos infúziós reakciók kockázata. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) valamint azoknál a betegeknél, akiknél a komorbiditási pontszám (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) 6-nál magasabb és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott az infúziós reakciók kockázata, a súlyos infúziós reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Az infúzió beadása közben fellépő infúziós reakciók esetén lásd az „Adagolás és alkalmazás”, 4.2 pontot. Nem kaphatnak további Gazyvaro-infúziókat azok a betegek, akiknél: · akut, életveszélyes légzőszervi tünetek alakulnak ki, · 4. súlyossági fokozatú (azaz életveszélyes) infúziós reakció lép fel, vagy · a 3. súlyossági fokozatú infúziós reakció ismételten fellép (elhúzódik, vagy újból kialakul, vagyis az első infúzió folytatását követően vagy egy későbbi infúzió beadása alatt lép fel). A már korábban is fennálló szív- vagy tüdőbetegségben szenvedő betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az infúzió befejezését követő időszakban is szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mivel a Gazyvaro intravénás infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelések felfüggesztése 12 órával a Gazyvaro-infúzió előtt, az infúziók időtartama alatt, továbbá az infúzió befejezését követő első órában. A hipertenzív krízis szempontjából akutan veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az előnyöket az anithipertenzív kezelés felfüggesztésével járó kockázatokkal szemben.
Túlérzékenységi reakciók A Gazyvaro-val kezelt betegeknél azonnali típusú (például anaphylaxia) és késői megjelenésű (például szérumbetegség) túlérzékenységi reakciókat jelentettek. A túlérzékenység néha nehezen különböztethető meg az infúziós reakcióktól. A túlérzékenységi tünetek jelentkezhetnek korábbi expoziót követően és nagyon ritkán az első infúzióval egyidőben. Ha az infúzió alatt vagy azt követően túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, az infúziót le kell állítani, és a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem kezelhetők azok a betegek, akiknél ismert az obinutuzumabbal szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont). Tumorlízis-szindróma A Gazyvaro alkalmazásával összefüggésben tumorlízis-szindróma előfordulását jelentették. A tumorlízis-szindróma szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeket (pl. akiknél nagy a tumor tömege és/vagy magas a keringő lymphocyták száma [> 25 x 109/l] és/vagy vesekárosodásban szenvednek [krCl <70 ml/perc]) profilaxisban kell részesíteni. A profilaxis alatt gondoskodni kell a megfelelő hidratációról, és húgysavképződést gátló készítményeket (pl. allopurinol) vagy megfelelő alternatív kezelést, például urát-oxidázt (pl. razburikáz) kell alkalmazni 12-24 órával a Gazyvaro- infúziós kezelés előtt elkezdve, a standard gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Minden veszélyeztetettnek tekintett beteget gondosan monitorozni kell a kezelés első napjai alatt, különös tekintettel a vesefunkcióra, kálium- és húgysav-értékekre. A további standard gyakorlatnak megfelelő útmutatásokat követni kell. A tumorlízis-szindróma kezeléséhez tartozik az elektroliteltérések korrekciója, a vesefunkció és a folyadékegyensúly rendszeres ellenőrzése, továbbá ha szükséges, támogató kezelés indítása, a dialízist is beleértve. Neutropenia A Gazyvaro-kezelés alatt súlyos és életveszélyes neutropenia, többek között lázas neutropenia előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél neutropenia alakult ki, a neutropenia rendeződéséig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben kezelés válik szükségessé, ezt a helyi irányelveknek megfelelően kell végezni, és mérlegelni kell granulocyta-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF) adását. Minden, egyidejű fertőzésre utaló tünetet megfelelően kezelni kell. Súlyos vagy életveszélyes neutropenia esetén fontolóra kell venni a soron következő dózisok elhalasztását. Az 1 hétnél tovább fennálló súlyos neutropeniában szenvedő betegek részére fokozottan ajánlott az antimikrobális profilaxis a kezelési periódus alatt addig, amíg a tüntek 1. vagy 2. súlyossági fokozatúvá mérséklődnek. Megfontolandó az antivirális és antifungális profilaxis is (lásd 4.2 pont). Késői (a kezelés befejezése után 28 napon túl kialakuló) neutropenia és elhúzódó (a kezelés befejezése/leállítása után több, mint 28 napon keresztül fennálló) neutropenia is előfordulhat. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin- clearance < 50 ml/perc) fokozott a neutropenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Thrombocytopenia A Gazyvaro-kezeléssel összefüggésben súlyos és életveszélyes thrombocytopenia, többek között akut (az infúzió beadását követő 24 órán belül kialakuló) thrombocytopenia előfordulását figyelték meg. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) fokozott a thrombocytopenia kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Gazyvaro-val kezelt betegek körében halálos kimenetelű vérzéses események előfordulását is jelentették az 1. kezelési ciklusban. A thrombocytopenia és a vérzéses események között egyértelmű összefüggést nem igazoltak. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thrombocytopeniát, különösképpen az első ciklus alatt; az esemény megszűntéig rendszeres laborvizsgálatokat kell végezni, és súlyos vagy életveszélyes thrombocytopenia esetén fontolóra kell venni a soron következő adagok elhalasztását. A vérkészítmények (mint pl. vérlemezke-transzfúzió) esetleges szükségességéről a kezelőorvosnak kell döntenie az intézményi gyakorlat szerint. Ugyancsak át kell gondolni a thrombocytopeniával összefüggő eseményeket potenciálisan súlyosbító bármilyen kezelések, pl. thrombocyta-aggregáció gátlók és antikoagulánsok egyidejű alkalmazását is, különösen az első ciklusban.
