Myeloma multiplex A Lenalidomide Stada monoterápiában fenntartó kezelésként javallott olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek számára, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át. A Lenalidomide Stada kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal, vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2 pont) korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott. A Lenalidomide Stada dexametazonnal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek. Myelodysplasiás szindrómák A Lenalidomide Stada kemény kapszula monoterápiában izolált 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az egyéb terápiás lehetőségek elégtelenek vagy nem megfelelőek. Köpenysejtes lymphoma A Lenalidomide Stada kemény kapszula monoterápiában relapszáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Folliculáris lymphoma A Lenalidomide Stada rituximabbal (CD20 ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1 3a. súlyossági fokú) folliculáris lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Terhes nők. - Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program összes feltételét (lásd 4.4 és 4.6 pont).

A Lenalidomide Stada-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie. Az alábbiakban szereplő valamennyi javallatra vonatkozóan: - A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont). - A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítás ajánlott a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez. - Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során. - Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt az adagot. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy a beteg az előírt időben kihagyott egy adagot, akkor ezt a beteg már nem veheti be, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie az esedékes adagot. Adagolás Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma) • Lenalidomid és dexametazon kombináció alkalmazása a betegség progressziójáig a transzplantációra nem alkalmas betegeknél Nem szabad lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatti, és/vagy a thrombocytaszám 50 × 109/l alatti érték. Javasolt dózis A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1 21. napján. A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát. • Dóziscsökkentési lépések Lenalidomida Dexametazona Kezdő dózis 25 mg 40 mg -1. dózisszint 20 mg 20 mg -2. dózisszint 15 mg 12 mg -3. dózisszint 10 mg 8 mg -4. dózisszint 5 mg 4 mg -5. dózisszint 2,5 mgb nem alkalmazható ª A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-kölön végezhető. b Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg os kapszula elérhető. • Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés leesik 25 × 109/l alá Állítsa le a lenalidomid-kezelést a ciklus fennmaradó részére.ª visszatér ≥ 50 × 109/l értékre Eggyel alacsonyabb dózisszintet alkalmazzon, amikor a következő ciklusban folytatja az adagolást. ª Amennyiben a ciklus 15. napja után dóziskorlátozó toxicitás (DLT/dose limiting toxicity) jelentkezik, a lenalidomid adagolását meg kell szakítani legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére. • Abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelésa először esik 0,5 × 109/l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. visszatér ≥ 1 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással. visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid dózisa akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő adagig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥ 1,5 × 109/l, emellett a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l az új ciklus kezdetén). • Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van. A lenalidomid ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg szájon át mindegyik 21 napos ciklus 1. 14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, mindegyik 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek adagjára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó Alkalmazási előírások 5.1 pontjában. Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott. Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid szájon át történő alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. • Dóziscsökkentési lépések Lenalidomida Kezdő dózis 25 mg -1. dózisszint 20 mg -2. dózisszint 15 mg -3. dózisszint 10 mg -4. dózisszint 5 mg -5. dózisszint 2,5 mgb ª A dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető b Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg os kapszula elérhető. • TThrombocytopenia Ha a thrombocyta szám Javasolt kezelés leesik 30 × 109/l alá visszatér ≥ 50 × 109/l értékre Állítsa le a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik visszatér ≥ 50 × 109/l értékre Állítsa le a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. • AAbszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelésa először esik 0,5 × 109/l alá visszatér ≥ 1 × 109/l értékre, és a neutropenia az egyetlen észlelt toxicitás Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózis napi egyszeri adagolásával. Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. • A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd ezt követő lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatt van. Javasolt dózis A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján, legfeljebb 9 cikluson át; 0,18 mg/kg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 4. napján; 2 mg/kg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid-monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján, a betegség progressziójáig adva. • Dóziscsökkentési lépések Lenalidomid Melfalán Prednizon Kezdő dózis 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg -1. dózisszint 7,5 mgb 0,14 mg/kg 1 mg/kg -2. dózisszint 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg -3. dózisszint 2,5 mgc Nem alkalmazható 0,25 mg/kg ª Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. b Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg os kapszula elérhető. c Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg os kapszula elérhető. • Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés először esik 25 × 109/l alá visszatér ≥ 25 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid és a melfalán alkalmazását az 1. dózisszinten. minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik visszatér ≥ 30 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2. vagy 3. dóziszint), napi egyszeri adagolással. • Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelésa először esik 0,5 × 109/l alá visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással. visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. • Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (ASCT/autologous stem cell transplantation) átesett betegeknél ASCT t követően a lenalidomid fenntartó kezelést a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatti érték. Javasolt dózis A lenalidomid javasolt kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után az adag naponta egyszer per os 15 mg ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja. • Dóziscsökkentési lépések Kezdő dózis (10 mg) Dózisemelés esetén (15 mg)a -1. dózisszint 5 mg 10 mg -2. dózisszint 5 mg (a 28 napos ciklusok 1 21. napján) 5 mg -3. dózisszint Nem alkalmazható 5 mg (a 28 napos ciklusok 1 21. napján) Ne csökkentse az adagot 5 mg alá (a 28 napos ciklusok 1 21. napján) a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után a dózis naponta egyszer per os 15 mg ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja. • Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés leesik 30 × 109/l alá visszatér ≥ 30 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, amikor 30 × 109/l alá esik visszatér ≥ 30 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. • Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelésa leesik 0,5 × 109/l alá visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex A lenalidomid-kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma kevesebb mint 30 × 109/l. Javasolt dózis A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1. 