A BLINCYTO CD19-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes heveny lymphoblastos leukaemiában (B-ALL-ben) szenvedő felnőtt betegek monoterápiában alkalmazott kezelésére javallott. Philadelphia-kromoszóma-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek kezelésére akkor javallott, ha sikertelen kezelésen estek át legalább 2 tirozinkináz-gátlóval (TKI), és alternatív kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre. A BLINCYTO Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek monoterápiában alkalmazott kezelésére javallott, akiknél az első vagy második teljes remisszióban az MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) nagyobb vagy egyenlő 0,1%-kal. A BLINCYTO Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes heveny lymphoblastos leukaemiában (B-ALL-ben) szenvedő, legalább két korábbi terápia után relabáló vagy kezelésre nem reagáló, vagy korábbi, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció után relabáló, 1 éves vagy idősebb gyermekkorú betegek kezelésére javallott monoterápiaként. A BLINCYTO alkalmazása nagy kockázatú, első relapszusú, Philadelphia-kromoszóma-negatív CD19-pozitív B-ALL-ben szenvedő 1 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott monoterápiaként, a konszolidációs kezelés részeként (lásd 4.2 pont).

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont).

A kezelést a rosszindulatú hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosok irányításával kell elkezdeni, és nekik kell felügyelniük. A BLINCYTO-val kezelt betegeket el kell látni a betegeknek és gondviselőknek szóló tájékoztató anyaggal, valamint át kell adni nekik a betegkártyát. A relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-kezelés megkezdésekor javasolt a betegek hospitalizációja legalább az első ciklus első 9 napjára és a második ciklus első 2 napjára. A Philadelphia-kromoszóma-negatív, MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL kezelésekor javasolt a betegek hospitalizációja legalább az első ciklus első 3 napjára és a további ciklusok első 2 napjára. Nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésekor javasolt a betegek hospitalizációja legalább a ciklus első 3 napjára. Olyan betegeknél, akiknek anamnesisében valamilyen klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot szerepel, vagy akiknél jelenleg is fennáll ilyen (lásd 4.4 pont), javasolt a hospitalizáció legalább az első ciklus első 14 napjára. A második ciklusban hospitalizáció javasolt legalább 2 napra, és a klinikai döntésnek az első ciklusban tapasztalt BLINCYTO-tolerancián kell alapulnia. Elővigyázatosság szükséges, mivel az első neurológiai események késői eseteit figyelték meg. Minden további ciklus kezdetén és a kezelés újraindításakor (például, ha legalább 4 órára félbeszakították a kezelést) egészségügyi szakember általi ellenőrzés vagy hospitalizáció javasolt. A BLINCYTO infúziós zsákot úgy kell előkészíteni, hogy azt 24 órán, 48 órán, 72 órán vagy 96 órán keresztül lehessen beadni. Lásd „Az alkalmazás módja” pontot. Adagolás Relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL A relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő betegek két ciklus kezelést kaphatnak. Egy kezelési ciklus 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos infúziót jelent. Az egyes kezelési ciklusokat 14 napig (2 hétig) tartó kezelésmentes időszak választja el egymástól. A 2 kezelési ciklus után teljes remissziót (complete remission; CR/CRh*) elérő betegek legfeljebb 3 további ciklus BLINCYTO konszolidációs kezelést kaphatnak, az előny/kockázat egyéni értékelése alapján. A javasolt napi adag megállapítása a beteg testtömege alapján történik (lásd 1. táblázat). A 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek fix dózist kapnak, míg a 45 kg-nál kevesebb testtömegű betegek esetén a dózist a testfelszín (BSA, body surface area) alapján kell kiszámítani.
1. táblázat A BLINCYTO ajánlott adagja relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL esetén

Beteg testtömege	1. ciklus			További ciklusok
	1-7. nap	8-28. nap	29-42. nap		1-28. nap	29-42. nap
45 kg-os vagy nagyobb (fix dózis)	9 mikrogramm/ nap folyamatos infúzióban	28 mikrogramm/ nap folyamatos infúzióban	14 nap kezelés- mentes időszak		28 mikrogramm/ nap folyamatos infúzióban	14 nap kezelés- mentes időszak
45 kg-nál kevesebb (BSA-alapú dózis)	5 mikrogramm/ m2/nap folyamatos infúzióban (a 9 mikrogramm/ nap dózist nem szabad túllépni)	15 mikrogramm/ m2/nap folyamatos infúzióban (a 28 mikrogramm/ nap dózist nem szabad túllépni)			15 mikrogramm/ m2/nap folyamatos infúzióban (a 28 mikrogramm/ nap dózist nem szabad túllépni)

Nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL A nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők 1 ciklus BLINCYTO-kezelésben részesülhetnek az indukció és 2 blokk konszolidációs kemoterápia után. Egy kezelési ciklus 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos infúziót jelent. A gyermekek és serdülők testtömeg alapján meghatározott ajánlott napi adagját lásd a 2. táblázatban. 2. táblázat A BLINCYTO ajánlott adagja nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermeknél, az indukciós kemoterápia után

Egy konszolidációs ciklus	45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek (fix dózis)	45 kg-nál kisebb testtömegű betegek (BSA-alapú dózis)
1-28. nap	28 mikrogramm/nap	15 mikrogramm/m2/nap (28 mikrogramm/nap dózist nem szabad túllépni)

Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően Felnőtt betegeknél a BLINCYTO-kezelés minden ciklusának megkezdése előtt 1 órával 20 mg dexametazont kell adni intravénásan. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtt 6-12 órával (1. ciklus, 1. nap) 10 mg/m2 dexametazont (a 20 mg-ot nem túllépve) kell adni orálisan vagy intravénásan. Ezt 5 mg/m2 orálisan vagy intravénásan beadott dexametazonnak kell követnie a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtti 30 percen belül (1. ciklus, 1. nap). Minden kezelési ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére. A nagy tumortömeggel rendelkező betegek premedikálása Dexametazonnal kell kezelni azokat a betegeket, akiknél a leukaemiás blastok aránya a csontvelőben ≥ 50%, vagy a perifériás vérben a leukaemiás blastok száma meghaladja a 15 000/mikroliter értéket (a dexametazon dózisa legfeljebb 24 mg/nap lehet).
MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL Ha a Philadelphia-kromoszóma-negatív, MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL kezeléseként felmerül a BLINCYTO alkalmazása, az MRD számszerű értékét hitelesített vizsgálatban, legalább 10-4-es szenzitivitással meg kell erősíteni (lásd 5.1 pont). Az MRD klinikai tesztelését a választott vizsgálati módszertől függetlenül olyan minősített laboratóriumnak kell végeznie, amely ismeri az adott módszert, és jól bevált módszertani irányelveket követ. A betegek 1 ciklus indukciós kezelést kaphatnak, amit legfeljebb 3 ciklus további BLINCYTO konszolidációs kezelés követ. A BLINCYTO egyetlen indukciós vagy konszolidációs kezelési ciklusa 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos intravénás infúziót jelent, amelyet 14 napig (2 hétig) tartó kezelésmentes időszak követ (összesen 42 nap). A blinatumomabra reagáló betegek többsége az első ciklus után válaszreakciót ér el (lásd 5.1 pont). Ezért az olyan betegeknél, akik nem mutatnak hematológiai és/vagy klinikai javulást az első kezelési ciklus után, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell, hogy milyen lehetséges előnyökkel vagy kockázatokkal jár a kezelés folytatása. Javasolt adag (legalább 45 kg testtömegű betegeknek):

Kezelési ciklus(ok)
Indukciós kezelés, 1. ciklus
1-28. nap	29-42. nap
28 mikrogramm/nap	14 nap kezelésmentes időszak
Konszolidációs kezelés, 2-4. ciklus
1-28. nap	29-42. nap
28 mikrogramm/nap	14 nap kezelésmentes időszak

Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően A BLINCYTO-kezelés minden ciklusának megkezdése előtt 1 órával 100 mg intravénás prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert (pl. 16 mg dexametazont) kell adni. Minden kezelési ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt. Adagmódosítások Relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben és Philadelphia-kromoszóma-negatív, MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, BLINCYTO-kezelést kapó betegeknél mérlegelendő a BLINCYTO-kezelés időleges vagy adott esetben végleges leállítása a következő súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) toxicitások jelentkezése esetén (lásd 4.4 pont): citokinfelszabadulási szindróma, tumorlízis-szindróma, neurológiai toxicitás, a májenzimszintek emelkedése vagy bármely más, klinikailag releváns toxicitás.
Ha a kezelés megszakítása a nemkívánatos esemény jelentkezése miatt legfeljebb 7 napig tart, ugyanazt a ciklust kell folytatni, amíg összesen 28 napon át nem kapja a beteg az infúziót, beleszámítva az adott ciklus megszakítása előtti és utáni kezelési napokat is. Új ciklust kell kezdeni, ha a kezelés megszakítása egy nemkívánatos esemény miatt 7 napnál tovább tart. Véglegesen abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést, ha a toxicitás rendeződéséig több mint 14 nap telik el, kivéve az alábbi táblázatban megadott esetekben.

Toxicitás	Fokozat*	Teendő 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén	Teendő 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén
Citokinfelszabadulási szindróma, tumorlízis-szindróma	3. fokozat 4. fokozat	Megszűnéséig meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, majd 9 mikrogramm/nap dózisban újra kell kezdeni. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazását végleg abba kell hagyni.	Megszűnéséig meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, majd 5 mikrogramm/m2/nap dózisban újra kell kezdeni. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 15 mikrogramm/m2/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Neurológiai toxicitás	Görcsrohamok 3. fokozat 4. fokozat	Több mint egy convulsio jelentkezése esetén végleg abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést. Amíg nem mérséklődik legalább 1. fokúra (enyhe), illetve legalább 3 napig meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, majd 9 mikrogramm/nap adaggal újra kell indítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/nap értékre kell emelni a dózist. Újrakezdés esetén 24 mg dexametazonnal kell premedikálni a beteget. Majd a dexametazon adagját 4 nap alatt fokozatosan csökkenteni kell. Végleg abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést, ha a toxicitás 9 mikrogramm/nap dózisnál jelentkezett, vagy ha megszűnése több mint 7 napot vesz igénybe. A BLINCYTO alkalmazását végleg abba kell hagyni.	Több mint egy convulsio jelentkezése esetén végleg abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést. Amíg nem mérséklődik legalább 1. fokúra (enyhe), illetve legalább 3 napig meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, majd 5 mikrogramm/m2/nap adaggal újra kell indítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 15 mikrogramm/m2/nap értékre kell emelni a dózist. Végleg abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést, ha a toxicitás 5 mikrogramm/m2/nap dózisnál jelentkezett, vagy ha megszűnése több mint 7 napot vesz igénybe. A BLINCYTO alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Toxicitás	Fokozat*	Teendő 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén	Teendő 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén
Magas májenzimszintek	3. fokozat 4. fokozat	Ha klinikailag jelentős, meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, amíg a toxicitás már nem magasabb, mint 1. fokozatú (enyhe), majd 9 mikrogramm/nap adaggal újra kell indítani a kezelést. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazásának végleges abbahagyását kell mérlegelni.	Ha klinikailag jelentős, meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, amíg a toxicitás már nem magasabb, mint 1. fokozatú (enyhe), majd 5 mikrogramm/m2/nap adaggal újra kell indítani a kezelést. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 15 mikrogramm/m2/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazásának végleges abbahagyását kell mérlegelni.
Egyéb, (a kezelőorvos megítélése szerint) klinikailag jelentős mellékhatások	3. fokozat 4. fokozat	Meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, amíg a toxicitás már nem magasabb, mint 1. fokozatú (enyhe), majd 9 mikrogramm/nap adaggal újra kell indítani a kezelést. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazásának végleges abbahagyását kell mérlegelni.	Meg kell szakítani a BLINCYTO-kezelést, amíg a toxicitás nem magasabb, mint 1. fokozatú (enyhe), majd 5 mikrogramm/m2/nap adaggal újra kell indítani a kezelést. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 15 mikrogramm/m2/nap értékre kell emelni a dózist. A BLINCYTO alkalmazásának végleges abbahagyását kell mérlegelni.