Fennálló szívbetegség súlyosbodása Meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél szívritmuszavar (pl. pitvarfibrilláció vagy tachyarrythmia) angina pectoris, akut coronaria szindróma, myocardialis infarctus és szívelégtelenség fordult elő a Gazyvaro-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Ezek az események az infúziós reakció részeként is jelentkezhetnek, és halálos kimenetelűek lehetnek. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Fontos továbbá, hogy a potenciális folyadéktúlterhelés elkerülése érdekében az ilyen betegek hidratálásakor óvatosan kell eljárni. Fertőzések A Gazyvaro nem adható aktív fertőzés fennállása esetén, és óvatosnak kell lenni olyan betegek Gazyvaro kezelésének mérlegelésekor is, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel. A Gazyvaro-kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követően súlyos bakteriális, gombás, illetve új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordulhatnak elő. Halálos kimenetelű fertőzések előfordulásáról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél (CLL), akiknél a komorbiditási pontszám (CIRS) 6-nál magasabb, és ezzel egyidejűleg a kreatinin-clearance érték is 70 ml/perc alatti, fokozott a fertőzések kockázata, beleértve a súlyos fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A follicularis lymphomában végzett vizsgálatokban az infekciók magas előfordulási gyakoriságát figyelték meg a vizsgálatok minden fázisában, a követést is beleértve. A legmagasabb előfordulási gyakoriságot a fenntartó fázisban figyelték meg. A követés alatt leginkább azoknál a betegeknél figyeltek meg 3–5. súlyossági fokozatú fertőzést, akik az indukciós fázisban a Gavyvaro-t bendamusztinnal kapták. Hepatitis B-reaktiváció CD20-ellenes antitestekkel kezelt betegeknél, így a Gazyvaro-val kezelt betegeknél is a hepatitis B- vírus (HBV) reaktivációja fordulhat elő, mely néhány esetben fulmináns hepatitis, illetve májelégtelenség kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). A Gazyvaro-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) státuszra és a hepatitis B-magantigén (HBcAb)-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Gazyvaro-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegekről hepatológussal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Gazyvaro-kezelésben részesülő betegek körében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). PML lehetőségére is gondolni kell minden esetben, ha a betegnél új neurológiai tünetek jelentkeznek vagy a már korábban fennálló neurológiai tünetek változást mutatnak. A PML tünetei aspecifikusak, és az érintett agyterülettől függően változóak lehetnek. Gyakoriak a corticospinalis pálya károsodására utaló jelekhez (pl. izomgyengeség, bénulás és érzészavarok) társuló motoros tünetek, a szenzoros rendellenességek, a cerebellaris tünetek és a látótérkiesések. Bizonyos „corticalisnak” tekintett jelek/tünetek is előfordulhatnak (pl. aphasia vagy vizuális-térbeli dezorientáció). A PML kivizsgálása – nem kizárólagosan – neurológiai konzultációból, az agy mágneses rezonancia vizsgálatából (MR) és lumbálpunkcióból (a cerebrospinalis folyadék John Cunningham vírus DNS-tesztjéből) áll. A PML kivizsgálásának ideje alatt a Gazyvaro további adagolását fel kell függeszteni, és amennyiben a PML diagnózisa megerősítést nyer, a Gazyvaro kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ugyancsak megfontolandó az egyidejűleg adott kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés megszakítása vagy az ilyen kezelések intenzitásának csökkentése. A beteget a PML kivizsgálása és kezelése céljából neurológus szakorvoshoz kell küldeni.
Immunizálás A Gazyvaro-kezelés után az élő vagy legyengített vírusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, így kezelés ideje alatt, továbbá a B-sejtszám normalizálódásáig az élő vírust tartalmazó oltások beadása nem ajánlott. In utero obinituzumab-expozíció és a csecsemők immunizálása élő vírust tartalmazó vakcinákkal Mivel a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél B-sejt depléció alakulhat ki, a csecsemőknél rendszeresen ellenőrizni kell B-sejt depléció esetleges fennállását, és az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálást a csecsemő B-sejtszámának rendeződéséig el kell halasztani. A vakcináció biztonságosságát és időzítését a csecsemő kezelőorvosával kell megbeszélni (lásd 4.6 pont).

Terhesség és szoptatás:

Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Gazyvaro-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 18 hónapban. Terhesség Egy, cynomolgus majmokon végzett reprodukciós vizsgálatban embryofoetalis toxicitás vagy teratogén hatás nem igazolódott, a kezelés hatására azonban teljes B-sejt depléció alakult ki az utódokban. A B-sejtszám és az immunológiai funkció az utódokban a születéstől számított 6 hónapon belül rendeződött, illetve állt helyre. A születés utáni 28. napon az utódok vérében az anyaállatokéhoz hasonló obinutuzumab koncentrációkat mértek, míg az anyatejben mért koncentráció ugyanezen a napon nagyon alacsony volt, ami arra utal, hogy az obinutuzumab átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Az obinutuzumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. A
Gazyvaro nem adható terhes nőknek kivéve, ha a kezelés nyújtotta potenciális előny meghaladja a kezeléssel járó lehetséges kockázatot. A gyógyszer farmakológiai tulajdonságai miatt terhesség alatt bekövetkező expozíció esetén számítani kell arra, hogy a csecsemőknél B-sejt depléció alakul ki. Az élő vírusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás elhalasztását mérlegelni kell a terhesség alatt Gazyvaro-val kezelt anyák csecsemőinél, amíg a csecsemő B-sejtszáma a normál tartományon belülre nem kerül (lásd 4.4 pont). Szoptatás Az állatkísérletek azt mutatták, hogy az obinutuzumab kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Mivel a humán immunoglobulin G (IgG) kiválasztódik az anyatejbe, és a készítmény felszívódási potenciálja valamint a csecsemőben okozott károsodás mértéke nem ismert, a nőbetegeknek abba kell hagyniuk a szoptatást a Gazyvaro-kezelés idejére és további 18 hónapra a Gazyvaro utolsó adagjának beadása után (lásd 5.3 pont). Termékenység Nem végeztek speciális vizsgálatokat állatokon az obinutuzumab termékenységre gyakorolt hatásának tanulmányozására. A cynomolgus majmokon végzett ismételt dózis-toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

Túladagolás:

A humán klinikai vizsgálatokban túladagolással kapcsolatos tapasztalatok nincsenek. A Gazyvaro klinikai vizsgálatai alatt 50 mg-tól 2000 mg-ig terjedő adagok kerültek beadásra infúzió formájában, a 2000 mg-os dózist is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a jelentett mellékhatások gyakorisága és intenzitása nem bizonyult dózisfüggőnek. Túladagolás esetén az infúziót azonnal le kell állítani vagy csökkenteni kell, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mérlegelni kell a vérsejtszámok rendszeres ellenőrzésének szükségességét, és a fertőzések fokozott kockázatát is szem előtt kell tartani a B-sejt depléció idején.