21. napján. A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer, per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1. 4., 9. 12., és 17. 20. napján a kezelés első négy, 28 napos ciklusa alatt, majd ezt követően a 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus 1. 4. napján. A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembe vételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist. • Dóziscsökkentési lépések Kezdő dózis 25 mg -1. dózisszint 15 mg -2. dózisszint 10 mg -3. dózisszint 5 mg Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés először esik 30 × 109/l alá visszatér ≥ 30 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid alkalmazását a 1. dózisszinten. minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. visszatér ≥ 30 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2. vagy 3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg nál kisebb napi adagot. • Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelésa először esik 0,5 × 109/l alá visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő adaggal, napi egyszeri adagolással. visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. minden további alkalommal, ha 0,5 ×109/l alá esik visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 1., 2. vagy 3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi adagot. a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani. Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplastic syndromes; MDS) Amennyiben az ANC 0,5 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 25 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni. Ajánlott adag A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján. • Dóziscsökkentési lépések Kezdő dózis naponta egyszer 10 mg a 28 napos ciklusok 1 21. napján -1. dózisszint naponta egyszer 5,0 mg a 28 napos ciklusok 1 28 napján -2. dózisszint naponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1 28. napjána -3. dózisszint másnaponta egyszer 2,5 mg a 28 napos ciklusok 1 28. napjána a Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg os kapszula elérhető. Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés 25 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Legalább 7 nap során legalább 2 alkalommal ≥ 25 × 109/l - < 50 × 109/l re rendeződik vagy a thrombocyta szám bármikor ≥ 50 × 109/l re rendeződik Folytassa a lenalidomid kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten ( 1., 2. vagy 3. dózisszint) • Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelés 0,5 × 109/l alá esik ≥ 0,5 × 109/l re rendeződik Szakítsa meg a lenalidomid kezelést. Folytassa a lenalidomid kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten ( 1., 2. vagy 3. dózisszint) A lenalidomid abbahagyása Abba kell hagyni a lenalidomid kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50% os csökkenése, vagy – amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban – a hemoglobinszint 1 g/dl es emelkedése jelez. Köpenysejtes lymphoma (Mantle cell lymphoma; MCL) Ajánlott adag A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusok 1 21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg. • Dóziscsökkentési lépések Kezdő dózis 25 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -1. dózisszint 20 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponkénta -2. dózisszint 15 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -3. dózisszint 10 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -4. dózisszint 5 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -5. dózisszint 2,5 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponkénta 5 mg másnaponta az 1 21. napon, 28 naponként a Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg os kapszula elérhető. Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés 50 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Visszatér ≥ 60 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 1. dóziszint). Minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Visszatér ≥ 60 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2., 3., 4. vagy 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a 5. dózisszint alá. • Abszolút neutrophil szám (ANC) - neutropenia Ha az ANC Javasolt kezelés Legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint). Minden további alkalommal, ha 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést. Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2., 3., 4. vagy - 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a 5. dózisszint alá. Folliculáris lymphoma (FL) Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza. Javasolt dózis A lenalidomid javasolt kezdő adagja az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1 21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól az 5. ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2. • Dóziscsökkentési lépések Kezdő dózis 20 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -1. dózisszint 15 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -2. dózisszint 10 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként -3. dózisszint 5 mg naponta egyszer az 1 21. napon, 28 naponként A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást. • Thrombocytopenia Ha a thrombocyta szám Javasolt kezelés leesik 50 × 109/l alá visszatér ≥ 50 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–1. dóziszint). minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik visszatér ≥ 50 × 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2., 3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a 3. dózisszint alá. • Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia Javasolt kezelésa legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. visszatér a ≥ 1,0 x 109/l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–1. dóziszint). minden további alkalommal, ha legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik visszatér a ≥ 1,0 x 109/l értékre Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet. Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel ( 2., 3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a 3. dózisszint alá. ª A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G CSF) Köpenysejtes lymphoma (MCL) vagy folliculáris lymphoma (FL) Tumorlízis szindróma (TLS) Az első ciklus első hetében – vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt – minden betegnek TLS profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Laboratóriumi TLS vagy 1. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. 2.–4. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. súlyossági fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont). Tumorfellángolási reakció A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumorfellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont). Minden javallatra vonatkozóan A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított további, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és – az orvos döntésétől függően – eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött. 2. vagy 3. súlyossági fokú bőrkiütés esetén fontolóra kell venni a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú kiütés, exfoliatív vagy hólyagos kiütés, illetve Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és nem szabad azt újrakezdeni ezen reakciók elmúlása után sem. Különleges betegcsoportok • Gyermekek és serdülők A Lenalidomide Stada gyermekek és serdülők esetében – születéstől 18 éves korig – nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont). • Idősek A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok ismertetése az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során legfeljebb 91 éves korig alkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95 éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 88 éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1 pont). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, elővigyázatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas betegeknél A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont). Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő adagja napi egyszer 20 mg mindegyik 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Nem javasolt dózismódosítás a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében. Azoknál, a 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája. A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb populáció. Ezek a betegek a 75 év alatti betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatások és súlyos mellékhatások) miatt. Myeloma multiplex: már legalább egy korábbi terápián átesett betegek A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65 éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nem zárható ki nagyobb prediszpozíció az idős betegeknél. Myelodysplasiás szindrómák A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 év feletti, illetve a fiatalabb betegek között. Köpenysejtes lymphoma A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között. Folliculáris lymphoma Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65 év alattiaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban. • Vesekárosodásban szenvedő betegek A lenalidomid elsősorban a vesén keresztül választódik ki; súlyosabb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Körültekintően kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt. Enyhe vesekárosodásban és myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegnél nincs szükség az adag módosítására. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel kapcsolatosan (ESRD/End Stage Renal Disease) (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl), dialízist igénylő állapot) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat. Myeloma multiplex Veseműködés (CrCl) Adagmódosítás Közepesen súlyos vesekárosodás (30 ≤ CrCl < 50 ml/perc) Naponta egyszer 10 mg1 Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis) Naponta egyszer 7,5 mg2 Minden másnap 15 mg Végstádiumú vesebetegség (ESRD) (CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges) Naponta egyszer 5 mg. Az adagot dialízis-napokon, a dialízis után kell alkalmazni. 1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja. 2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg os kapszula kapható. Myelodysplasiás szindrómák Veseműködés (CrCl) Adagmódosítás Közepesen súlyos vesekárosodás (30 ≤ CrCl < 50 ml/perc) Kezdő dózis 5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -1. dózisszint* 2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -2. dózisszint* másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis) Kezdő dózis 2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -1. dózisszint* másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -2. dózisszint* hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) Végstádiumú vesebetegség (ESRD) (CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges) Azokon a napokon, amikor dialízist végeznek, a dózist a dialízis elvégzése után kell alkalmazni. Kezdő dózis 2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -1. dózisszint* másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) -2. dózisszint* hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 21. napján) * Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint. Köpenysejtes lymphoma Veseműködés (CrCl) Adagmódosítás (az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1.-21. napján) Közepes fokú vesekárosodás (30 ≤ CrCl < 50 ml/perc) 10 mg naponta egyszer1 Súlyos vesekárosodás CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis) 7,5 mg naponta egyszer2 másnaponta 15 mg Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges) 5 mg naponta egyszer. Az adagot dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni. 1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja. 2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható. Folliculáris lymphoma Veseműködés (CrCl) Adagmódosítás (az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1.-21. napján) Közepes fokú vesekárosodás (30 ≤ CrCl < 60 ml/perc) 10 mg naponta egyszer1,2 Súlyos vesekárosodás CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis) Nem áll rendelkezésre adat3 Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges) Nem áll rendelkezésre adat3 ¹ Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést. 2 10 mg os kezdő adaggal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor a dózis nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá. 3 A súlyos vesekárosodásban vagy ESRD ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, a fent leírtak szerint kell végezni. • Májkárosodásban szenvedő betegek A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisajánlások. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Lenalidomide Stada kapszulákat a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni, szájon át. A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy anélkül. A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