*Az NCI-CTCAE 4.0 verziója alapján (NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events). A 3. fokozat a súlyos, a 4. fokozat az életveszélyes mellékhatást jelzi. Különleges betegcsoportok Időskorúak Nincs szükség adagmódosításra idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetében, lásd 5.1 pont. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 75 éves vagy idősebb betegeknél való alkalmazását illetően. Vesekárosodás A farmakokinetikai elemzések alapján nincsen szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A farmakokinetikai elemzések alapján nem várható, hogy a blinatumomab hatást gyakorol a kiindulási májfunkcióra, ezért nincs szükség a kezdőadag módosítására (lásd 5.2 pont). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát 1 évnél fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták. Nincsenek adatok a 7 hónaposnál fiatalabb gyermekekről. A gyermekekről jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A BLINCYTO-t állandó áramlási sebességű, folyamatos intravénás infúzió formájában, infúziós pumpa segítségével, legfeljebb 96 óra alatt kell beadni. A pumpának programozhatónak, adatzárasnak, nem elasztomernek, valamint riasztóval felszereltnek kell lennie. Az intravénás szerelék feltöltésének beszámítása miatt és annak biztosítására, hogy a beteg megkapja a teljes BLINCYTO-dózist, az induló térfogat (270 ml) több, mint a betegnek beadott térfogat (240 ml). Az előkészített BLINCYTO végső infúziós oldatot az elkészített infúziós zsákon elhelyezett gyógyszertári címke utasításainak megfelelően kell beadni, az alábbi állandó infúziós sebességek egyikével: · 10 ml/óra infúziós sebesség 24 órán át · 5 ml/óra infúziós sebesség 48 órán át · 3,3 ml/óra infúziós sebesség 72 órán át · 2,5 ml/óra infúziós sebesség 96 órán át Az előkészített BLINCYTO végső infúziós oldatot steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő kapacitással rendelkező, 0,2 mikrométer pórusméretű, beépített filterrel ellátott intravénás szereléken keresztül kell beadni. Fontos megjegyzés: Tilos a BLINCYTO infúziós szerelék vagy intravénás katéter átmosása különösen az infúziós zsákok cseréjekor. A zsákok cseréjét vagy az infúzió befejezését követő átmosás többletdózist eredményezhet, és így szövődményt okozhat. Többlumenű vénás katéteren keresztüli beadáskor a BLINCYTO-t kizárólag külön, erre a célra használt lumenen keresztül szabad beadni. Az infúzió időtartamát a kezelőorvos az infúziós zsákok cseréjének gyakoriságát és a beteg testtömegét figyelembe véve határozza meg. A BLINCYTO beadott terápiás céldózisa nem változik. Az infúziós zsák cseréje Sterilitási okokból legalább 96 óránként egészségügyi szakembernek kell elvégeznie az infúziószsák cseréjét.

A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban azonosították (N = 1045). A blinatumomab-kezelés alatt esetlegesen előforduló legsúlyosabb mellékhatások a fertőzések (22,6%), neurológiai események (12,2%), a neutropenia/lázas neutropenia (9,1%), a citokinfelszabadulási szindróma (2,7%) és a tumorlízis-szindróma (0,8%). A leggyakrabban előforduló mellékhatások a láz (70,8%), fertőzések – patogén nem meghatározott (41,4%), infúzióval összefüggő reakciók (33,4%), fejfájás (32,7%), hányinger (23,9%), anaemia (23,3%), thrombocytopenia (21,6%), oedema (21,4%), neutropenia (20,8%), lázas neutropenia (20,4%), hasmenés (19,7%), hányás (19,0%), bőrkiütés (18,0%), megnövekedett májenzimértékek (17,2%), köhögés (15,0%), bakteriális fertőző betegségek (14,1%), remegés (14,1%), citokinfelszabadulási-szindróma (13,8%), leukopenia (13,8%), székrekedés (13,5%), csökkent immunglobulinszintek (13,4%), vírusos fertőző betegségek (13,3%), hypotonia (13,0%), hátfájás (12,5%), hidegrázás (11,7%), hasfájdalom (10,6%), tachycardia (10,6%), álmatlanság (10,4%), végtagfájdalom (10,1%) és gombás fertőző betegségek (9,6%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek az alábbiakban felsorolásra. Az egyes mellékhatások gyakoriságát prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokból (N = 1045) származó nyers gyakorisági arányok alapján határozták meg. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bakteriális fertőzéseka, b Vírusfertőzéseka, b Fertőzések – patogén nem meghatározotta, b	Sepsis Tüdőgyulladás Gombás fertőzéseka, b
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Lázas neutropenia Anaemia1 Neutropenia2 Thrombocytopenia3 Leukopenia4	Leukocytosis5 Lymphopenia6	Lymphadenopathia Haematophagias histiocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Citokinfelszabadulási szindrómaa	Túlérzékenység	Citokin vihar
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképeka	Álmatlanság	Zavart állapot Tájékozódási zavar
Idegrendszeri betegségek és tüneteka	Fejfájás Remegés	Encephalopathia Aphasia Paraesthesia Görcsroham Kognitív zavar Memóriazavar Szédülés Álmatlanság Hypaesthesia Agyideg rendellenességb Ataxia	Beszédzavar
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Tachycardia7
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia8 Hypertonia9	Kipirosodás	Kapillárisszivárgás- szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Dyspnoe Produktív köhögés Légzési elégtelenség Nehézlégzés	Terheléses dyspnoe Akut légzési elégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger Hasmenés Hányás Székrekedés Hasi fájdalom		Pancreatitisa
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Hyperbilirubinaemiaa, 10
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés11
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájás Végtagfájdalom	Csontfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz12 Hidegrázás Oedema13	Mellkasi fájdalom14 Fájdalom

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett májenzimértékeka, 15 Csökkent immunglobulinszintek16	Testsúlynövekedés Magas alkalikus foszfatáz érték
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzióval összefüggő reakciók17