Farmakodinámia:

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01XC15 Hatásmechanizmus Az obinutuzumab egy IgG1 izotípusú, rekombináns, humánizált, optimalizált glikozilációs technológiával módosított, 2-es típusú, CD20 ellenes monoklonális antitest. Az obinutuzumab specifikus célpontja a nem malignus valamint a malignus pre-B-sejtek és érett B-lymphocyták felszínén jelen lévő, ám a haemopoeticus őssejteken, pro-B-sejteken, egészséges plazmasejteken és más egészséges szövetekben nem megtalálható CD20 transzmembrán antigén extracelluláris hurka. Az Fc fragmentumon található szénhidrátláncok optimalizált glikozilációs technológiával történő módosításának köszönhetően az obinutuzumab affinitása az immun effektor sejteken, pl. natural killer (NK) sejteken, makrophagokon és monocytakon található FcɣRIII receptorok iránt magasabb, mint az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitesteké. Nem klinikai vizsgálatokban az obinutuzumab közvetlen sejthalált indukál, és az FcɣRIII pozitív immun effektor sejtek toborzásán keresztül az antitest-függő cellularis cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) és az antitest-függő cellularis phagocytosis (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) mediátora. Az obinutuzumab ezen kívül in vivo kis mértékben a komplementfüggő cytotoxicitást (complement dependent cytotoxicity, CDC) is mediálja. Az I-es típusú antitestekkel szemben az obinutuzumab egy 2-es típusú antitest, melyre a közvetlen sejthalál indukáló hatás fokozódása jellemző a CDC egyidejű csökkenésével egyenértékű adagban történő alkalmazásakor. Az obinutuzumab optimalizált glikozilációs technológiával módosított antitestként fokozott ADCC és ADCP hatással rendelkezik az optimalizált glikozilációs technológiával nem módosított antitestekhez képest. Az obinutuzumab állatmodellekben erős B-sejt depletáló és tumorellenes hatást közvetít. A CLL-ban szenvedő betegek körében végzett (BO21004/CLL11) pivotális klinikai vizsgálatban a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 91%-ánál (44 beteg közül 40 betegnél) következett be B-sejt depléció (definíció szerint 0,07x 109/l értéknél alacsonyabb CD19+ B-sejtszám), és maradt fenn a depléció a követés első hat hónapja alatt. A követés alatt 12-18 hónapon belül a B-sejtszám normalizálódása a betegek 35%-ánál (40 beteg közül 14 betegnél) volt
megfigyelhető progresszív betegség nélkül, ill. 13%-uknál (40 beteg közül 5 betegnél) progresszív betegség mellett. Az iNHL-ben szenvedő betegek körében végzett pivotális klinikai vizsgálatban (GAO4753/GADOLIN) a kezelési periódus végére a Gazyvaro-val kezelt és értékelhető betegek 97%- ánál (176 beteg közül 171 betegnél) következett be B-sejt depléció, és 97%-ánál (63 beteg közül 61 betegnél) maradt fenn a depléció még több, mint 6 hónapig az utolsó dózist követően. A követés alatt az értékelhető betegek 11%-ánál (46 beteg közül 5 betegnél) figyelték meg a B-sejtszám normalizálódását 12-18 hónapon belül. Klinikai hatásosság és biztonságosság Chronicus lymphocytás leukaemia A Gazyvaro plusz klórambucil- (GKlb) kezelés és a rituximab plusz klórambucil (RKlb), illetve önmagában adott klórambucil- (Klb) kezelés hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt, randomizált, kétszakaszos, háromkarú klinikai vizsgálatot (BO21004/CLL11) végeztek társbetegségekkel rendelkező, korábban nem kezelt CLL-ban szenvedő betegek körében. A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a betegbevonás előtt CD20+ chronicus lymphocytás leukaemiát dokumentáltak, és akiknél az egyidejűleg fennálló kóros állapotok tekintetében a következő két paraméter közül legalább az egyik fennállt: 6-nál magasabb komorbiditási pontszám a komorbiditási összegző skálán (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) vagy csökkent vesefunkció, mely definíció szerint 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance értéket jelentett. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek májfunkciója és vesefunkciója nem volt megfelelő, (a National Cancer Institute nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó közös terminológiájának (Common Terminology Criteria for Adverse Events) besorolása szerint 3. súlyossági fokozatú májfunkciós eltérések (ASAT, ALAT >5 × ULN (upper limit of normal, a normálérték felső határa) több mint két héten keresztül; bilirubin >3 × ULN, illetve kreatinin-clearance <30 ml/perc). A vizsgálatban nem vehettek részt azok a betegek sem, akiknek egy vagy több szervük/szervrendszerük tekintetében – a szem-, fül-orr-torok-gége szervrendszer kivételével – a CIRS kritériumok szerinti 4-es pontszámú károsodás állt fenn. Összesen 781 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban Gazyvaro plusz klórambucil-, rituximab plusz klórambucil- vagy önmagában adott klórambucil-kezelésre. A vizsgálat 1a szakasza a Gazyvaro plusz klórambucil-kezelést hasonította össze az önmagában adott klórambucillal 356 betegnél, míg a vizsgálat 2-es szakaszában a Gazyvaro plusz klórambucil-kezelést hasonlították össze a rituximab plusz klórambucil-kezeléssel 663 betegnél. A betegek többsége a Gazyvaro-t 1000 mg-os kezdő dózisban kapta intravénásan az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján. Az infúziós reakciók arányának csökkentése érdekében a vizsgálati protokoll módosítására került sor, így 140 beteg az első Gazyvaro adagját már két napra elosztva kapta meg (az 1. napon [100 mg] és a 2. napon [900 mg]) (lásd 4.2 és 4.4 pont). A további kezelési ciklusokban (2-6. ciklus) a betegek az 1000 mg-os Gazyvaro adagot mindig csakis az adott ciklus 1. napján kapták. A klórambucil adagolása szájon át történt 0,5 mg/ttkg dózisban, a kezelési ciklusok (1-6. ciklus) 1. és 15. napján. A kezelési karok a betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. A betegek többsége fehérbőrű (95%), illetve férfi (61%) volt. A medián életkor 73 év volt, a betegek 44%-a volt 75 éves vagy annál idősebb. A vizsgálat elkezdésekor a betegek 22%-nak betegsége volt Binet A, 42%-é Binet B és 36%-é Binet C stádiumú. A komorbiditási pontszám mediánja 8 volt, és a komorbiditási pontszám a vizsgálatba bevont betegek 76%-nál volt 6-nál magasabb. A becsült medián kreatinin-clearance 62 ml/perc volt, és az összes beteg 66%-nak kreatinin-clearance értéke volt 70 ml/perc-nél alacsonyabb. A vizsgálatba bevont betegek 42%-nál állt fenn egyidejűleg 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance és 6-nál magasabb komorbiditási