A biztonságossági profil összefoglalása Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1. táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy az 1. táblázatban ismertetett gyakoriságok nagyobbak lehetnek, mint amekkorák a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005 02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták. A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: • pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005 02 vizsgálat alapján, • tüdőfertőzés (9,4% [9,4% a fenntartó kezelés kezdete után]) CALGB 100104 vizsgálat alapján. Az IFM 2005 02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), diarrhoea (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%). A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], diarrhoea [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)]. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek A SWOG S0777 vizsgálatban a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak: • hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%) A dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (73,7%), perifériás neuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio (56,1%), hypocalcaemia (50,0%). Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek A kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid (Rd és Rd18) alkalmazása mellett a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) kombinációhoz képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: • pneumonia (9,8%); • veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%). Az Rd- vagy Rd18 karon az MPT karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradtság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), étvágycsökkenés (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomspazmus (20,5%). Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek A melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomid fenntartó terápiával (MPR+R), illetve melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval (MPR+p) kezelt betegeknél a melfalán, prednizon és placebo kombinációval, majd placebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: • lázas neutropenia (6,0%); • anaemia (5,3%). Az MPR+R- vagyr MPR+p karon az MPp+p karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), obstipatio (34,0%), hasmenés (33.3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás oedema (25,0%), köhögés (24,0%), étvágycsökkenés (23,7%) és gyengeség (22,0%). Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek Két, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban 353, myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351 beteget placebo/dexametazon kombinációval. A lenalidomid/dexametazon-kombináció mellett a placebo/dexametazon-kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak: • vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont), • 4. súlyossági fokú neutropenia (lásd 4.4 pont). Myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM 009 és MM 010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban fellépő megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), székrekedés (40,5%), hasmenés (38,5%), izomgörcs (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és kiütés (21,2%). Myelodysplasiás szindrómák A lenalidomid myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegekre vonatkozó általános biztonságossági profilja összesen 286 beteg adatain alapul, akik egy II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). A II. fázisú vizsgálatban mind a 148 beteg lenalidomid-kezelésben részesült. A III. fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős vak fázisában 69 beteg kapott 5 mg lenalidomidot, 69 beteg 10 mg lenalidomidot, 67 beteg pedig placebót. A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid-kezelés első 16 hetében fordult elő. A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak: • vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont), • 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia, lázas neutropenia és 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia (lásd 4.4 pont). A III. fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), obstipatio (19,6%), hányinger (19,6%), pruritus (25,4%), bőrkiütés (18,1%), fáradtság (18,1%) és izomgörcsök (16,7%). Köpenysejtes lymphoma Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL 002 számú, II. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254 betegtől származó adatokon alapul (lásd 5.1 pont). Ezenkívül az MCL 001 számú alátámasztó vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a 3. táblázatban szerepelnek. Az MCL 002 számú vizsgálatban a lenalidomid karon a kontroll karhoz képest gyakrabban (legalább 2 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak: • neutropenia (3,6%), • tüdőembólia (3,6%), • hasmenés (3,6%). Az MCL 002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), fáradtság (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%). Az MCL 002 számú vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. Az 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont). Az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a mellékhatások fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő. A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm es elváltozást jelentett. Folliculáris lymphoma A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt indolens non-Hodgkin (többek között folliculáris) lymphomában szenvedő betegeknél a III. fázisú, kontrollos NHL 007 vizsgálat 294 betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL 008 vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az 5. táblázat tartalmazza. Az NHL 007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon a leggyakrabban (legalább 1 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások – a placebo/rituximab karral összehasonlítva – az alábbiak voltak: • lázas neutropenia (2,7%) • tüdőembolia (2,7%) • pneumonia (2,7%) Az NHL 007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab karral összehasonlítva (legalább 2% kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a30 neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A lenalidomiddal kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások besorolása a megfelelő kategóriákba azon a legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek. A MM-ben alkalmazott monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a placebo karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont). 1. táblázat: Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3.-4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Pneumoniák◊,a, felső légúti fertőzés, neutropeniát kísérő fertőzés, bronchitis◊, influenza◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis Gyakori Fertőzés◊, húgyúti fertőzés◊,*, alsó légúti fertőzés, tüdőfertőzés◊ Nagyon gyakori Pneumoniák◊, a, neutropeniát kísérő fertőzés Gyakori Sepsis◊, b, bacteraemia, tüdőfertőzés ◊, alsó légúti fertőzés, bronchitis◊, influenza◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, fertőzés◊ Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Myelodysplasiás szindróma◊,* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia^,◊, lázas neutropenia^,◊, thrombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, lymphopenia Nagyon gyakori Neutropenia^,◊, lázas neutropenia^,◊, thrombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, lymphopenia Gyakori Pancytopenia◊ Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypokalaemia Gyakori Hypokalaemia, dehidráció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Perifériás neuropathiac Gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek Gyakori Pulmonalis embolia◊* Gyakori Mélyvénás