a További információk találhatók az „Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása” című részben. b MedDRA magas szintű csoport kifejezések (MedDRA 23.0. verzió). Azok az eseményt leíró kifejezések, melyek ugyanazon orvosi fogalmat vagy állapotot fejezik ki, csoportosításra kerültek, és egy mellékhatásként kerültek a fenti táblázatba. A vonatkozó mellékhatásokhoz tartozó kifejezések a következőek: 1 Anaemia - tartalmazza az anaemiát és a csökkent haemoglobin-szintet is. 2 Neutropenia – tartalmazza a neutropeniát és az alacsony neutrophilszámot is. 3 Thrombocytopenia – tartalmazza az alacsony vérlemezkeszámot és a thrombocytopeniát is. 4 Leukopenia – tartalmazza a leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot is. 5 Leukocytosis – tartalmazza a leukocytosist és az emelkedett fehérvérsejtszámot is. 6 Lymphopenia – tartalmazza az alacsony lymphocytaszámot és a lymphopeniát is. 7 Tachycardia – tartalmazza a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát, a tachycardiát, a pitvari tachycardiát és a kamrai tachycardiát is. 8 Hypotonia – tartalmazza az alacsony vérnyomást és a hypotoniát is. 9 Hypertonia – tartalmazza az emelkedett vérnyomást és a hypertoniát is. 10 Hyperbilirubinaemia – tartalmazza a vér emelkedett bilirubinszintjét és a hyperbilirubinaemiát is. 11 Bőrkiütés – tartalmazza az erythemát, a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a katéter helyén jelentkező bőrkiütést, a pustularis bőrkiütést, a genitális bőrkiütést, a papularis bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is. 12 Láz – tartalmazza a hőemelkedést és a lázat is. 13 Oedema – tartalmazza a csontvelő oedemát, a periorbitalis oedemát, a szemhéj oedemát, a szem oedemát, az ajak oedemát, az arcoedemát, a lokalizált oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, az infúzió helyén jelentkező oedemát, a veseoedemát, a scrotalis oedemát, a genitális oedemát, a tüdőoedemát, a gégeoedemát, az angiooedemát, a száj körüli oedemát és a lymphoedemát is. 14 Mellkasi fájdalom - tartalmazza a mellkasi diszkomfortot, a mellkasi fájdalmat, a csont- és izomrendszeri mellkasi fájdalmat és a nem cardialis eredetű mellkasi fájdalmat is. 15.Emelkedett májenzim értékek – tartalmazza az emelkedett alanin-aminotranszferázszintet, az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet, az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szintet, az emelkedett májenzim értéket, az emelkedett májfunkciót és az emelkedett transzamináz szintet is. 16 Csökkent immunglobulinszintek – tartalmazza a csökkent immunglobulin G-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin A-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin M-szintet a vérben, a csökkent globulinszintet, a hypogammaglobulinaemiát, a hypoglobulinaemiát és a csökkent immunglobulinszintet is. 17.Infúzióval összefüggő reakciók – egy összetett kifejezés, ami magában foglalja az infúzióval összefüggő reakciót és a következő, a beadást követő első 48 órában jelentkező eseményeket, illetve a 2 napig vagy rövidebb ideig tartó eseményeket: láz, citokinfelszabadulási szindróma, hypotonia, myalgia, akut vesekárosodás, hypertonia, bőrkiütés, tachypnoe, arcduzzanat, arcödéma és az erythemas bőrkiütés. Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Neurológiai események A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 66,0%-ánál tapasztaltak egy vagy több, elsődlegesen központi idegrendszert érintő neurológiai mellékhatást (ideértve a pszichiátriai kórképeket is). Súlyos és ≥ 3. fokozatú neurológiai mellékhatások a betegek 11,6%, illetve 12,1%-ánál fordultak elő, melyek közül a leggyakoribb súlyos mellékhatások az encephalopathia, a remegés, a beszédzavar és a zavartság voltak. A neurológiai események többsége (80,5%-a) klinikailag reverzibilis volt, és megszűnt a BLINCYTO-kezelés megszakítása után. Az első
esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a kezelés első két hetében volt. Egy halálos kimenetelű encephalopathia esetet jelentettek egy korábbi egykaros II. fázisú klinikai vizsgálat során. Neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 62,2%-ánál (N = 45) jelentettek. Súlyos és ≥ 3. fokozatú neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 13,3%-ánál jelentettek. Neurológiai eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 71,5%-ánál (N = 137) jelentettek; a betegek 22,6%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 16,1%-ánál, illetve 2,2%-ánál jelentettek. A neurológiai események klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Fertőzések Életveszélyes vagy halálos kimenetelű (≥ 4. fokozatú) vírus-, baktérium- és gombafertőzések előfordulásáról számoltak be BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Ezenkívül vírusfertőzések (például Polyoma [BK]) reaktivációját is megfigyelték a II. fázisú klinikai vizsgálat során a Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A kiinduláskor 2-es ECOG teljesítmény státuszú, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B -sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos fertőzések, mint azoknál, akiknek ECOG teljesítmény státusza < 2 volt. A fertőzések klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 14,7%-a tapasztalt CRS-reakciót. Súlyos CRS-reakciókról számoltak be a betegek 2,4%-ánál, a jelentkezésig eltelt medián idő 2 nap volt. Citokinfelszabadulási szindróma Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 8,9%-ánál (N = 45) jelentettek; a betegek 2,2%-a tapasztalt súlyos eseményt. Nem jelentettek ≥ 3. vagy ≥ 4. fokozatú eseményt. Citokinfelszabadulási szindrómát az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 2,9%-ánál (N = 137) jelentettek. 3. fokozatú és súlyos eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 1,5%-ánál jelentettek. ≥ 4. fokozatú eseményt nem jelentettek. Kapilláris szivárgás szindrómát-1 betegnél figyeltek meg a Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban és az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban. A II. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg kapillárisszivárgás‑szindrómát a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében. A CRS klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot. Magas májenzimszintek A randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 22,4%-ánál jelentették a májenzimszintek emelkedését és az ezzel összefüggő panaszokat/tüneteket. A betegek
1,5%-ánál figyeltek meg súlyos, és 13,6%-ánál ≥ 3. fokozatú mellékhatásokat (például GPT-, GOT- és bilirubinszint emelkedést a vérben). Az első esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a BLINCYTO-kezelés megkezdésétől számítva 4 nap volt. Emelkedett májenzimszintekkel összefüggő eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 17,8%-ánál (N = 45) jelentettek; a betegek 2,2%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ≥ 3. és ≥ 4. fokozatú eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 13,3%-ánál, illetve 6,7%-ánál jelentettek. Magas májenzimszinttel járó eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 12,4%-ánál (N = 137) jelentettek. ≥ 3. és ≥ 4. fokozatú eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 8,0%-ánál, illetve 4,4%-ánál jelentettek. A májat érintő mellékhatások általában rövid ideig tartottak, és gyorsan megszűntek, gyakran a BLINCYTO-kezelés megszakítás nélküli folytatása mellett. A magas májenzimszintek klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot. Pancreatitis Életveszélyes vagy halálos pancreatitist jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően BLINCYTO-t kapó betegeknél. Az első megjelenésig eltelt medián idő 7,5 nap volt. A pancreatitis kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Leukoencephalopathia, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát Leukoencephalopathia kialakulásáról számoltak be. A leukoencephalopathiának megfelelő agyi CT-/MR-lelettel rendelkező betegek egyidejűleg súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, például zavartságot, remegést, kognitív zavart, encephalopathiát és convulsiót. Bár fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának veszélye, a klinikai vizsgálatokban nem számoltak be igazolt PML esetről. Gyermekek és serdülők A BLINCYTO-t relabáló vagy kezelésre nem reagáló, prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél egy fázis I/II, egykaros dóziseszkalációs/-értékeléses vizsgálat (MT103-205) során értékelték, ahol 70, 7 hónap és 17 év közötti korú gyermek beteget kezeltek a javasolt dózisrend szerint. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: láz (11,4%), lázas neutropenia (11,4%), citokinfelszabadulási szindróma (5,7%), sepsis (4,3%), eszközzel összefüggő fertőzés (4,3%), túladagolás (4,3%), convulsio (2,9%), légzési elégtelenség (2,9%), hypoxia (2,9%), tüdőgyulladás (2,9%) és többszervi elégtelenség (2,9%). A BLINCYTO-val kezelt gyermekkorú betegeknél a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokhoz hasonló típusú mellékhatások jelentkeztek. A felnőtt populációhoz képest a gyermekgyógyászati populációban gyakrabban (10%-os vagy annál nagyobb különbséggel) megfigyelt mellékhatások a következők voltak: anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, láz, infúzióval összefüggő reakciók, testtömegnövekedés és hypertonia. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a gyermekkorú betegek egyes alcsoportjai között (nem, kor és földrajzi régió). Az MT103-205 vizsgálatban a javasolt dózisnál nagyobb dózis mellett egy esetben halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett életveszélyes citokinfelszabadulási szindróma (CRS) és tumorlízis-szindróma (TLS) során, lásd 4.4 pont.
A BLINCYTO-t nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III fázisú vizsgálatban (20120215), amelyben 54 1 és 18 év közötti betegnél kezelték a nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-t az ajánlott adaggal. A BLINCYTO biztonságossági profilja a 20120215 vizsgálatban megegyezett a vizsgált, relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében megfigyelttel. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 75 éves vagy annál idősebb betegeknél való alkalmazását illetően. Általánosságban elmondható, hogy a készítmény biztonságossága hasonló volt az idős (≥ 65 éves) és a 65 évesnél fiatalabb, BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Mindamellett az idős betegeknél gyakrabban fordulhatnak elő neurológiai események, például kognitív zavarok, encephalopathia és zavartság. Idős, MRD-pozitív ALL-ben szenvedő, BLINCYTO-val kezelt betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nagyobb lehet a kockázata a hypogammaglobulinaemia kialakulásának. Idős betegeknél javasolt az immunglobulinszintek nyomonkövetése a BLINCYTO-kezelés alatt. A BLINCYTO biztonságosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Immunogenitás A BLINCYTO-val kezelt, ALL-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a teszteltek kevesebb mint 3%-a lett blinatumomab-ellenes antitest-pozitív. Közülük 6 betegnek in vitro neutralizáló aktivitású blinatumomab-ellenes antitestjei voltak. Blinatumomabbal kezelt, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, ALL-ben szenvedő gyermekkorú betegeknél végzett klinikai vizsgálatban nem észleltek blinatumomab-ellenes antitesteket. Klinikailag jelentős hatással járó blinatumomab-ellenes antitest képződésének gyanújakor lépjen kapcsolatba a forgalomba hozatali engedély jogosultjával az antitest-teszt-tel kapcsolatban. Az elérhetőségeket a Betegtájékoztató 6. pontja tartalmazza. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egy emberi májsejtekkel végzett in vitro vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a blinatumomab nem befolyásolja a CYP450-enzim aktivitását. A BLINCYTO a kezelés első napjaiban átmeneti citokinfelszabadulást okoz, mely gátolhatja a CYP450-enzimet. Azoknál a betegeknél, akik szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrát és transzporterszubsztrát gyógyszereket kapnak, rendszeresen ellenőrizni kell a mellékhatásokat (például a warfarin esetében) vagy a gyógyszer-koncentrációt (például a ciklosporin esetében) ezen idő alatt. Szükség esetén módosítani kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisát.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Neurológiai események Neurológiai eseményeket, köztük halálos kimenetelű eseményeket, figyeltek meg. A blinatumomab alkalmazásának megkezdése után megfigyelt 3. (CTCAE 4.0 verzió) vagy magasabb fokozatú (súlyos vagy életveszélyes) neurológiai események a következők voltak: encephalopathia, görcsroham, beszédzavar, tudatzavar, zavartság és dezorientáció, valamint koordinációs- és egyensúlyzavar. Azoknál a betegeknél, akiknél neurológiai eseményeket figyeltek meg, az első neurológiai eseményig eltelt medián idő a kezelés első két hetébe esett, és az események többsége a kezelés megszakítása után rendeződött, illetve ritkán a BLINCYTO-kezelés leállításához vezetett. Idős betegek hajlamosabbak lehetnek súlyos neurológiai eseményekre, mint például kognitív zavarra, encephalopathiára és zavartságra. Gyakrabban jelentkezett neurológiai esemény (például remegés, szédülés, zavartság, encephalopathia és ataxia) azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében neurológiai panaszok és tünetek (például szédülés, hypaesthesia, hyporeflexia, remegés, dysaesthesia, paraesthesia és memóriazavar) szerepeltek. Ezeknél a betegeknél az első neurológiai eseményig eltelt medián idő a kezelés első ciklusába esett. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegeknél, akiknek anamnesisében valamilyen klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot szerepel, vagy akiknél jelenleg is fennáll ilyen (például epilepszia, görcsroham, paresis, aphasia, stroke, súlyos agykárosodás, dementia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, organikus agyi szindróma és pszichózis), mivel ezek a betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Ebben a populációban magasabb lehet a neurológiai események kialakulásának kockázata. A kezelés lehetséges előnyeit gondosan mérlegelni kell a neurológiai események kockázatával szemben, és ezeknél a betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges, amikor BLINCYTO-t adnak nekik. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a blinatumomabbal olyan betegek esetében, akik ismerten központi idegrendszert vagy cerebrospinalis folyadékot érintő, aktív ALL-ben szenvednek. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok során kezeltek blinatumomabbal ilyen betegeket azt követően, hogy a blastok a központi idegrendszert célzó kezelés (például intrathecalis kemoterápia) hatására eltűntek a liquor cerebrospinalisból. Ezért a liquor blastmentesítése után elkezdhető a BLINCYTO-kezelés. A BLINCYTO-kezelés elkezdése előtt javasolt a betegek neurológiai vizsgálata, valamint a kezelés alatti klinikai ellenőrzése a neurológiai események okozta panaszok és tünetek felismerése érdekében (például írásvizsgálattal). A tünetek és panaszok megszűnéséhez szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Görcsroham jelentkezése esetén megfelelő antikonvulzív gyógyszerrel (például levetiracetámmal) végzett másodlagos profilaxis javasolt. Fertőzések Blinatumomab-kezelésben részesülő betegeknél súlyos, esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzéseket, ezen belül sepsist, pneumoniát, bacteriaemiát, opportunista fertőzéseket és a katéter behelyezésének helyén jelentkező fertőzéseket figyeltek meg. A kezelés elkezdésekor 2-es ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státuszú felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos fertőzések, mint azoknál a betegeknél, akiknek ECOG teljesítmény státusza < 2 volt. Aktív, nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO alkalmazását illetően. A BLINCYTO-val kezelt betegeknél klinikailag monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és megfelelően kezelni kell őket. A fertőzések kezelése szükségessé teheti a BLINCYTO-terápia átmeneti vagy végleges abbahagyását (lásd 4.2 pont).
Citokinfelszabadulási szindróma és infúziós reakciók Esetlegesen életveszélyes vagy halálos kimenetelű (≥ 4. fokozatú) citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome; CRS) előfordulásáról számoltak be BLINCYTO-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A CRS okozta panaszok és tünetek lehetnek az olyan súlyos nemkívánatos események, mint a láz, gyengeség, fejfájás, hypotonia, emelkedett összbilirubinszint és a hányinger. Ritkán ezek az események a BLINCYTO-kezelés abbahagyásához vezettek. A CRS-esemény jelentkezéséig eltelt medián idő 2 nap volt. A betegeket szorosan ellenőrizni kell az ilyen panaszok vagy tünetek felismerése érdekében. A CRS-sel összefüggésben gyakran jelentkezett disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) és kapillárisszivárgás-szindróma (capillary leak syndrome; CLS; azaz hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és hemokoncentráció) (lásd 4.8 pont). Haladéktalanul kezelni kell azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma lép fel. A CRS-sel összefüggésben ritkán haemophagocytás histiocytosis/macrophag aktivációs szindróma (MAS) jelentkezéséről számoltak be. Az infúziós reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciók rendszerint gyorsan, az infúzió kezdetétől számított 48 órán belül alakultak ki. Ugyanakkor néhány betegnél az infúziós reakció csak később vagy későbbi ciklusokban jelentkezett. A betegeket szorosan ellenőrizni kell az infúziós reakciók felismerése érdekében, különösen az első és második kezelési ciklus kezdetén, és megfelelő kezelést kell biztosítani számukra. Minden ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A CRS kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy a BLINCYTO-kezelés megkezdése (1. ciklus, 1-7. nap) a 4.2 pontban javasolt kezdő dózissal történjen. Az ilyen események kezelésénél szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Tumorlízis-szindróma Esetlegesen életveszélyes vagy végzetes kimenetelű (≥ 4. fokozatú) tumorlízis-szindróma (TLS) előfordulását figyelték meg BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Megfelelő profilaktikus intézkedéseket, ideértve az agresszív hidrálást és a hyperurikaemia-ellenes kezelést (például allopurinolt vagy razburikázt) kell alkalmazni a TLS megelőzésére és kezelésére a BLINCYTO-kezelés alatt, különösen a magasabb fehérvérsejtszámmal vagy nagyobb tumortömeggel rendelkező betegeknél. A betegeknél szorosan monitorozni kell a TLS okozta panaszokat vagy tüneteket, beleértve a vesefunkció és a folyadékegyensúly ellenőrzését az első infúzió utáni első 48 órában. Klinikai vizsgálatok során a TLS gyakrabban fordult elő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normál vesefunkciójú betegeknél. Az ilyen események kezelésénél szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges leállítására (lásd 4.2 pont). Neutropenia és lázas neutropenia Neutropenia és lázas neutropenia – köztük életveszélyes esetek – kialakulását figyelték meg a BLINCYTO-val kezelt betegeknél. A laboratóriumi paramétereket (a teljesség igénye nélkül beleértve a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot) rutinszerűen ellenőrizni kell a BLINCYTO-infúzió alatt, különösen az 1. ciklus első 9 napjában, és az esetleges eltéréseket megfelelően kezelni kell.
Magas májenzimszintek A BLINCYTO-kezelés folyamán a májenzimek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg. Az események többsége a kezelés indítása utáni első héten jelentkezett, és nem igényelte a BLINCYTO-terápia megszakítását vagy abbahagyását (lásd 4.8 pont). Ellenőrizni kell a glutamát-piruvát transzamináz (GPT vagy ALT-), glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy AST-), gamma-glutamil-transzferáz (GGT-) és a vér összbilirubinszintjét a BLINCYTO-kezelés kezdete előtt, illetve a kezelés alatt, különösen az első 2 ciklus első 48 órájában. Az ilyen eltérések rendezésekor szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Pancreatitis Életveszélyes vagy halálos pancreatitist jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően BLINCYTO-t kapó betegeknél. Egyes esetekben a magas dózisú szteroid terápia hozzájárulhatott a pancreatitishez. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pancreatitis okozta panaszokat és tüneteket. A betegek vizsgálata fizikális vizsgálatot, a szérum amiláz és lipáz laboratóriumi vizsgálatát és hasi képalkotó vizsgálatot, például ultrahangot vagy más, megfelelő diagnosztikai eljárást is magában foglalhat. A pancreatitis kezelésekor szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Leukoencephalopathia, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát is BLINCYTO-kezelésben részesülő betegeknél leukoencephalopathiára jellemző eltéréseket figyeltek meg a cranialis mágneses rezonancia (MR-) felvételeken, különösen azoknál a betegeknél, akik korábban koponyabesugárzásban és leukaemia-ellenes kemoterápiában részesültek (beleértve a szisztémás, magas dózisú metotrexátot vagy az intrathecalis citarabint). A felvételeken észlelt elváltozások klinikai jelentősége ismeretlen. Tekintettel arra, hogy fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának veszélye, a betegeknél ellenőrizni kell a kórkép okozta panaszokat és tüneteket. Gyanús események jelentkezése esetén mérlegelendő a neurológiai konzultáció, az agyi MR-vizsgálat, valamint a cerebrospinalis folyadék vizsgálata, lásd 4.8 pont. CD19-negatív relapszus CD19-negatív éretlen B-sejtes ALL-t jelentettek BLINCYTO-kezelést kapó, relabáló betegeknél. Különös figyelmet kell fordítani a CD19-expresszió értékelésére a csontvelő tesztelésekor. Sejtvonalváltás ALL-ről akut myeloid leukaemiára (AML) ALL-ről AML-re történő sejtvonalváltást ritkán jelentettek BLINCYTO-kezelést kapó, relabáló betegeknél, beleértve azokat is, akiknél nem voltak immunfenotípusos és/vagy citogenetikai rendellenességek a kezdeti diagnózisnál. Az AML fennállását minden relabáló beteg esetében monitorozni kell. Immunizáció Nem vizsgálták az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció BLINCYTO-kezelés alatti vagy utáni biztonságosságát. Élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett védőoltás nem javasolt a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtti legalább 2 hétben, a kezelés alatt, illetve mindaddig, míg a B-lymphocyták száma az utolsó kezelési ciklus után vissza nem tér a normál tartományba.
Tekintettel arra, hogy a blinatumomab terhesség alatti alkalmazását követően az újszülött B-sejtszáma csökkenhet, az újszülötteknél a B-sejtszám csökkenését monitorozni kell és az élő vírust tartalmazó vakcinával történő oltást el kell halasztani addig, amíg az újszülött B-sejtszáma helyre nem áll (lásd 4.6 pont). Fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BLINCYTO-kezelés alatt és még legalább 48 óráig azt követően (lásd 4.6 pont). Gyógyszerelési hibák Gyógyszerelési hibák is előfordultak a BLINCYTO-kezelés során. A gyógyszerelési hibák (így az alul- és túladagolás) minimalizálása érdekében nagyon fontos az elkészítésre (beleértve a feloldást és a hígítást is), valamint a beadásra vonatkozó utasítások pontos betartása (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz egy 24 órás infúzióra vonatkoztatva, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség A blinatumomabbal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat. Egy egereken végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatban, a murin helyettesítő-molekula átjutott a placentán és nem indukált embryotoxicitást vagy teratogenitást (lásd 5.3 pont). A B- és T-sejtek várható deplécióját észlelték vemhes egereknél, de a hematológiai hatásokat nem vizsgálták a magzatokban. A blinatumomab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A blinatumomab alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a kezelés várható előnye ellensúlyozza a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatot. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a blinatumomab-kezelés alatt és legalább 48 óráig azt követően (lásd 4.4 pont). A blinatumomab terhesség alatti alkalmazása esetén, a készítmény farmakológiai tulajdonságaira való tekintettel, a B-lymphocytaszám csökkenésére lehet számítani az újszülötteknél. Következésképp az újszülöttek B-sejtszám csökkenését monitorozni kell és az élő vírust tartalmazó vakcinával történő oltást el kell halasztani addig, amíg az újszülött B-sejtszáma helyre nem áll (lásd 4.4 pont).
Szoptatás Nem ismert, hogy a blinatumomab vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai alapján a szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Következésképp, elővigyázatosságból, a szoptatás ellenjavallt a blinatumomab-kezelés alatt és legalább 48 óráig azt követően. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a blinatumomab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. A 13 hétig tartó, murin helyettesítő-molekulát alkalmazó toxicitási vizsgálatban a készítmény nem volt hatással a hím és nőstény egerek nemi szerveire (lásd 5.3 pont).