pontszám. A betegek 34%-át vonták be a vizsgálatba csak a komorbiditási pontszám, míg 23%-t csak a károsodott vesefunkció alapján. A leggyakrabban (a betegek 30%-nál vagy annál magasabb arányban) jelentett egyidejűleg fennálló kóros állapotok a hozzájuk tartozó MedDRA szervrendszereket tekintve a következők voltak: Érbetegségek és tünetek (73%), Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek (46%), Emésztőrendszeri betegségek és tünetek (38%), Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek (40%), Vese- és húgyúti betegségek és tünetek (38%), A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (33%). A korábban nem kezelt chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 9. táblázat foglalja össze. A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéit az 1-4. ábrák mutatják. 9. táblázat A BO21004/CLL11 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
1a szakasz 2-es szakasz
Klórambucil n = 118 Gazyvaro + klórambucil n = 238 Rituximab + klórambucil n = 330 Gazyvaro + klórambucil n = 333
22,8 hónapos medián megfigyelési időg 18,7 hónapos medián megfigyelési időg
Elsődleges végpont
PFS a vizsgáló megítélése szerint (PFS-INV)a Eseményt mutató betegek száma (%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték (Lograng próba, rétegzettb) 96 (81,4%) 93 (39,1%) 11,1 26,7 0,18 [0,13; 0,24] <0,0001 199 (60,3%) 104 (31,2%) 15,2 26,7 0,39 [0,31; 0,49] <0,0001
Főbb másodlagos végpontok
PFS az IRC megítélése szerint (PFS-IRC)a Eseményt mutató betegek száma (%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték (Lograng próba, rétegzettb) 90 (76,3%) 89 (37,4%) 11,2 27,2 0,19 [0,14; 0,27] <0,0001 183 (55,5%) 103 (30,9%) 14,9 26,7 0,42 [0,33; 0,54] <0,0001
Válaszadási arány a kezelés végén Elemzésbe bekerült betegek száma Kezelésre reagálók (%) Kezelésre nem reagálók (%) Különbség a válaszadási arány tekintetében (95%-os CI) p-érték (khi-négyzet próba) Teljes remissziót mutató betegek számac (%) 118 238 37 (31,4%) 184 (77,3%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 45,95 [35,6; 56,3] <0,0001 0 (0,0%) 53 (22,3%) 329 333 214 (65,0%) 261 (78,4%) 115 (35,0%) 72 (21,6%) 13,33 [6,4; 20,3] 0,0001 23 (7,0%) 69 (20,7%)
Molekuláris remisszió a kezelés végénd Elemzésbe bekerült betegek száma MRD-negatíve (%) 90 168 0 (0%) 45 (26,8%) 244 239 6 (2,5%) 61 (25,5%)

1a szakasz 2-es szakasz
Klórambucil n = 118 Gazyvaro + klórambucil n = 238 Rituximab + klórambucil n = 330 Gazyvaro + klórambucil n = 333
22,8 hónapos medián megfigyelési időg 18,7 hónapos medián megfigyelési időg
MRD-pozitívf (%) Különbség az MRD-arányok tekintetében (95%-os CI) 90 (100%) 123 (73,2%) 26,79 [19,5; 34,1] 238 (97,5%) 178 (74,5%) 23,06 [17,0; 29,1]
Eseménymentes túlélés Eseményt mutató betegek száma (%) Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián időtartam (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték (Lograng próba, rétegzettb) 103 (87,3%) 104 (43,7%) 10,8 26,1 0,19 [0,14; 0,25] <0,0001 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) 14,3 26,1 0,43 [0,34; 0,54] <0,0001
Újabb antileukaemiás kezelésig eltelt idő Eseményt mutató betegek száma (%) Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték (Lograng próba, rétegzettb) 65 (55,1%) 51 (21,4%) 14,8 NR 0,24 [0,16; 0,35] <0,0001 86 (26,1%) 55 (16,5%) 30,8 NR 0,59 [0,42; 0,82] <0,0018
Teljes túlélés Eseményt mutató betegek száma (%) Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián időtartam (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték (Lograng próba, rétegzettb) 57 (48,3%) 93 (39,1%) 66,7 NR 0,68 [0,49; 0,94] 0,0196 147 (44,5%) 121 (36,3%) 73,1 NR** 0,76 [0,60; 0,97] ** 0,0245
IRC: Független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidencia intervallumok (Confidence Intervals), MRD: minimális reziduális betegség (Minimal Residual Disease), NR: nem érte el (Not Reached) a A randomizációtól az első progresszióig, relapszusig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő a vizsgáló megítélése szerint b A rétegzés a kiinduláskori Binet-stádium szerint történt c Beleértve 11 beteget a Gazyvaro plusz klórambucil karon, akiknél teljes válasz alakult ki, de a csontvelő regenerálódása nem volt teljes d Mind a vér, mind a csontvelő tekintetében e Az MRD negativitás definíció szerint a 0,0001 alatti eredmény f Ide tartoznak az MRD pozitív betegek, továbbá azok a betegek, akik még a kezelés vége előtt progrediált az állapotuk vagy meghaltak g A teljes túlélési adatokra vonatkozó medián megfigyelési idő megfelel a vizsgálat 1a szakaszában a 62,5 hónapos medián megfigyelés időnek és a vizsgálat 2-es szakaszában az 59,4 hónapos megfigyelési időnek. Az alcsoport-elemzés eredményei A progessziómentes túlélés (PFS) alcsoport-elemzés (mint pl. nem, életkor, Binet-stádium, kreatinin- clearance, CIRS pontszám, béta2-mikroglobulin, IGVH státusz, kromoszóma-rendellenességek, kiinduláskori lymphocytaszám) eredményei megfeleltek a teljes beválasztás szerinti populációban (Intent-to-Treat Population) megfigyelteknek. A progresszió vagy az elhalálozás kockázata a 17p deléciót mutató betegek alcsoportjának kivételével minden alcsoportban alacsonyabb volt a Gazyvaro plusz klórambucil karon, mint a rituximab plusz klórambucil karon és az önmagában klórambucilt kapó karon. A 17p deléciót mutató betegek kis betegszámú alcsoportjában csak pozitív trendet figyeltek meg az önmagában klórambucilt kapó karhoz képest (HR=0,42, p=0,0892); és nem figyeltek