thrombosis^,◊,d Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Dyspnoe◊, rhinorrhea Gyakori Dyspnoe◊ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, hányinger Gyakori Hányás, felhasi fájdalom Gyakori Hasmenés, hányás, hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés, száraz bőr Gyakori Bőrkiütés, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök Gyakori Myalgia, mozgásszervi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, gyengeség, láz Gyakori Fáradtság, gyengeség ◊ Az ASCT n átesett, NDMM ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások. * Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik. ^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása. a A mellékhatásokra vonatkozó „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis. b A mellékhatásokra vonatkozó „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis, pneumococcus sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis. c A mellékhatásokra vonatkozó „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia. d A mellékhatásokra vonatkozó „mélyvénás thrombosis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás thrombosis, thrombosis, vénás thrombosis. A MM ben alkalmazott kombinációs terápiából származó adatok táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor-karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont). 2. táblázat: Klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3. 4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Pneumonia◊,◊◊, felső légúti fertőzés◊, bakteriális, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊, nasopharyngitis, pharyngitis, bronchitis◊, rhinitis Gyakori Sepsis◊,◊◊, tüdőfertőzés◊◊, húgyúti fertőzés◊◊, sinusitis◊ Gyakori Pneumonia◊,◊◊ , bakteriális-, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊, cellulitis◊, sepsis◊,◊◊, tüdőfertőzés◊◊, bronchitis◊, légúti fertőzés◊◊, húgyúti fertőzés◊◊, fertőző enterocolitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Bazálsejtes karcinóma^,◊, laphámsejtes bőrrák^,◊,* Gyakori Akut myeloid leukaemia◊, myelodysplasiás szindróma◊, a bőr laphámsejtes karcinómája^,◊,** Nem gyakori T-sejtes típusú akut leukaemia◊, bazálsejtes karcinóma^◊, tumorlízis-szindróma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia^,◊,◊◊, thrombocytopenia^,◊,◊◊, anaemia◊, vérzési zavar^, leukopenia, lymphopenia Gyakori Lázas neutropenia^,◊, pancytopenia◊ Nem gyakori Haemolysis, autoimmun haemolyticus anaemia, haemolyticus anaemia Nagyon gyakori Neutropenia^,◊,◊◊, thrombocytopenia^,◊,◊◊ anaemia◊, leukopenia, lymphopenia Gyakori Lázas neutropenia^,◊, pancytopenia◊, haemolyticus anaemia Nem gyakori Hypercoagulatio, coagulopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység^ Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypokalaemia◊,◊◊, hyperglykaemia, hypoglykaemia, hypocalcaemia◊, hyponatraemia◊, dehydratio◊◊, étvágycsökkenés◊◊, testsúlycsökkenés Gyakori Hypomagnesaemia, hyperuricaemia, hypercalcaemia+ Gyakori Hypokalaemia◊,◊◊, hyperglykaemia, hypocalcaemia◊, diabetes mellitus◊, hypophosphataemia, hyponatraemia◊, hyperuricaemia, köszvény, dehydratio◊◊, csökkent étvágy◊◊, testtömegcsökkenés Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Depresszió, insomnia Nem gyakori Libido elvesztése Gyakori Depresszió, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Perifériás neuropathia◊◊, paraesthesia, szédülés◊◊, tremor, dysgeusia, fejfájás Gyakori Ataxia, egyensúlyzavar, ájulás◊◊, neuralgia, dysaesthesia Nagyon gyakori Perifériás neuropathiák◊◊ Gyakori Cerebrovascularis esemény◊, szédülés◊◊, ájulás◊◊, neuralgia Nem gyakori Intracranialis vérzés^, tranziens ischaemiás attak, cerebralis ischaemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Cataracta, homályos látás, Gyakori Csökkent látásélesség Gyakori Cataracta Nem gyakori Vakság A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Süketség (beleértve a hypoacusist is), tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pitvarfibrilláció◊,◊◊, bradycardia Nem gyakori Arrhythmia, QT megnyúlás, pitvarlebegés, ventricuaris extraszisztolék Gyakori Myocardialis infarctus (beleértve az akut eseteket is)^ ,◊, pitvarfibrilláció◊,◊◊, pangásos szívelégtelenség◊, tachycardia, szívelégtelenség◊,◊◊, myocardialis ischaemia◊ Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vénás thromboemboliás események^, főleg mélyvénás thrombosis és tüdőembólia^,◊,◊◊, hypotonia◊◊ Gyakori hypertonia, ecchymosis^ Nagyon gyakori Vénás thromboemboliás események^, főleg mélyvénás thrombosis és tüdőembólia^,◊,◊◊ Gyakori Vasculitis, hypotonia,◊◊, hypertonia Nem gyakori Ischemia, perifériás ischaemia, intracranialis vénás sinus thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe◊,◊◊, epistaxis^, köhögés Gyakori Dysphonia Gyakori Respiratorikus distress◊, dyspnoe◊,◊◊, pleuritises fájdalom◊◊, hypoxia◊◊ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Diarrhoea◊,◊◊, obstipatio◊, hasi fájdalom,◊◊, hányinger, hányás,◊◊, dyspepsia, szájszárazság, stomatitis Gyakori Gastrointestinalis vérzés (például rectalis vérzés, aranyeres vérzés, pepticus fekély vérzése és gingiva vérzés)^ ,◊◊, dysphagia Nem gyakori Colitis, typhlitis Gyakori Gastrointestinalis vérzés^,◊,◊◊, vékonybél-elzáródás◊◊, diarrhoea◊◊, obstipatio◊, hasi fájdalom◊◊, hányinger, hányás◊◊ Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Gyakori Hepatocellularis károsodás◊◊, kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊, hyperbilirubinaemia Nem gyakori Májelégtelenség^ Gyakori Cholestasis◊, hepatotoxicitás, hepatocellularis károsodás◊◊, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊ Nem gyakori Májelégtelenség ^ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőriütések◊◊, pruritus Gyakori Urticaria, hyperhidrosis, száraz bőr, hyperpigmentatio cutis, ekcéma, erythema Nem gyakori Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés◊◊, a bőr elszíneződése, fényérzékenységi reakció Gyakori Bőrkiütések◊◊ Gyakori Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés◊◊ A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgyengeség◊◊, izomgörcsök, csontfájdalom◊, musculoskeletalis, valamint kötőszöveti fájdalom és diszkomfort (ideértve a hátfájást is ◊, ◊◊), végtagfájdalom, myalgia, arthralgia◊ Gyakori Ízületi duzzanat, Gyakori Izomgyengeség◊◊, csontfájdalom◊, musculoskeletalis, valamint kötőszöveti fájdalom és diszkomfort (ideértve a hátfájást is◊,◊◊) Nem gyakori Ízületi duzzanat Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Veseelégtelenség (az akut eseteket is beleértve)◊, ◊◊ Gyakori Haematuria^, vizeletretenció, vizelet-inkontinencia Nem gyakori Szerzett Fanconi-szindróma Nem gyakori Renalis tubularis necrosis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradékonyság◊,◊◊, oedema (például perifériás oedema), láz◊,◊◊, gyengeség, influenzaszerű tünetegyüttes (melybe beletartozik a láz, köhögés, myalgia, mozgásszervi fájdalom, fejfájás és rigor) Gyakori Mellkasi fájdalom◊,◊◊, letargia Nagyon gyakori Fáradtság◊,◊◊ Gyakori Perifériás oedema, láz◊,◊◊, gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori A vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje Gyakori Emelkedett C reaktív protein érték Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Elesések, contusio^ ◊◊ Klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM ben szenvedő betegeknél ^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása. ◊ Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezel myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások. + Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik. *A bőr laphámsejtes karcinómájáról korábban kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze. ** A bőr laphámsejtes karcinómájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze. A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készültek. 