Túladagolások fordultak elő, többek között egy olyan betegnél, aki a BLINCYTO javasolt terápiás dózisának 133-szorosát kapta rövid idő alatt. A túladagolás következtében fellépő mellékhatások összhangban voltak a javasolt terápiás dózis esetében megfigyelt mellékhatásokkal, és közéjük tartozott a láz, a remegés és a fejfájás. Túladagolás esetén az infúziót átmenetileg le kell állítani, és ellenőrizni kell a beteget. Mérlegelendő a BLINCYTO-kezelés helyes terápiás dózisban való újrakezdése akkor, amikor minden toxicitás megszűnt, és nem korábban mint 12 órával az infúzió megszakítása után (lásd 4.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XC19. Hatásmechanizmus A blinatumomab bispecifikus T-sejt-lefoglaló („engager”) molekula, mely specifikusan kötődik a B-sejtvonal eredetű sejtek felszínén expresszálódó CD19-hez és a T-sejtek felszínén expresszálódó CD3-hoz. A T-sejt-receptor- (TCR-) komplexben található CD3, valamint a benignus és malignus B-sejtek felszínén található CD19 összekapcsolásával aktiválja az endogén T-sejteket. A blinatumomab-immunterápia daganatellenes hatása nem függ specifikus TCR-t hordozó T-sejtektől vagy daganatsejtek által kifejezett peptid antigénektől, de poliklonális, és független a célsejteken található humán leukocyta antigén (HLA-) molekuláktól. A blinatumomab citolitikus szinapszis kialakulását segíti elő a T-sejt és a daganatsejt között, proteolitikus enzimeket felszabadítva, melyek mind az osztódó, mint a nyugalmi állapotban lévő célsejteket elpusztítják. A blinatumomab elősegíti a sejtadhéziós molekulák átmeneti upregulációját, a citolitikus fehérjék képződését, a gyulladásos citokinek felszabadulását, valamint a T-sejtek proliferációját és a CD19+ sejtek eliminációját eredményezi. Farmakodinámiás hatások A vizsgált betegeknél egyenletes immunfarmakodinámiás választ figyeltek meg. A 4 hétig tartó folyamatos intravénás infúzió alatt észlelt farmakodinámiás választ a T-sejt-aktiváció és kezdeti redisztribúció, a gyors perifériás B-sejt-depléció és a citokinek szintjének átmeneti emelkedése jellemezte. A perifériás T-sejt-redisztribúció (azaz a T-sejtek vérerek endotheliumához történő kapcsolódása és/vagy azon keresztüli migrációja a szövetbe) a blinatumomab infúzió megkezdése vagy a dózis növelése után következett be. A betegek többségénél a T-sejtek száma kezdetben 1 - 2 napon belül lecsökkent, majd 7 - 14 napon belül visszatért a kiindulási szintre. Néhány betegnél a T-sejtek száma a kiindulási érték fölé emelkedett (T-sejt-expanzió). A betegek többségénél ≥ 5 mikrogramm/m2/nap vagy ≥ 9 mikrogramm/nap adagok alkalmazása mellett a perifériás B-sejtek száma gyorsan a kimutathatósági szint alá csökkent. Nem figyelték meg a perifériás B-sejtszám rendeződését a kezelési ciklusok közötti 2 hetes kezelésmentes időszakokban. Inkomplett B-sejt-depléció a 0,5 mikrogramm/m2/nap és 1,5 mikrogramm/m2/nap adagok mellett fordult elő, illetve a kezelésre nem reagáló néhány betegnél magasabb dózisok mellett is. A perifériás lymphocytaszámot a gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Megmérték az IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α és IFN-γ szintjét, melyek közül leginkább az IL-6, IL-10 és IFN-γ emelkedett. A citokinek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg a blinatumomab infúzió indítása utáni első 2 napban. A magas citokinszintek 24 - 48 órán belül visszatértek a kiindulási értékre az infúzió alatt. A későbbi kezelési ciklusokban kevesebb betegnél és kisebb intenzitással jelentkezett citokinszint-emelkedés, mint az első kezelési ciklus első 48 órájában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL Összesen 456, 18 éves vagy idősebb, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen (prekurzor) B-sejtes ALL-ben szenvedő beteget kezeltek BLINCYTO-val az alább ismertetett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok során.
A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú III. fázisú vizsgálatban (TOWER) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek 18 évesek vagy idősebbek voltak, és ECOG teljesítmény státuszuk ≤ 2 volt relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben (> 5% volt a csontvelő blastok aránya és vagy relabáltak valamikor az allogén HSCT után, vagy nem kezelt első relapszusuk volt, ahol az első remisszió hossza < 12 hónap volt vagy nem reagáltak az utolsó kezelésre). A betegeket 2:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak, vagy egyet a 4, előre meghatározott, a vizsgálóorvos által választott standard kemoterápiás rezsim közül. A randomizáció rétegzése életkor szerint (< 35 éves versus ≥ 35 éves), korábbi mentő kezelés szerint (volt-e már versus nem volt még) és korábbi allogén HSCT szerint (igen versus nem) történt, a beleegyezéskor végzett értékelés alapján. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két karon (lásd 3. táblázat). 3. táblázat Demográfiai és kezdeti jellemzők a III. fázisú klinikai vizsgálatban (TOWER)