meg előnyt a rituximab plusz klórambucil-kezeléshez képest. Az egyes alcsoportokban a betegség progresszió vagy elhalálozás kockázatának csökkenése 92% - 58% volt Gazyvaro plusz klórambucil versus klórambucil, míg 72%-29% Gazyvaro plusz klórambucil versus rituximab plusz klórambucil- kezelés esetén. 1. ábra A vizsgálók megítélése szerinti progessziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ben szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat)
2. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálat 1a szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) 3. ábra A vizsgálók megítélése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier- görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat)
4. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálat 2-es szakaszából a CLL-ban szenvedő betegeknél (BO21004/CLL11 vizsgálat) Életminőség A kezelési periódus alatt kitöltött QLQC30 és QLQ-CLL-16 kérdőívek értékelésénél egyik alskála tekintetében sem figyeltek meg jelentős különbséget. A követés időszakára vonatkozó adatok korlátozottak, különösen a klórambucilt önmagában kapó kar esetében. Mindezidáig azonban nem találtak számottevő életminőségbeli különbségeket a követés alatt. Az egészségi állapotra vonatkozó életminőségi értékelések alapján nem mutatkozik statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés alatt tapasztalt fáradtság tekintetében, ami arra utal, hogy a klórambucil-kezelés Gazyvaro-val történő kiegészítésével nem fokozódik a betegek fáradtságérzete. Follicularis lymphoma Korábban nem kezelt follicularis lymphoma (BO21223/GALLIUM-vizsgálat) Egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (BO21223/GALLIUM), 1202, korábban nem kezelt, 1-3a. súlyossági fokozatú, előrehaladott FL-ban szenvedő (nagy tumor tömegű 2. stádiumú betegség, 3./4. stádium) beteget értékeltek. A 3b. súlyossági fokozatú FL-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Gazyvaro (n = 601 beteg) vagy rituximab (n = 601 beteg) plusz kemoterápia kombinációs kezelésre (bendamusztin, CHOP vagy CVP), melyet egy Gazyvaro vagy rituximab fenntartó kezelés követett, azoknál a betegeknél, akik részleges vagy teljes terápiás választ adtak. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, az ezt követő ciklusok 1. napján. Összesen 6 ciklusban (28 naponként) adtak Gazyvaro-t kombinálva 6 cikluson át bendamusztinnal, és összesen nyolc cikluson (21 naponként) keresztül adtak Gazyvaro-t kombinálva, 6 cikluson át CHOP-vel vagy nyolc cikluson át CVP-el. A Gazyvaro a kemoterápia előtt került beadásra. A Gazyvaro-val kombinált bendamusztint intravénásan, 90 mg/m2/nap dózisban alkamazták, minden kezelési ciklusban (1-6. ciklus) az első és a második napon. A CHOP-t és CVP-t a standard dózisban adták. A 6-8 kemoterápiával kombinált ciklust
követően, a terápiás választ adó betegek kéthavonta fenntartó Gazyvaro-kezelést kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 2 évig. A betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői kellő egyensúlyban voltak kezelési karok között: a betegek medián életkora 59 év volt, a 81%-uk fehér bőrű, illetve 53%-uk nő volt, 79%-uknál a FLIPI (FL International Prognostic Index) pontérték ≥2% volt és 7%-uk 2-es stádiumú (nagy tumor tömegű), 35%-uk 3. stádiumú és 57%-uk 4. stádiumú betegségben szenvedett, 44%-uk szenvedett nagy tumor tömegű betegségben (> 7 cm), 34%-nak volt legalább egy B tünete a vizsgálat megkezdésekor, és 97%-nak az ECOG státusz kiindulási érték 0-1 között volt. A betegek 57%-a kaptott bendamusztint, 33%-a CHOP és 10%-a CVP kemoterápiát. A korábban nem kezelt FL-ban szenvedő betegeknél elért hatásossági eredményeket a 10. táblázat mutatja. A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje a 5. ábrán látható. 10. táblázat A hatásosság összefoglalása korábban nem kezelt FL-ban szenvedő betegeknél# a BO21223/ GALLIUM-vizsgálat alapján
Rituximab + kemoterápia, majd rituximab fenntartó kezelés N = 601 Gazyvaro + kemoterápia, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 601
34 hónapos medián megfigyelési idő 35 hónapos medián megfigyelési idő
Elsődleges végpont
PFS a vizsgáló megítélése szerint § (PFS-INV)
Eseményt mutató betegek száma (%) 144 (24,0%) 101 (16,8%)
HR [95%-os CI] 0,66 [0,51, 0,85]
p-érték (Lograng-próba, rétegzett*) 0,0012
3 éves becsült PFS [95%-os CI] 73,3 [68,8, 77,2] 80,0 [75,9, 83,6]
Főbb végpontok
PFS az IRC megítélése szerint (PFS-IRC)
Eseményt mutató betegek száma (%) 125 (20,8%) 93 (15,5%)
HR [95%-os CI] 0,71 [0,54, 0,93]
p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0138
Újabb anti-lymphoma kezelésig eltelt idő#
Eseményt mutató betegek száma (%) 111 (18,5%) 80 (13,3%)
HR [95%-os CI] 0,68 [0,51, 0,91]
p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,0094
Teljes túlélés#
Eseményt mutató betegek száma (%) 46 (7,7%) 35 (5,8%)
HR [95%-os CI] 0,75 [0,49, 1,17] ¶
p-érték (Lograng-próba, rétegzett *) 0,21¶

Rituximab + kemoterápia, majd rituximab fenntartó kezelés N = 601 Gazyvaro + kemoterápia, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 601
A teljes válaszadási arány** az indukció végén (INV- értékelése szerint, CT) #
Kezelésre reagálók (%) (CR, PR) 522 (86,9%) 532 (88,5%)
A válaszadási arányban mutatkozó különbség (%) [95%-os CI] 1,7% [-2,1%, 5,5%]
p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel próba) 0,33
Teljes remisszió (CR) 143 (23,8%) 117 (19,5%)
Részleges remisszió (PR) 379 (63,1%) 415 (69,1%)
IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidencia intervallumok (Confidence Intervals) * A stratifikálási tényezők: a kemoterápiás kezelési gyógyszerkombinácók, a follicularis lymphomában a FLIPI kockázati csoport, földrajzi terület § Ezen a hatásossági szinten az interim analízis szignifikancia szintje: 0,012 ¶ Az adat még nem kiértékelhető. Az elemzés idéjére még nem érte el a medián értéket. #: nincs többszörösen korrigálva ** A módosított Cheson 2007 kritériumok alapján értékelve ‡ Indukció vége = az indukciós fázis vége, nem tartalmazza a monoterápiás fenntartó szakaszt
5. ábra A vizsgáló megítélése szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a korábban kezeletlen FL-ban szenvedő betegeknél (BO21223/GALLIUM vizsgálat) R-Chemo: Rituximab plusz kemoterápia, G-Chemo: Gazyvaro plusz kemoterápia, HR: relatív hazárd, CI: konfidencia intervallum Az alcsoport-analízisek eredményei Általánosságban az alcsoport-analízisek eredményei (nincs többszörösen korrigálva) megegyezőek voltak az FL populációban tapasztalt ereményekkel, alátámasztva ezzel az összesített eredmények megbízhatóságát. Az alcsoport-értékelés kiterjedt az IPI, FLIPI, nagy tumortömegű betegség, illetve a B-sejtes tünetek, az Ann Arbor szerinti stádium és ECOG kiindulási értékeire. Azoknál a betegeknél, akiknek FLIPI értéke 0-1 volt (alacsony kockázat), nem figyeltek meg különbséget a Gazyvaro plusz kemoterápia és a rituximab plusz kemoterápia csoportok között (a vizsgáló értékelése szerinti PFS HR 1,17 (95%-os CI 0,63; 2,19, 40 PFS esemény)). Ez az alcsoport az FL ITT-populáció 21%-át (253/1202) foglalta magába és ebben az alcsoportban a PFS események 16,3%-a (40/245) fordult elő. Továbbá, a feltáró alcsoport analízisek eredményei a progressziómentes túlélés tekintetében
megegyezőek voltak a Gazyvaro plusz kemoterápia populációban tapasztalt ereményekkel mindegyik kemoterápiás gyógyszerkombinációban (bendamusztin, CHOP és CVP). A megfigyelt relatív hazárdok a kemoterápia alcsoportokban a következők voltak; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95%-os CI: 0,50, 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95%-os CI: 0,32, 1,21), és bendamusztin (n = 686): HR 0,61 (95%-os CI: 0,43, 0,86). A kezelés betegek által jelentett kimenetele A kezelés és a követési időszakok alatt összegyűjtött FACT-Lym kérdőívek alapján, a betegek mindkét karon a lymphomával összefüggő tünetek klinikailag jelentős javulását tapasztalták a, kiindulási értékekhez képest a lymphoma alskálán ³ 3-mal nőtt a pontszám, a FACT Lym TOI skálán ³ 6 pontos növekedés volt, míg a teljes FACT Lym érték ³ 7 pontszámmal nőtt.A kezelés és a követési időszak alatt az EQ-5D hasznossági értékek a kiindulási értékekhez hasonlóak voltak. Nem mutatkozott jelentős különbség a karok között a HRQOL és az egészségi státusz mérésekben. A nyílt vizsgálati elrendezés miatt a betegek által jelentett kimeneteleket körültekintéssel kell értelmezni. Follicularis lymphomában szenvedő betegek, aki nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre, illetve akik a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónap alatt progrediált az állapotuk (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat). Egy III. fázisú nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban (GAO4753g/GADOLIN) 396, olyan, iNHL-ben szenvedő beteget értékeltek, akik a rituximab kezelésre vagy rituximabot tartalmazó kezelésre (beleértve az indukciós vagy fenntartó kezelés keretében alkalmazott rituximab monoterápiát) nem reagáltak, vagy az állapotuk a kezelés utolsó dózisát követő 6 hónapon belül progrediált. A betegeket 1:1 arányban randomizálták önmagában adott bendamusztin (B) (n = 202) vagy Gazyvaro plusz bendamusztin kombinációs kezelésre (G+B) (n = 194), hat, egyenként 28 napos cikluson keresztül. Azok a G+B karon lévő betegek, akiknek a betegsége nem progrediált (azaz azok a betegek, akiknél teljes remisszió (CR) vagy részleges remisszió (PR) alakult ki, vagy a betegségük stabil volt (SD)) az indukciós szakasz végén tovább kapták a Gazyvaro-t fenntartó kezelésként, kéthavonta egyszer 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A betegeket régiók, iNHL altípus (follicularis versus non-follicularis), rituximab kezelésnek való ellenállás típusa (refrakter volt-e korábbi rituximab monoterápiára vagy rituximab plusz kemoterápia kombinációjára), valamint a korábbi terápiák száma (≤ 2 versus > 2) alapján stratifikálták. A kezelési karok között a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak (a medián életkor 63 év volt, a betegek többsége fehérbőrű [88%], illetve férfi [58%] volt). A betegek többségének follicularis lymphomája volt (81%). Az első diagnózis óta eltelt medián időtartam 3 év volt, a korábbi terápiák medián száma pedig 2 volt (tartomány: 1 – 10); a betegek 44%-a részesült korábban egyetlen terápiában, és a betegek 34%-a részesült korábban két terápiában. A Gazyvaro-t intravénás infúzió formájában alkalmazták 1000 mg-os dózisban az első kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, a 2–6. ciklusok 1. napján, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem progrediált, kéthavonta egyszer, 2 éven keresztül vagy a betegség progressziójáig (amelyik előbb bekövetkezik). A bendamusztint intravénásan adagolták az összes kezelési ciklus (1–6. ciklus) első és második napján, a Gazyvaro-val végzett kombinált kezelés esetében 90 mg/m2/nap dózisban, önálló alkalmazás esetén pedig 120 mg/m2/nap dózisban. A G+ B kezelésben részesülő betegek 79,4%-a kapta meg mind a hat kezelési ciklust, míg a B karon ugyanez az arány 66,7% volt. A független vizsgálóbizottság (IRC) értékelésén alapuló elsődleges analízis a betegség progresszió vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns - 45%-os csökkenését igazolta azoknál az iNHL-ben szenvedő betegeknél, akik G+B kezelésben majd fenntartó Gazyvaro-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik bendamusztint kaptak önmagában. A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának csökkenését, melyet az iNHL ben szenvedő betegeknél tapasztaltak, elsősorban a follicularis lymphomában szenvedő betegek alcsoportjánál észlelték.