Jellemzők	BLINCYTO (N = 271)	Standard kemoterápia (N = 134)
Életkor
Medián, évek (min, max)	37 (18; 80)	37 (18; 78)
Átlag, évek (SD)	40,8 (17,1)	41,1 (17,3)
≥ 65 éves, n (%)	33 (12,2)	15 (11,2)
Korábbi mentő kezelés	164 (60,5)	80 (59,7)
0	114 (42,1)	65 (48,5)
1	91 (33,6)	43 (32,1)
≥ 2	66 (24,3)	26 (19,4)
Korábbi alloHSCT	94 (34,7)	46 (34,3)
ECOG teljesítménystátusz - n (%)
0	96 (35,4)	52 (38,8)
1	134 (49,4)	61 (45,5)
2	41 (15,1)	20 (14,9)
Nem reagáló - n (%)
Nem reagált az első terápiára	46 (17,0)	27 (20,1)
Nem reagált a mentő kezelésre	87 (32,1)	34 (25,4)
A centrális vagy perifériás csontvelői blastok maximuma - n (%)
≥ 50%	201 (74,2)	104 (77,6)

AlloHSCT = allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdőadag 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus 1. napjától kezdve. Nemkívánatos események jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A BLINCYTO-t kapó 267 betegnél a befejezett kezelési ciklusok átlagos száma 2,0 volt. A standard kemoterápiát kapó 109 betegnél a kezelési ciklusok átlagos száma 1,3 volt. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt (OS, overall survival). Az OS mediánja 4,0 hónap (95%-os CI 2,9; 5,3) volt a standard kemoterápiás karon, szemben a 7,7 hónappal (95%-os CI 5,6; 9,6) a BLINCYTO karban. A kockázati arány (95%-os CI) 0,71 volt (0,55; 0,93) a kezelési karok között a BLINCYTO javára, 29%-os csökkenést mutatva a BLINCYTO karon a kockázati arány tekintetében (p-érték = 0,012 (rétegezett log-rank teszt)), lásd 1. ábra. Az OS eredmények konzisztenciáját kimutatták a stratifikációs faktorok szerinti alcsoportokban. Konzisztens eredményeket figyeltek meg a HSCT időpontjában végzett cenzorálás után. A HSCT időpontjában cenzorált medián OS 6,9 hónap (95%-os CI 5,3; 8,8) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3,9 hónap (95%-os CI 2,8; 4,9) volt a standard terápiában részesülő csoportban (HR, 0,66; 95%-os CI 0,50; 0,88; p-érték = 0,004). A halálozási arány az alloHSCT-t követően, azok között a reagáló betegek között, akik nem részesültek leukemia ellenes terápiában 10/38 (26,3%; 95%-os CI 13,4;
43,1) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3/12 (25%; 95%-os CI 5,5; 57,2) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A 100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően 4/38 (12,4%; 95%-os CI 4,8%; 29,9%) volt a BLINCYTO-csoportban, és 0/12 (0%; 95%-os CI nem becsülhető) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A vizsgálat további kulcsfontosságú végpontjaiból származó hatásossági adatok a 4. táblázatban kerülnek összefoglalásra. 1. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje

0,9 0,8 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

BLINCYTO (N = 271) Standard Kemoterápia (N = 134) Az OS mediánja (hónap) 7,7 (5,6; 9,6) 4,0 (2,9; 5,3)
Kockázati arány (BLINCYTO/Standard Kemoterápia) (95%-os Konfidencia Intervallum)
0,71 (0,55; 0,93)
p-érték (kétoldalas) 0,012

271 176 124 79 45 27 9 4 0 0 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0

A kockázatnak kitett betegek száma BLINCYTO Standard Kemoterápia Egy cenzorált beteget egy függőleges vonal (|) jelez.
Hónapok BLINCYTO Standard Kemoterápia
GRH0486HU v
4. táblázat Hatásossági eredmények Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő ≥ 18 éves betegek esetén (TOWER)

	BLINCYTO (N = 271)	Standard kemoterápia (N = 134)
Teljes remisszió (Complete remission - CR)
CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95%-os CI]	119 (43,9) (37,9; 50,0)	33 (24;6) (17,6; 32,8)
Kezelési különbség [95%-os CI]	19,3 (9,9; 28,7)
p-érték	< 0,001
CR, n (%) [95%-os CI]	91 (33,6) (28,0; 39,5)	21 (15,7) (10,0; 23,0)
Kezelési különbség [95%-os CI]	17,9 (9,6; 26,2)
p-érték	< 0,001
Eseménymentes túlélésd
6-hónapos becslés % [95%-os CI]	30,7 (25,0; 36.5)	12,5 (7,2; 19,2)
18-hónapos becslés % [95%-os CI]	9,5 (5,1, 15,6)	7,9 (3,7; 14,2)
HR [95%-os CI]	0,55 (0,43; 0,71)
A hematologiai válasz időtartama Az esemény megjelenéséig fellépő medián idő [95%-os CI]
CR	8,3 (5,7; 10,7)	7,8 (2,2; 19,0)
CR/CRh*/CRi	7,3 (5,8; 9,9)	4,6 (1,8; 19,0)
MRDe válasz CR/CRh*/CRi-re
MRD értékelhető betegek (%) [95%-os CI]f	74/97 (76,3) (66,6; 84,3)	16/33 (48,5) (30,8; 66,5)
Az MRD válasz időtartama Az esemény megjelenéséig fellépő medián idő [95%-os CI]	4,5 hónap (3,6; 9,0)	3,8 hónap (1,9; 19,0)

	BLINCYTO (N = 271)	Standard kemoterápia (N = 134)
Kiindulás utáni alloHSCT – n (%)
Összes beteg	65 (24)	32 (23,9)
Hematologiai választ adók (CR/CRh*/CRi)	50 (42,0)	18 (54,5)
Az alloHSCT-ig eltelt idő az összes transzplantált beteg esetében Az eseményig eltelt medián idő (interkvartilis intervallum)	3,7 hónap (3,0; 5,3) (N = 65)	3,1 hónap (2,6; 4,3) (N = 32)
Az alloHSCT-ig eltelt idő a CR/CRh*/CRi választ adók esetében Az eseményig eltelt median idő [95%-os CI] (KM becslés)	11,3 hónap (5,2; nem becsülhető) (N = 119)	3,6 hónap (2,3; 7,2) (N = 33)
100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően
n/N (%), [95%-os CI]	4/38; 12,4% (4,8; 29,9)	0/12; 0,0% (0,0; NB)

a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophil szám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter). b A CRh*-t (teljes remisszió részleges hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és ANC > 500/mikroliter). c A Cri-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter). d Az eseménymentes túlélés (Event-free survival, EFS) idejét a randomizációtól számították a CR/CRh*/Cri elérését követő visszaesés értékeléséig vagy a halál időpontjáig, amelyik korábban következett be. Azoknál a betegeknél, akik nem érték el a CR/CRh*/Cri-t a kezelés megkezdését követő 12 héten belül, a terápiát sikertelennek értékelték és ezekben az esetekben 1 napot rendeltek az eseménymentes túléléshez. e A MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel vagy áramlási citometriával meghatározott MRD < 1 × 10-4. f Azok a betegek, akik a CR/CRh*/Cri-t elérték és értékelhető kiindulás utáni MRD értékelésük volt. Az egészséggel kapcsolatos életminőség Ebben a nyílt elrendezésű vizsgálatban a betegek által jelentett egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health related quality of life −, HRQoL) az EORTC QLQ-C30 kérdőív (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire –Core 30) használatával mérték. Egy post-hoc érzékenységi analízisben a standard kemoterápiához hasonlítva a BLINCYTO következetesen késleltette a HRQoL klinikailag jelentős romlásáig eltelt időt (≥ 10 pontos romlás a kiinduláshoz képest) az általános egészségi állapot [BLINCYTO versus standard kemoterápia mediánja: 8,1 hónap versus 1,0 hónap; HR = 0,60 (95%-os CI = 0,42; 0,85)], a funkcionális skálák, a tüneti skálák és az egyéni elemek tekintetében. Mivel az egészséggel kapcsolatos életminőség eredményei a forgalomba hozatali érzékenységi vizsgálaton alapulnak, ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni. A BLINCYTO-t egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban is értékelték, melybe 189 beteget vontak be (MT103-211). A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedtek (a betegség ≤ 12 hónapig tartó első remisszió után újult ki az első mentő kezelés alatt, az első mentő kezelés után újult ki vagy nem reagált a kezelésre, vagy allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációt [haematopoietic stem cell transplantation; HSCT] követően 12 hónapon belül újult ki, és a csontvelői blastok aránya ≥ 10% volt). A premedikáció, a BLINCYTO adagja kezelési ciklusonként és az alkalmazás módja megegyezett a III. fázisú vizsgálatban használttal. A betegeket az intézményi és nemzeti iránymutatásoknak megfelelően egy intrathecális rezsimből álló kötelező cerebrospinális folyadék profilaxist alkalmazva premedikálták a BLINCYTO-kezelés megkezdését megelőző 1 héten belül. A BLINCYTO-t
folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdőadag 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus 1. napjától kezdve. Nemkívánatos események jelentkezése esetén lehetőség volt a dózis módosítására. A kezelt populáció 189 betegből állt, akik legalább 1 BLINCYTO infúziót kaptak; a ciklusok átlagos száma betegenként 1,6 volt. Azok a betegek, akik reagáltak a BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére. A kezelt betegek medián életkora 39 év volt (tartomány: 18-79 év, köztük 25 beteg 65 éves vagy idősebb volt), a 189 beteg közül 64-nél (33,9%) végeztek HSCT-t a BLINCYTO-kezelés előtt, és a 189-ből 32 (16,9%) részesült korábban több mint 2 mentő kezelésben. Elsődleges végpontnak a BLINCYTO-kezelés 2 ciklusán belül teljes remissziót/teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR-t/CRh*-t) elérő betegek arányát választották. A 189 beteg közül 81 (42,9%) ért el CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, a terápiás válasz zömmel (81-ből 64 esetben) 1 kezelési cikluson belül alakult ki. Az időskorúaknál (65 éves vagy idősebb betegeknél) 25 betegből 11-nél (44,0%) figyeltek meg CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül (az időseknél való alkalmazás biztonságosságát illetően lásd 4.8 pont). Négy betegnél értek el CR-t a konszolidációs ciklusokban, mely 35,4%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (67/189; 95%-os CI 28,6% – 42,7%). A 189 beteg közül 32-nél (17%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején (lásd 5. táblázat). 5. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, prekurzor B-ALL-ben szenvedő betegeknél (MT103-211)

	n (%) n = 189	95%-os CI
Teljes remisszió (complete remission; CR)1/Teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with partial haematological recovery; CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7%–50,2%]
CR	63 (33,3%)	[26,7%–40,5%]
CRh*	18 (9,5%)	[5,7%–14,6%]
Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelő3	17 (9,0%)	[5,3%–14,0%]
Részleges remisszió4	5 (2,6%)	[0,9%–6,1%]
A CR-re/CRh*-ra vonatkozó relapszusmentes túlélés5 (relapse-free survival, RFS)	5,9 hónap	[4,8–8,3 hónap]
Teljes túlélés	6,1 hónap	[4,2–7,5 hónap]

1 A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter). 2 A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter). 3 A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás vérsejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter. 4 A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6 ‒ 25%, és ez a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkenést jelent. 5 A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. Egy előre meghatározott, feltáró elemzés során 73 értékelhető, minimális reziduális betegség (minimal residual disease; MRD) állapotában, CR-ben/CRh*-ban lévő 60 betegnél (82,2%) szintén kialakult MRD-válasz (a PCR-rel meghatározott MRD < 1 × 10-4).
A korábban allogén HSCT-n átesett betegek válaszaránya hasonló volt az ilyen kezelésben még nem részesülő betegekéhez, az idősebb betegek válaszaránya hasonló volt a fiatalabbakéhoz, és nem figyeltek meg jelentős különbséget a remissziós arányokban a korábbi mentő kezelések száma alapján. A központi idegrendszert nem érintő vagy a heréket nem érintő extramedullaris betegségben (legalább egy, ≥ 1,5 cm-es elváltozás) szenvedő betegeknél a szűréskor (N = 8/189) a klinikai válaszarány (25% [95%-os CI 3,2 ‒ 65,1]) alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem volt extramedullaris betegségre utaló bizonyíték (N = 181, 43,6% [95%-os CI 36,3 ‒ 51,2]) (lásd 2. ábra). Klinikailag jelentős, 21,6%-os (95%-os CI 12,9 ‒ 32,7) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg azoknál a betegeknél is, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 90%) alapján a legnagyobb tumortömeggel rendelkeztek (lásd 2. ábra). A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 72,9%-nak (95%-os CI 59,7 ‒ 83,6) adódott. 2. ábra A CR-/CRh*-arány fasor-ábrája az MT103-211 vizsgálat első 2 ciklusában (elsődleges elemzési csoport) n = összbetegszám, akik CR-t vagy CRh*-t értek el a kezelés első két ciklusában a meghatározott alcsoportban. N = összbetegszám a meghatározott alcsoportban. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a késői első relapszusú ‒ azaz az első remisszió után több mint 12 hónappal relabáló vagy az első remisszióban végzett HSCT után több mint 12 hónappal relabáló ‒ prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél. A II. fázisú klinikai vizsgálatokban az egyes vizsgálatok definíciói alapján a késői első relapszusú betegek 88,9%-a (8/9) érte el CR/CRh*-t az első 2 kezelési ciklusban, 62,5% (6/9) ért el MRD választ és 37,5% (3/9) részesült allogén HSCT-ban a BLINCYTO-kezelés után. A medián teljes túlélés (OS) 17,7 hónap volt (95%-os CI 3,1 ‒ nem becsülhető). A randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú, III. fázisú vizsgálatban (TOWER) a transzplantált, késői első relapszusú, BLINCYTO-val kezelt betegek 70%-a (7/10) érte el a CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, szemben a standard kemoterápiával kezelt betegekkel, akiknek a 20%-a (1/5) érte el ezt az eredményt. Ötven százalék (5/10) szemben a 0%-kal (0/5) érte el az MRD-választ, továbbá 20%-nál (2/10) végeztek allogén HSCT-t a kezelés után, a 40%-kal szemben (2/5). A medián teljes túlélés (OS) 15,6 hónap volt (95%-os CI 5,5 – nem becsülhető) a BLINCYTO-csoportban és 5,3 hónap (95%-os CI 1,1 – nem becsülhető) a standard kemoterápiás csoportban.
Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL felnőtt betegeknél A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (ALCANTARA) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek ≥ 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, prekurzor B-sejtes ALL-ben szenvedtek, legalább 1 második generációs vagy későbbi tirozinkináz-gátló (TKI) kezelés után relabáltak vagy a kezelésre nem reagáltak, VAGY intolerancia mutatkozott náluk a második generációs TKI-kezeléssel szemben, valamint az imatinib-meziláttal szemben intoleránsak voltak vagy a kezelésre nem reagáltak. A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdőadag 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap dózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus 1. napjától kezdve. Nemkívánatos események jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt populáció 45 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A kezelési ciklusok átlagos száma betegenként 2,2 volt (a betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit lásd a 6. táblázatban). 6. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők a II. fázisú klinikai vizsgálatban (ALCANTARA)

Jellemzők	BLINCYTO (N = 45)
Kor
Medián, évek (min, max)	55 (23; 78)
Átlag, évek (SD)	52,8 (15)
≥ 65 éves és < 75 éves, n (%)	10 (22,2)
≥ 75 éves, n (%)	2 (4,4)
Férfiak, n (%)	24 (53,3)
Rassz, n (%)
Ázsiai	1 (2,2)
Fekete bőrű (vagy afroamerikai)	3 (6,7)
Egyéb	2 (4,4)
Fehér bőrű	39 (86,7)
Kórelőzmény, n (%)
Korábbi TKI-kezelésa
1	7 (15,6)
2	21 (46,7)
≥ 3	17 (37,8)
Korábbi mentő kezelés	31 (61,9)
Korábbi alloHSCTb	20 (44,4)
Csontvelői blastokc, n (%)
≥ 50% – < 75%	6 (13,3)
≥ 75%	28 (62,2)

a Betegek száma, akiknél a ponatinib sikertelen volt = 23 (51,1%) b alloHSCT = allogén haemopoeticusőssejt-transzplantáció c központilag értékelt Az elsődleges végpont a CR/CRh*-arány volt 2 BLINCYTO-kezelési cikluson belül. A 45 betegből tizenhat (35,6%) érte el a CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül. A CR/CRh*-t az első 2 cikluson belül elérő 16 beteg közül 12/14 (85,7%) beteg teljes remisszióval (CR), 2/2 (100%) beteg teljes remisszióval és részleges hematológiai gyógyulással (CRh*) szintén teljes MRD-választ ért el (lásd 7. táblázat). Két beteg ért el CR-t a következő ciklusokban, mely 35,6%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (16/45; 95%-os CI 21,9 – 51,2). A 16 beteg közül ötnél (31,3%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején.
7. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, prekurzor B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (ALL-ben) szenvedő betegeknél (ALCANTARA)