A GAO4753g vizsgálatban résztvevő betegek többségének (81,1%) follicularis lymphomája (FL) volt. Az FL-populációban az elsődleges analízis során elért hatásossági eredményeket a 11. táblázat, valamint a 6. és 8. ábra mutatja. A betegek 11,6%-ának volt marginális zóna lymphomája (MZL), és 7,1%-ának volt kis lymphocytás lymphomája (SLL). A non-follicularis lymphomában szenvedő populációban az IRC által értékelt PFS relatív hazárdja 0,94 volt [95%-os CI: 0,49; 1,90]. Az MZL és SLL alpopulációkban határozott következtetést a hatásosságra vonatkozóan nem lehetett levonni. A végső analízisben a medián megfigyelési idő 45,9 hónap volt (tartomány: 0-100,9 hónap) az FL-ben szenvedő betegeknél a bendamusztin (B) karon és 57,3 hónap (tartomány: 0,4-97,6 hónap) volt a Gazyvaro + Bendamusztin (G+B) karon lévő betegeknél, ami további 25,6 hónap és 35,2 hónap medián utánkövetést képvisel a B és G+B karokon az elsődleges analízis óta. Kizárólag a vizsgáló értékelése szerinti végpontokat jelentettek a végső analízis során, mivel az IRC értékelései nem folytatódtak. Összességében a vizsgáló által értékelt hatásossági eredmények összhangban voltak azzal, amit az elsődleges analízis során megfigyeltek. A teljes túlélés az FL-ben szenvedő betegeknél stabil volt hosszabb utánkövetéssel is (lásd 7. ábra). A halálozás kockázatának relatív hazárdja 0,71 volt (95%-os CI: 0,51; 0,98). 11. táblázat Az elsődleges hatásosságanalízis összefoglalása FL-ban szenvedő betegeknél# a GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat alapján
Bendamusztin N = 166 Gazyvaro + Bendamusztin, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 155
Medián megfigyelési idő: 20 hónap Medián megfigyelési idő: 22 hónap
Elsődleges végpont FL populációban
PFS az IRC értékelése szerint (PFS-IRC)
Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (54,2%) 54 (34,8%)
Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95%-os CI) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5; -)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,34; 0,68)
p-érték (Lograng-próba, stratifikált*) <0,0001
Másodlagos végpontok
PFS a vizsgáló értékelése szerint (PFS-INV)
Eseményt mutató betegek száma (%) 102 (61,4%) 62 (40,0%)
Eseményig eltelt medián idő (hónap, 95%-os CI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5; -)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,35; 0,67)
p-érték (Lograng-próba, stratifikált *) <0,0001

Bendamusztin N = 166 Gazyvaro + Bendamusztin, majd fenntartó kezelés Gazyvaro-val N = 155
Medián megfigyelési idő: 20 hónap Medián megfigyelési idő: 22 hónap
Legjobb teljes válasz (BOR) (az IRC értékelése szerint)§
Az értékelésbe bevont betegek száma 161 153
Kezelésre reagálók (%) (CR/PR) 124 (77,0%) 122 (79,7%)
Különbség a válaszadási arány tekintetében (95%-os CI) 2,72 (-6,74; 12,18)
p-érték (Cochran-Mantel-Haenszel teszt) 0,6142
Teljes választ mutató betegek (%) 31 (19,3%) 24 (15,7%)
Részleges választ mutató betegek (%) 93 (57,8%) 98 (64,1%)
Stabil betegség (%) 18 (11,2%) 13 (8,5%)
A válasz időtartama (DOR) (az IRC értékelése szerint)
Az értékelésbe bevont betegek száma 127 122
Eseményt mutató betegek száma (%) 74 (58,3%) 36 (29,5%)
A DOR medián időtartama (hónap) (95%-os CI) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4; -)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,36 (0,24; 0,54)
Teljes túlélés (még nem végleges)
Eseményt mutató betegek száma (%) 36 (21,7%) 25 (16,1%)
Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián idő (hónap) NR NR
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,43; 1,19)
p-érték (Lograng próba, stratifikált*) 0,1976
IRC: Független vizsgálóbizottság; PFS: progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival); HR: relatív hazárd (Hazard Ratio) CI: konfidenciaintervallumok (Confidence Intervals), NR = Not Reached (nem került elérésre) # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban *Az elemzéshez használt stratifikálási tényezők a refrakter-típus (rituximab monoterápia vs. rituximab + kemoterápia), valamint a korábbi terápiák száma (≤ 2 vs >2). A follicularis versus non-follicularis jelleg ugyancsak a stratifikálási tényezők között szerepelt a vizsgálatban, a follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek alcsoportjának elemzésére azonban nem alkalmazható. § A legjobb válasz a kezelés megkezdésétől számított 12 hónapon belül
6. ábra Az IRC értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje FL-ban szenvedő betegeknél# (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat) # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban 7. ábra A teljes túlélés (OS) Kaplan—Meier-görbéje FL-ban szenvedő betegeknél a végső analízisben (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat)
Az alcsoport-analízisek eredményei Az alcsoport-analízisek eredményei általánosságban megfeleltek az FL-populációban kapott eredményeknek, ami alátámasztja az összesített eredmény robosztusságát. 8. ábra Az IRC által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) betegalcsoportonként FL-ben*# (GAO4753g/GADOLIN-vizsgálat) *az előre meghatározott, a kezelésbe bevont populáción végzett analízist megismételték az FL-populáción; a dupla refrakter státusz (vagyis nem reagált, vagy az alkiláló szer-alapú kezelés alatt vagy az utolsó dózist követően 6 hónapon belül állapota progrediált) analízise feltáró jellegű volt. # Az FL-ban szenvedő betegek, akik nem reagáltak a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelésre vagy akik állapota progrediált a kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapban Rövid időtartamú infúziós vizsgálat (MO40597) (GAZELLE) A CHOP, CVP vagy bendamusztin kemoterápiával kombinálva alkalmazott obinutuzumab rövid (kb. 90 perces) időtartamú infúziójának biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt, egykarú klinikai vizsgálatban értékelték 113, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegen (MO40597/GAZELLE vizsgálat). A betegek az obinutuzumab első ciklusát a szokásos infúziós sebességgel kapták az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján. Azok a betegek, akik az 1. ciklus alatt nem tapasztaltak ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót, a 2. ciklustól kezdődően rövid időtartamú infúziót kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akik a 2. ciklus során rövid időtartamú infúzióval összefüggő ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót tapasztaltak azok közül, akik korábban 3 obinutuzumab-kezelést kaptak szokásos infúziós sebességgel az 1. ciklus alatt anélkül, hogy ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót tapasztaltak volna. Nem figyeltek meg ≥3. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a 2. ciklus során a rövid időtartamú infúziós kezelésben részesülő betegek körében. A 2. ciklus után csak egy betegnél fordult elő
3. súlyossági fokozatú infúziós reakció (magas vérnyomás az 5. ciklusban). Lásd a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások pontot. A betegek által jelentett kimenetel A nyílt vizsgálati elrendezés miatt a betegek által jelentett kimeneteleket körültekintően kell értelmezni. A kezelés és a követési időszakok alatt kitöltött FACT-Lym kérdőív és az EQ-5D index pontszámok alapján a pivotális vizsgálatban az egészséggel összefüggő életminőség nem változott, és a karok között nem volt jelentős különbség. Ugyanakkor az FL-ban szenvedő betegeknél a Gazyvaro hozzáadása a bendamusztin-kezeléshez a FACT-Lym TOI-pontszám alapján mérve 2,2 hónappal meghosszabbította az egészséggel összefüggő életminőség romlásáig eltelt időt (a medián a B esetében 5,6, szemben a G+B kezelésnél mért 7,8 hónappal; relatív hazárd = 0,83; 95%-os CI: 0,60; 1,13). Immunogenitás Az immunogenitási vizsgálatok eredménye nagymértékben függ számos különböző tényezőtől, így többek között a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától, a vizsgálat módszertanától, a vizsgálatnak a Gazyvaro/antitest keringésben lévő mennyisége kimutathatóságának hibahatárától, a minta kezelésének módjától, a mintavétel időzítésétől, az egyidejűleg adott gyógyszerektől és az alapbetegségtől. Mindezek miatt félrevezető lehet összehasonlítani a Gazyvaro-ellenes antitestek incidenciáját a más gyógyszerekkel szembeni ellenanyagok megjelenésének incidenciájával. A BO21004/CLL11 pivotális vizsgálatban résztvevő, CLL-ben szenvedő betegeknél több különböző időpontban is vizsgálták a Gazyvaro terápia-ellenes antitestek (anti-therapy antibodies, ATA) jelenlétét. A Gazyvaro-val kezelt betegeknél a követés 12. hónapjában a vizsgálat randomizált fázisában 140 beteg közül 8 betegnél, míg a bevezető fázisban 6 beteg közül 2 betegnél volt az ATA-teszt eredménye pozitív. Ezek közül a betegek közül senkinél nem lépett fel a terápia-ellenes antitestekkel összefüggésbe hozott anaphylaxiás vagy túlérzékenységi reakció, és az ellenanyagok jelenléte a klinikai választ sem befolyásolta. Az iNHL betegekkel végzett GAO4753g/GADOLIN-vizsgálatban a kezelés megkezdése után nem figyeltek meg pozitív HAHA (humán anti-humán antitest) vizsgálati eredményt. A BO21223/GALLIUM vizsgálatban az indukciós fázis végén, az 565 beteg közül egy betegnél (a betegek 0,2%-ánál a kezelés megkezdése utáni értékeléskor) volt pozitív a HAHA teszt eredménye. Bár a HAHA teszt klinikai jelentősége nem ismert, a lehetséges korreláció a HAHA és a klinikai kezelés között nem zárható ki. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Gazyvaro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CLL-ban és FL-ban (a gyermekeknél történő alkalmazásról információt lásd 4.2 pont).