	N = 45
Teljes remisszió (complete remission; CR)a/Teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with partial haematological recovery; CRh*)b, n (%) [95%-os CI]	16 (35,6) [21,9; 51,2]
CR	14 (31,1) [18,2; 46,6]
CRh*	2 (4,4) [0,5; 15,1]
CRic (CRh* nélkül), n (%) [95%-os CI]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelő (CRi nélkül)d, n (%) [95%-os CI]	3 (6,7) [1,4; 18,3]
Részleges remisszióe, n (%) [95%-os CI]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
Teljes MRD-válaszf, n (%), [95%-os CI]	18 (40,0) [25,7; 55,7]
Medián relapszusmentesg túlélés (RFS) CR/CRh* esetén [95%-os CI]	6,7 hónap [4,4; nem becsülhetőh]
Medián teljes túlélés [95%-os CI]	7,1 hónap [5,6; nem becsülhetőh]

a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter). b A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter). c A CRi-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter). d A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás sejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter. e A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6 ‒ 25%, és ez a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkenést jelent. f A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10-4-es érzékenységű teszt által megerősítve. g A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. h NB = nem becsülhető Azoknál a betegnél is klinikailag jelentős, 26,5%-os (95%-os CI 12,9 ‒ 44,4) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 50%) alapján nagyobb tumortömeggel rendelkeztek. A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 63,6%-nak (95%-os CI 30,8 ‒ 89,1) adódott. A magas perifériás fehérvérsejtszámmal (≥ 3,0 × 109/l) rendelkező betegeknél a válaszarány 27,3% (95%-os CI 10,7 – 50,2) volt, az alacsonyabb fehérvérsejtszámmal (< 3,0 × 109/l) rendelkező betegeknél pedig 43,5% (95%-os CI 23,2 – 65,5). A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (pl. mutációs állapot, korábbi TKI-kezelések száma, korábbi HSCT állapot, és relapszus korábbi HSCT nélkül) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. Azoknál a betegeknél, akiknél T315I mutáció, egyéb mutáció vagy további citogenetikai rendellenesség van jelen, a válaszarány hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél ezek a mutációk és rendellenességek nincsenek jelen. MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (BLAST) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, nem részesültek korábban
HSCT-ben, korábban legalább 3 blokk standard ALL-indukciós kezelést kaptak, teljes hematológiai remisszióban voltak (definíció szerint < 5% blast a csontvelőben, abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mikroliter, vérlemezkeszám ≥ 50 000/mikroliter és hemoglobinszint ≥ 9 g/dl) és molekuláris sikertelenségük vagy molekuláris relapszusuk volt (definíció szerint MRD ≥ 10-3), lásd 8. táblázat. A szűréskor az MRD-állapot meghatározása csontvelő-aspirációból, áramlásos citometria vagy polimeráz-láncreakció (PCR) segítségével történt legalább 10-4-es szenzitivitással, a vizsgálóhely értékelése alapján. Ezt követően egy központi laboratórium PCR segítségével is megerősítette az MRD értékét. Az MRD-eredmények végső értelmezése az EuroMRD Konzorcium irányelveit követte. 8. táblázat Az MRD-vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői (BLAST)

Jellemzők	BLINCYTO (N = 116)
Kor
Medián, évek (min, max)	45 (18; 76)
Átlag, évek (SD)	44,6 (16,4)
≥ 65 éves, n (%)	15 (12,9)
Férfiak, n (%)	68 (58,6)
Rassz, n (%)
Ázsiai	1 (0,9)
Egyéb (vegyes)	1 (0,9)
Fehér	102 (87,9)
Ismeretlen	12 (10,3)
Relapszus előzmények, n (%)
1. CR-ban lévő betegek	75 (64,7)
2. CR-ban lévő betegek	39 (33,6)
3. CR-ban lévő betegek	2 (1,7)
MRD-szint a kiinduláskor*, n (%)
≥ 10-1 és < 1	9 (7,8)
≥ 10-2 és < 10-1	45 (38,8)
≥ 10-3 és < 10-2	52 (44,8)
< 10-3	3 (2,6)
A számszerűsíthetőség alsó határa alatt	5 (4,3)
Ismeretlen	2 (1,7)

* Központilag értékelt egy tesztben minimum 10-4-es szenzitivitással. A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A betegek a BLINCYTO-t 15 mikrogramm/m2/nap (a javasolt 28 mikrogramm/nap adagolással egyenértékű) állandó dózisban kapták minden kezelési ciklusban. A betegek legfeljebb 4 ciklus kezelést kaptak. Nemkívánatos események jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt populáció 116 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A ciklusok átlagos száma betegenként 1,8 volt (tartomány: 1-4). A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akik teljes MRD-választ értek el a BLINCYTO-kezelés első ciklusán belül. 113 értékelhető beteg közül 88 (77,9%) érte el a teljes MRD-választ egy kezelési ciklus után, lásd 9. táblázat. Két vizsgálati alany ért el teljes MRD-választ a BLINCYTO egy további ciklusával. Az életkor és a kiindulási MRD-szinteknek megfelelő alcsoportok szerinti MRD-válaszarányok összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel. A Philadelphia-kromoszóma-negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél a HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában cenzorált relapszusmentes túlélés aránya (RFS) 54% (33%, 70%) volt a 18. hónapban. A HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában nem cenzorált RFS 53% (44%, 62%) volt a 18. hónapban.
9. táblázat Hatásossági eredmények MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, legalább 18 éves betegeknél (BLAST)

Teljes MRD-válasza, n/N (%), [95%-os CI]	88/113b (77,9) [69,1–85,1]
≥ 65 éves	12/15 (80,0) [51,9–95,7]
1. CR-ban lévő betegek	60/73 (82,2) [71,5–90,2]
2. CR-ban lévő betegek	27/38 (71,1) [54,1–84,6]
3. CR-ban lévő betegek	1/2 (50,0) [1,3–98,7]
A teljes MRD-válasz időtartama [95%-os CI]	17,3 hónap [12,6–23,3]

a A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10-4-es érzékenységű teszt által megerősítve. b Az elsődleges végpont teljes elemzésébe száztizenhárom beteget (97,4%; 113/116) vontak be. Gyermekek és serdülők A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálatban (20120215) értékelték. A vizsgálatra alkalmas alanyok nagy kockázatú, első relapszusú, Philadelphia-kromoszóma negatív B-ALL-ben szenvedő 28 nap és 18 év közötti betegek voltak, akiknél a csontvelői blastok aránya < 25% volt. A nagy kockázatú betegek az IntReALL feltételek szerint kerültek meghatározásra. Azokat a betegeket, akiknél kezelésre szoruló, klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot áll fenn (pl.: instabil epilepszia) vagy az ALL bizonyítottan érinti a központi idegrendszert, kizárták a vizsgálatból. A betegek bevonása és randomizálása az indukció és 2 blokk konszolidációs kemoterápia után történt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak vagy egy harmadik blokk standard konszolidációs kemoterápiát. A BLINCYTO karon lévő betegek egy ciklus BLINCYTO-kezelést kaptak folyamatos intravénás infúzióban 15 mikrogramm/m2/nap adagban, 4 héten keresztül (a maximális napi adag nem haladhatta meg a 28 mikrogramm/nap dózist). Nemkívánatos események jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A randomizálás rétegzése az életkor (< 1 év, 1-9 év és > 9 év), a második blokk konszolidációs kemoterápia végén meghatározott csontvelő állapot, valamint az indukció végén meghatározott MRD-állapot (blastok < 5% és MRD-szint < 10-3, blastok < 5% és MRD-szint ≥ 10-3, és blastok ≥ 5% –-< 25%) alapján történt. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két karon (lásd 10. táblázat). Az alanyok közül senki nem esett át HSCT-n. 10. táblázat A 20120215 vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői

Jellemzők	BLINCYTO (N = 54)	Standard Kemoterápia (N = 54)
Életkor, n (%)
< 1 év	0 (0,0)	0 (0,0)
1–9 év	39 (72,2)	38 (70,4)
≥ 10–18 év	15 (27,8)	16 (29,6)
Férfiak, n (%)	30 (55,6)	22 (40,7)
Rassz, n (%)
Amerikai indián vagy alaszkai őslakos	0 (0,0)	0 (0,0)
Ázsiai	1 (1,9)	3 (5,6)
Fekete bőrű (vagy afroamerikai)	0 (0,0)	3 (5,6)
Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetről származó	0 (0,0)	0 (0,0)
Egyéb	3 (5,6)	5 (9,3)
Fehér bőrű	50 (92,6)	43 (79,6)

Jellemzők	BLINCYTO (N = 54)	Standard Kemoterápia (N = 54)
Bármilyen genetikai rendellenesség előfordulása és típusa, n (%)
Nem	34 (63,0)	29 (53,7)
Igen	20 (37,0)	25 (46,3)
Hyperdiploidia	6 (11,1)	6 (11,1)
Hypodiploidia	1 (1,9)	0 (0,0)
t(v;11q23)/MLL átrendeződés	0 (0,0)	4 (7,4)
t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1	2 (3,7)	3 (5,6)
t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1	2 (3,7)	2 (3,7)
t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH	0 (0,0)	0 (0,0)
Egyéb	9 (16,7)	10 (18,5)
Extramedullaris betegség a relapszuskor, n (%)
Nem	44 (81,5)	40 (74,1)
Igen	10 (18,5)	14 (25,9)
Citomorfológia, n (%)
Blastok < 5%	54 (100,0)	51 (94,4)
Blastok ≥ 5% és< 25% között	0 (0,0)	2 (3,7)
Blastok ≥ 25%	0 (0,0)	0 (0,0)
Nem értékelhető	0 (0,0)	1 (1,9)
MRD PCR érték, n (%)
≥ 10-4	10 (18,5)	13 (24,1)
< 10-4	20 (37,0)	22 (40,7)
Az első diagnózistól a relapszusig eltelt idő (hónap), n (%)
< 18 hónap	19 (35,2)	22 (40,7)
≥ 18 hónap és ≤ 30 hónap között	32 (59,3)	28 (51,9)
> 30 hónap	3 (5,6)	4 (7,4)

Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS, event free survival) volt. A vizsgálat statisztikailag jelentős javulást mutatott az EFS-ben a BLINCYTO-val kezelt betegeknél, a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva. A standard konszolidációs kemoterápiában részesülő betegeknél az EFS 36 hónapos Kaplan-Meier becslése, 0,36 (95%-os CI) kockázati arány (0,19; 0,66) mellett 26,9% volt (95%-os CI: 13,2%, 42,8%), 55,7% pedig (95%-os CI: 37,8%, 70,4%) a BLINCYTO-val kezelt betegeknél. A kezelés hatásai az alcsoportokban (pl.: életkor, tumortömeg/MRD-állapot, az első diagnózis óta a relapszusig eltelt idő) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. A 20120215 vizsgálat hatásossági eredményeit lásd a 3. ábrán és a 11. táblázatban.
3. ábra Az eseménymentes túlélés Kaplan-Meier görbéje

1:	54	35	22	17	13	11	9	8	5	5	5	5	4	2	0
2:	54	49	37	28	24	22	21	19	15	12	10	7	4	1	0
	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48

11. táblázat Hatásossági eredmények nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (20120215)

	BLINCYTO (N = 54)	Standard kemoterápia (N = 54)
Eseménymentes túlélésa
Események (%)	18 (33,3)	31 (57,4)
Medián, hónapok [95%-os CI]	NBb [12,0; NBb]	7,4 [4,5; 12,7]
Kockázati arány [95%-os CI]c	0,36 [0,19; 0,66]
p-értékd	< 0,001
Teljes túlélés
Halálesetek száma (%)	8 (14,8)	16 (29,6)
36 hónapos becslés (%) [95%-os CI]	81,1 [65,5; 90,2]	55,8 [36,9; 71,0]
Kockázati arány [95%-os CI]c,d	0,43 [0,18; 1,01]
p-értéke,f	0,047
MRD-válaszg
MRD-válaszok száma, n1/n2h (%)	44/49 (89,8)	26/48 (54,2)
[95%-os CI]	[77,8; 96,6]	[39,2; 68,6]
p-értékf,i	< 0,001