Farmakokinetika:

Az I., II. és III. fázisú vizsgálatokból 469 iNHL-ben, 342 CLL-ben és 130 diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő, obinutuzumabot önmagában vagy kemoterápiával kombinációban kapott betegtől származó farmakokinetikai adatok elemzésére egy populációs farmakokinetikai (PK) modell került kifejlesztésre. Felszívódás Mivel az obinutuzumabot intravénás úton adagolják, felszívódás a gyógyszer esetében nem történik. Nem végeztek vizsgálatokat más adagolási módon történő alkalmazással. A populációs farmakokinetikai modell szerint CLL betegeknél a 6. ciklus 1. napján kapott infúzió után a becsült medián Cmax érték 465,7 μg/ml, míg az AUC(τ) érték 8961 μg×nap/ml volt, és iNHL-ben szenvedő betegeknél a becsült medián Cmax-érték 539,3 μg/ml, míg az AUC(τ)-érték 10956 μg×nap/ml volt.
Eloszlás Intravénás adagolást követően a centrális kompartment megoszlási térfogata (2,98 l CLL betegeknél és 2,97 l iNHL betegeknél) megközelíti a szérumtérfogatot, ami arra utal, hogy a gyógyszer eloszlása nagyrészben a plazmára és az interstitialis folyadékra korlátozódik. Biotranszformáció Az obinutuzumab metabolizmusát közvetlenül nem tanulmányozták. Az ellenanyagok többségükben lebontás útján ürülnek ki a szervezetből. Elimináció Az obinutuzumab clearance-e kb. 0,11 l/nap volt a CLL betegeknél, és 0,08 l/nap az iNHL betegeknél, míg a medián eliminációs felezési idő 26,4 nap volt a CLL betegeknél és 36,8 nap az iNHL betegeknél. Az obinutuzumab két párhuzamos úton eliminálódik, mely szerint a clearance-nek egy lineáris útvonala és egy, az idő függvényében változást mutató, nem lineáris útvonala van. Az első kezelésnél a nem lineáris, időben változó clearance folyamat dominál, és ebből következően felelős az elimináció nagyobbik hányadáért. A kezelés folytatásával e folyamat szerepe csökken, és a domináns szerepet a lineáris clearance útvonal veszi át. Mindez cél-mediált gyógyszerdiszpozícióra (target mediated drug disposition, TMDD) utal, mely esetében a kezdetben nagy mennyiségben jelen lévő CD20 sejtek az obinutuzumab keringésből való gyors eltávolítását okozzák. Miután azonban a CD20 sejtek többsége már kötődött az obinutuzumabhoz, a TMDD farmakokinetikát befolyásoló hatása is minimálisra csökken. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggése(ek) A populációs farmakokinetikai elemzés alatt a beteg nemét kovariánsnak találták, ami részben magyarázattal szolgál a betegek között megfigyelhető variabilitásra, miszerint a férfibetegeknél 22%-kal magasabb az egyensúlyi clearance (Clss) és 19%-kal nagyobb a megoszlási térfogat (V). A populációs elemzés eredményei ugyanakkor azt mutatták, hogy az expozíció mértékében nincsenek szignifikáns különbségek (a becsült medián AUC és Cmax CLL betegeknél a 6. ciklusban nőknél 11 282 µg×nap/ml, ill. 578,9 µg/ml, míg férfiaknál 8451 µg×nap/ml, ill. 432,5 µg/ml, és a becsült medián AUC és Cmax iNHL betegeknél nőknél 13172 µg×nap/ml, ill. 635,7 µg/ml, míg férfiaknál 9769 µg×nap/ml, ill. 481,3 µg/ml) ami arra enged következtetni, hogy a betegek neme alapján nincs szükség a dózis módosítására. Idősek Az obinutuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a beteg életkora nem befolyásolja az obinutuzumab farmakokinetikáját. A 65 év alatti (n = 375), a 65 és 75 év közötti (n = 265), illetve a 75 év feletti (n = 171) betegek között nem találtak szignifikáns különbséget az obinutuzumab farmakokinetikájában. Gyermekek Nem végeztek vizsgálatot az obinutuzumab farmakokinetikájának tanulmányozására gyermekeknél. Vesekárosodás Az obinutuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolja az obinutuzumab farmakokinetikáját. Az obinutuzumab farmakokinetikája enyhe (kreatinin-clearance 50–89 ml/perc, n = 464) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30- 49 ml/perc, n = 106) vesekárosodásban hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél megfigyeltekhez (kreatinin-clearance ³90 ml/min, n = 383). A súlyos vesekárosodásban
(kreatinin-clearance 15-29 ml/min, n = 8) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak, ezért az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Májkárosodás Nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegek körében.