Megjegyzés: Hatásossági eredmények az elsődleges elemzésből (adatgyűtés lezárása: 2019. július 17.). a Az EFS időt a randomizálástól számították a relapszus dátumáig vagy ≥ 5% tumortömegig és < 25% blast arányig a teljes remisszió (CR) elérése után, a CR elérésének hiányáig a kezelés végén, másodlagos malignitás megjelenéséig, illetve a bármely okból bekövetkezett halálig, amelyik hamarabb történik meg. b NB = nem becsülhető. c A rétegezett Cox-modell alapján. d Az OS frissített kockázati aránya (adatgyűjtés lezárása: 2020. szeptember 14.) 0,33 volt (95%-os CI: 0,15-0,72). e A p-érték a rétegezett log-rank tesztből származik. f A végpontot formálisan nem vizsgálták. A p-értéket multiplicitáshoz nem módosították. g Az MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel meghatározott MRD < 1 × 10-4. h n1: MRD-választ elérő betegek száma, akiknél a kiindulási MRD ≥ 10-4 vagy < 10-4; n2: értékelt betegek száma. i A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-tesztből származik. A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban is értékelték 93, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő
gyermekeknél és serdülőknél (második vagy későbbi csontvelői relapszus, allogén HSCT-t követő, bármelyik csontvelői relapszus vagy más kezelésre nem reagáló, és a csontvelőben 25%-nál több blastot tartalmazó esetben) (MT103-205). A vizsgálat két részből állt, egy dóziskereső részből a megfelelő adagolási rend megállapítása céljából és egy ezt követő egykaros hatásossági részből, ennek az adagolási rendnek az alkalmazásával. A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A vizsgálat dóziskereső részében maximálisan 30 mikrogramm/m2/nap-ig értékelték a dózisokat. A farmakokinetikai (PK) expanzióhoz és a vizsgálat hatásossági részéhez javasolt dózist a következőben határozták meg: 5 mikrogramm/m2/nap az 1-7. napon és 15 mikrogramm/m2/nap a 8-28. napon az 1. ciklusban, továbbá 15 mikrogramm/m2/nap az 1-28. napon a soron következő ciklusokban. Nemkívánatos események esetén az adagolás módosítása lehetséges volt. Azok a betegek, akik reagáltak a BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére. A kezelt populáció (a dóziskereső, PK expanziós illetve a hatásossági részben) összesen 70 olyan betegből állt, aki legalább 1 BLINCYTO-infúziót kapott a javasolt dózisban, a kezelési ciklusok áltagos száma pedig 1,5 volt. A kezelt betegek medián életkora 8 év volt (tartomány: 7 hónap-17 év), a 70 beteg közül 40 beteg (57,1%) esett át allogén HSCT-n a BLINCYTO-kezelést megelőzően és a 70 beteg közül 39-nek (55,7%) volt kezelésre nem reagáló betegsége. A legtöbb beteg a vizsgálat megkezdésekor nagy tumortömeggel rendelkezett (50% vagy annál több leukaemiás blast a csontvelőben), a csontvelőben lévő blastok 75,5%-os mediánértéke mellett. A 70 beteg közül húsz beteg (28,6%) ért el CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, ezen 20 beteg közül 17 betegnél (85%) ez az 1. kezelési ciklusban következett be. Négy beteg ért el M1 csontvelőt, de a perifériás vérsejtszámuk nem állt helyre olyan mértékben, ami megfelelt volna a CR vagy CRh* kritériumának. A 20 beteg közül tizenegy (55%), aki elérte a CR/CRh*-t, allogén HSCT-n esett át. A CR/CRh*-t elérő betegek aránya a 2 évesnél fiatalabbak között 40,0% volt (4/10), a 2 és 6 év közöttieknél 30,0% (6/20) és a 7 és 17 év közöttieknél 25,0% (10/40). Három, 1 évesnél fiatalabb beteg, aki a korábbi kezelésre nem reagált és nem esett át korábbi alloHSCT-n, kapott egy ciklus BLINCYTO-kezelést 5-15 mikrogramm/m2/nap dózisban. A három, 1 évesnél fiatalabb beteg közül egyik sem ért el CR/CRh*-t, 1 betegnél súlyosbodott a betegség (OS 2,3 hónap) és 2 beteg non-reszponder volt (OS sorrendben 1,1 hónap és 8,7 hónap). A csecsemőknél megfigyelt mellékhatások típusa hasonló volt a teljes gyermekgyógyászati populációban tapasztalt mellékhatásokhoz. A hatásosság eredményeit lásd a 12. táblázatban. 12. táblázat Hatásossági eredmények relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő 18 évesnél fiatalabb betegeknél (MT103-205)

	N = 70
CRa/CRh*b, n (%) [95%-os CI]	20 (28,6%) [18,4% – 40,6%]
CR, n (%) [95%-os CI]	11 (15,7%) [8,1% – 26,4%]
CRh*, n (%) [95%-os CI]	9 (12,9%) [6,1% – 23,0%]
Teljes MRD válasz CR/CRh*c esetén, n1/n2d (%) [95%-os CI]	11/20 (55,0%) [31,5 – 76,9]
CR, n1/n2d (%) [95%-os CI]	6/11 (54,5%) [23,4 – 83,3]
CRh*, n1/n2d (%) [95%-os CI]	5/9 (55,6%) [21,2 – 86,3]
Medián relapszusmentese túlélés (RFS)e CR/CRh* esetén [95%-os CI]	6,8 hónap [2,2 – 12,0 hónap]
Medián teljes túlélés [95%-os CI]	7,5 hónap [4,0 – 11,8 hónap]
100 napos halálozási arány az alloHSCTf-t követően
n/N (%), [95%-os CI]	1/6 (16,7%) [2,5% – 72,7%]

aA CR-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra vagy extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter, és az abszolút neutrophilszám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus.
b A CRh*-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra vagy extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus. c Teljes MRD válasz: nincs észlelhető jele a leukémiás sejteknek sem PCR-rel, sem áramlási citometriával. d n1: az MRD választ és a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma; n2: a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma. Egy CR/CRh*-választ adó, MRD-adatok nélküli beteget nem MRD-válaszadónak minősítettek. e A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 25%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. f Csak a CR/CRh* remisszióban lévő, HSCT-kezelést kapott betegek (akik a HSCT előtt nem használtak leukaemia-ellenes szereket) tartoznak ide.

Felnőtt betegeknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 5 ‒ 90 mikrogramm/m2/nap (körülbelül 9 ‒ 162 mikrogramm/nap dózissal egyenértékű) dózistartományban. Folyamatos intravénás infúziót követően a dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció (steady state serum concentration; Css) 1 napon belül kialakult, és változatlan maradt. Az átlagos Css-értékek növekedése körülbelül arányos volt a vizsgált dózistartománnyal. A relabált vagy kezelésre nem reagáló ALL kezelésére adott 9 mikrogramm/nap, illetve 28 mikrogramm/nap klinikai dózisok esetében az átlagos (SD) Css 228 (356) pg/ml, illetve 616 (537) pg/ml volt. A blinatumomab farmakokinetikája MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a relabáló vagy kezelésre nem reagáló ALL-ben szenvedő betegeknél. Eloszlás A terminális fázison (Vz) alapuló becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat a blinatumomab folyamatos infúziója esetében 4,35 (2,45) l. Biotranszformáció Nem térképezték fel a blinatumomab metabolizmusának útvonalait. Más fehérjekészítményekhez hasonlóan a blinatumomab katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik. Elimináció A klinikai vizsgálatok folyamán blinatumomabbal kezelt betegeknél a becsült átlagos (SD) szisztémás clearance folyamatos intravénás infúzió esetén 3,11 (2,98) l/óra volt. Az átlagos (SD) felezési idő 2,10 (1,41) órának adódott. A vizsgált klinikai dózisokban elhanyagolható mennyiségű blinatumomab választódott ki a vizeletbe. Testfelszín, nem és életkor Populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték a demográfiai jellemzők hatásait a blinatumomab farmakokinetikájára. Az eredmények arra utalnak, hogy az életkor (7 hónap‒80 év) és a nem nem befolyásolja a blinatumomab farmakokinetikáját. A testfelszín (0,37–2,70 m2) befolyásolja a blinatumomab farmakokinetikáját. Bár a hatás felnőtteknél elhanyagolható, a testfelszínalapú adagolás javasolt gyermekgyógyászati populációnál. Vesekárosodás A blinatumomabbal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetikai elemzések a blinatumomab clearance-ének körülbelül 2-szeres különbségét mutatták a közepes mértékű veseműködési zavarban szenvedő és a normál vesefunkciójú betegek
között. Mindamellett a betegek között nagy variabilitás volt észlelhető (a CV% elérte a 96,8%-ot), és a károsodott veseműködésű betegek clearance-e alapvetően az ép vesefunkciójú betegeknél megfigyelt tartományon belül volt, így a vesefunkció várhatóan nincs érdemi hatással a klinikai kimenetelre. Májkárosodás A blinatumomabbal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. A kiindulási GOT- és GPT-szinteket használták a májműködési zavar blinatumomab clearance-ére gyakorolt hatásának értékeléséhez. A populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy nincs összefüggés az GOT- és GPT-szintek, valamint a blinatumomab clearance-e között. Gyermekek és serdülők Relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő gyermekkorú betegeknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 5 ‒ 30 mikrogramm/m2/nap dózistartományban. A javasolt 5 és 15 mikrogramm/m2/nap dózisoknál az átlagos (SD) dinamikus egyensúlyi koncentráció (Css) értékek sorrendben 162 (179) és 533 (392) pg/ml volt. A becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat (Vz), a clearance (CL) és a terminális felezési idő (t1/2,z) sorrendben 3,91 (3,36) l/m2, 1,88 (1,90) l/óra/m2 és 2,19 (1,53) óra volt. A blinatumomab farmakokinetikáját a nagy kockázatú, első relapszusú B-ALL-ben szenvedő betegeknél egy becsült átlag (SD) Css-val jellemezték 15 mikrogramm/m2/nap dózisnál, és a CL sorrendben 921 (1010) pg/ml és 0,988 (0,450) l/óra/m2 volt; a megfigyelt értékek klinikailag nem térnek el a relabáló vagy kezelésre nem reagáló B-ALL-ben szenvedő betegeknél megfigyeltektől. Az eloszlási térfogat és a felezési idő nem becsülhető meg.