3. táblázat: Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3. 4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Bakteriális, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊ Nagyon gyakori Pneumonia◊ Gyakori Bakteriális-, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊, bronchitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia ^,◊, neutropenia^,◊, leukopéniák Nagyon gyakori Thrombocytopenia ^,◊, neutropenia^,◊, leukopéniák Gyakori Lázas neutropenia^,◊ Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Gyakori Vas-túlterhelés, testtömegcsökkenés Gyakori Hyperglykaemia◊, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás◊,~ Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, fejfájás Gyakori Paraesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Akut myocardialis infarctus^,◊, pitvarfibrilláció◊, szívelégtelenség◊, Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia, haematoma^ Gyakori Vénás thromboemboliás események, főleg mélyvénás thrombosis és tüdőembólia^,◊ Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Epistaxis^ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hasi fájdalom (beleértve a felhasi fájdalmat is), hányinger, hányás, székrekedés Gyakori Szájszárazság, dyspepsia Gyakori Hasmenés◊, hányinger, fogfájás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊ Gyakori Kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütések, száraz bőr, pruritus Gyakori Kiütések, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök, musculoskeletalis, fájdalom (beleértve a hátfájást◊ és a végtagfájdalmat is), arthralgia, myalgia Gyakori Hátfájás◊ Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség◊ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, perifériás oedema, influenzaszerű tünetegyüttes szindróma (melybe beletartozik a láz, köhögés, pharyngitis, myalgia, mozgásszervi fájdalom, fejfájás) Gyakori Láz Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Elesés ^ Lásd 4.8 pont: Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása. ◊ A myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett mellékhatások. ~ A hangulatváltozást gyakori súlyos nemkívánatos eseményként jelentették a myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos eseményként viszont nem jelentették. Az alkalmazási előírásban történő feltüntetéshez alkalmazott algoritmus: A III. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi gyógyszermellékhatás feltüntetésre került az EU ban engedélyezett alkalmazási előírásban. Ezekre a gyógyszermellékhatásokra vonatkozóan elvégezték a II. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített gyógyszermellékhatások gyakoriságainak további ellenőrzését, és amennyiben a gyógyszermellékhatás nagyobb gyakorisággal fordult elő a II. fázisú vizsgálat során, mint a III. fázisú vizsgálat során, az eseményt a II. fázisú vizsgálat során tapasztalt gyakorisággal tüntették fel az EU alkalmazási előírásban. # Myelodysplasiás szindróma esetén alkalmazott algoritmus: • Myelodysplasiás szindróma III. fázisú vizsgálata (kettős vak biztonságossági populáció, a lenalidomid 5/10 mg és placebo közötti különbség az eredeti adagolási rend szerint legalább 2 vizsgálati személy esetében) o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2% os aránykülönbséggel lépett fel; o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1% os aránykülönbség lépett fel; o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1% os aránykülönbséggel lépett fel. • Myelodysplasiás szindrómák II. fázisú vizsgálata: o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek legalább 5% ánál fordult elő. o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1% ánál fordult elő. o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1% ánál fordult elő. 4. táblázat: Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3.-4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Bakteriális, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊, nasopharyngitis, pneumonia◊ Gyakori Sinusitis Gyakori Bakteriális, vírus- és gombafertőzések (többek között opportunista fertőzések)◊, pneumonia◊ Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Tumorfellángolási reakció Gyakori Tumorfellángolási reakció, a bőr laphámsejtes karcinómája^,◊, bazálsejtes karcinóma^,◊ Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia^, neutropenia^,◊, leukopéniák◊, anaemia◊ Gyakori Lázas neutropenia^,◊ Nagyon gyakori Thrombocytopenia^, neutropenia^,◊, anaemia◊ Gyakori Lázas neutropenia^,◊, leukopéniák◊ Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés, testtömegcsökkenés, hypokalaemia Gyakori Kiszáradás◊ Gyakori Kiszáradás◊, hyponatraemia, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Dysgeusia, fejfájás perifériás neuropathia Gyakori Perifériás szenzoros neuropathia, letargia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Akut myocardialis infarctus^,◊, szívelégtelenség◊ Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia◊ Gyakori Mélyvénás thrombosis◊, tüdőembólia^,◊ hypotonia◊ Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe◊ Gyakori Dyspnoe◊ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés◊, hányinger◊, hányás◊, székrekedés Gyakori Hasi fájdalom◊ Gyakori Hasmenés◊, hasi fájdalom◊, székrekedés◊ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütések (beleértve az allergiás dermatitist is), pruritus Gyakori Éjszakai verejtékezés, száraz bőr Gyakori Kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök, hátfájás Gyakori Arthralgia, végtagfájdalom, izomgyengeség◊ Gyakori Hátfájás, izomgyengeség◊, arthralgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség◊ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, asthenia◊, perifériás oedema influenzaszerű tüneteggyüttes (melybe beletartozik a láz◊, köhögés) Gyakori Hidegrázás Gyakori Láz◊, gyengeség◊, fáradtság ^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása. ◊ A köpenysejtes lymphoma tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események. Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus: • Köpenysejtes lymphoma II. fázisú, kontrollos vizsgálata o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2% os aránykülönbséggel lépett fel. o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0% os aránykülönbség lépett fel. o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0% os aránykülönbséggel lépett fel. • Köpenysejtes lymphoma egykarú, II. fázisú vizsgálata o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a vizsgálati személyek legalább 5% ánál lépett fel. o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be. o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be. FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot folliculáris lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL 007 és NHL 008) során gyűjtött adatok alapján készült. 5. táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3.-4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Pneumonia◊, influenza, bronchitis, sinusitis, húgyúti fertőzés Gyakori Pneumonia◊, sepsis◊, tüdőfertőzés, bronchitis, gastroenteritis, sinusitis, húgyúti fertőzés, cellulitis◊ Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nagyon gyakori Tumorfellángolás^ Gyakori Laphámsejtes bőrrák◊,^,+ Gyakori Basalsejtes carcinoma^,◊ Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia^,◊, anaemia◊, thrombocytopenia^, leukopenia** lymphopenia*** Nagyon gyakori Neutropenia^,◊ Gyakori Anaemia◊, thrombocytopenia^, lázas neutropenia◊, pancytopenia, leukopenia**, lymphopenia*** Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés, hypokalaemia Gyakori Hypophosphataemia, dehydratio Gyakori Dehydratio, hypercalcaemia◊, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés Gyakori Perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia Gyakori Syncope Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Arrhythmia◊ Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia Gyakori Tüdőembólia^,◊, Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe◊, köhögés, Gyakori Oropharyngealis fájdalom, dysphonia Gyakori Dyspnoe◊ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom◊, diarrhoea, obstipatio, hányinger, hányás, dyspepsia Gyakori Fájdalom a has felső részén, stomatitis, szájszárazság Gyakori Hasi fájdalom◊, diarrhoea, obstipatio, stomatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütések*, pruritus Gyakori Száraz bőr, éjszakai izzadás, erythema Gyakori Bőrkiütések*, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök, hátfájdalom, arthralgia Gyakori Végtagfájdalom, izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom, myalgia, nyaki fájdalom Gyakori Izomgyengeség, nyaki fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesekárosodás◊ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Pyrexia, fáradtság, asthenia, perifériás oedema Gyakori Rossz közérzet, hidegrázás Gyakori Fáradékonyság, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz szint Gyakori Testtömeg csökkenés, emelkedett bilirubinszint a vérben ^ Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése Folliculáris lymphoma esetén alkalmazott algoritmus: Kontrollált, III. fázisú vizsgálat: o NHL 007 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 5% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2% os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció) o NHL 007 3/4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0% os aránykülönbség lépett fel – (biztonságossági populáció) o NHL 007 súlyos gyógyszermellékhatások – kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 1% ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1% os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció) FL egykaros, III. fázisú vizsgálat: o NHL 008 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5% ánál fellépett o NHL 008 3/4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1% ánál fellépett o NHL 008 súlyos gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1% ánál fellépett ◊ Folliculáris lymphoma klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett nemkívánatos események + Csak súlyos nemkívánatos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik * A kiütés magában foglalja a kiütést és a maculo-papulosus kiütést ** A leukopenia magában foglalja leukopeniát és a csökkent fehérvérsejt számot *** A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent lymphocytaszámot A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatal utáni adatokból összegyűjtött adatok alapján készült. 6. táblázat: A forgalomba hozatal után lenalidomiddal kezelt betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások Szervrendszer kategória / preferált terminológia Minden gyógyszermellékhatás / gyakoriság 3.-4. súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert Vírusfertőzések, beleértve a herpes zoster és hepatitis B vírus reaktivációt is Nem ismert Vírusfertőzések, beleértve a herpes zoster és hepatitis B vírus reaktivációt is Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka Tumorlízis-szindróma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Szerzett haemophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció^ Nem ismert Szolid szervtranszplantátum kilökődése Ritka Anaphylaxiás reakció^ Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Hyperthyreosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Pulmonalis hypertonia Ritka Pulmonalis hypertonia Nem ismert Interstitialis pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Pancreatitis, gastrointestinalis perforatio (beleértve a diverticulumok, a vékonybél és a vastagbél perforatióját is)^ Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Akut májelégtelenség^, toxikus hepatitis^, cytolyticus hepatitis^, cholestaticus hepatitis^, kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis^ Nem ismert Akut májelégtelenség^, toxikus hepatitis^ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Angiooedema Ritka Stevens–Johnson-szindróma^, toxicus epidermalis necrolysis^ Nem ismert Leukocytoclasticus vasculitis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)^ ^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Teratogenitás A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható. Neutropenia és thrombocytopenia • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek Az ASCT t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005 02 vizsgálatban). A kezelésből eredő mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2% ánál, az IFM 2005 02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4% ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokokú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs.0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és sorrendben 0,3% vs. 0% az IFM 2005 02 vizsgálatban). Az ASCT t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005 02 vizsgálatban). • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát az RVd karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd karon, mint az Rd karon (0,0% vs. 0,4%). Nagyobb mértékben figyeltek meg 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%). • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: a transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása kis dózisú dexametazonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd- és Rd18 karon, szemben az MPT karon észlelt 15% kal). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd- és Rd18 karon, szemben az MPT karon észlelt 0,7% kal). Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása kis dózisú dexametazonnal a 3., iletve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd- és Rd18 karon, szemben az MPT karon észlelt 11% kal). • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása melfalánnal és prednizonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p karon, szemben az MPp+p karon észlelt 7,8% kal). A 4. súlyossági fokú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p karon, szemben a MPp+p karon észlelt 0,0% kal). A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p vel kezelt betegeknél észlelt 13,7% kal). • Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). Esetenként 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (sorrendben 9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). • Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9% os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2% ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0% os értékéhez képest. A lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 37% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5% os értékéhez képest). • Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a II. fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontroll-kar betegeinek 33,7% os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0% ánál figyeltek meg, a kontroll-kar betegeinek 2,4% os értékéhez képest. • Folliculáris lymphomában szenvedő betegek A lenalidomid és rituximab kombinációja folliculáris lymphomában szenvedő populációban a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2% kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7% kal). A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0% kal). Vénás thromboembolia Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékben a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, a lenalidomid-monoterápiával kezelt, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél is fokozott a kockázat (lásd 4.5 pont). Az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Myocardialis infarctus A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek. Vérzéses zavarok A vérzéses zavarok több szervrendszer alatt kerülnek felsorolásra: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese- és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis). Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS). A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4 pont). Második primer tumorok Klinikai vizsgálatokban korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben a kontrollcsoporthoz viszonyítva, mely főként bazálsejtes vagy laphámsejtes bőrrákos betegekből állt. Akut myeloid leukemia • Myeloma multiplex Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során AML eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Ezt a növekedést kis dózisú dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomid-kezeléshez képest. • Myelodysplasiás szindrómák A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53 mutáció AML be történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4 pont). Az AML vá történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3% os, valamint a komplex karyotípus rendellenességgel rendelkezők 38,6% os gyakoriságával. A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az AML ba végbemenő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC p53 pozitív, és 3,6% az IHC p53 negatív betegeknél (p = 0,0038). Az IHC p53 pozitív betegeknél az AML vá végbemenő progresszió alacsonyabb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%). Májbetegségek A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (gyakoriság nem ismert): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan fatalis), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis. Rhabdomyolysis Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett. Pajzsmirigybetegségek Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont: Pajzsmirigybetegségek). Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma Az MCL 002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10% a tapasztalt TFR t a kontroll-karon észlelt 0% kal szemben. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a MIPI, vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥ 7 cm) a daganatos elváltozás. Az MCL 002 vizsgálatan mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be TLS ról. Az MCL 001 számú alátámasztó vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10% a tapasztalt TFR t, az összes jelentett esemény 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel. Az MCL 001 vizsgálatban nem számoltak be TLS ról (lásd 4.4 pont). Az NHL 007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab karon, szemben a placebo/rituximab karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab karon jelentett TFR ek nagy része (19 ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab karon egy, FL ban szenvedő betegnél fordult elő 3. súlyossági fokú TFR esemény, míg a placebo/rituximab karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL 008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL ban szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3 eset volt 1. súlyossági fokú és 4 eset volt 2. súlyossági fokú), míg 1 esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL 007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon 2, FL ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab karon egyetlen eset sem fordul elő a FL ban szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4. súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL 008 vizsgálatban 1, FL ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3. súlyossági fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL 007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab kezelést. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A lenalidomiddal végzett kezelés alatt gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetellel járhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Eritropoetikus vagy egyéb olyan szereket, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) elővigyázatosan kell alkalmazni a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Orális fogamzásgátlók Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett in vitro vizsgálatban a lenalidomid a különböző tesztelt koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. Így a monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett nem várható a gyógyszerek – a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-, közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6 pont). Warfarin A lenalidomid 10 mg os ismételt adagjainak együttes alkalmazása nem volt hatással az egyszeri adagolású R- és S warfarin farmakokinetikájára. Egyszeri adagolású 25 mg warfarin együttes alkalmazása nem volt hatással a lenalidomid farmakokinetikájára. Nem ismert azonban, hogy a dexametazonnal együttes klinikai alkalmazás során fellép e kölcsönhatás. A dexametazon enyhe-, közepes fokú enziminduktor, és a warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt warfarinkoncentráció szoros ellenőrzése ajánlott. Digoxin Naponta egyszer 10 mg lenalidomiddal együttes alkalmazás 14% kal megnöveli a plazma digoxin expozícióját (0,5 mg, egyszeri adag) 90% os CI (konfidencia intervallum) mellett [0,52 28,2%]. Azonban nem ismert, hogy a hatás ettől eltér e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid adag és egyidejű dexametazon-kezelés esetén). Ezért a lenalidomid-kezelés alatt ajánlott a digoxin koncentrációjának monitorozása. Sztatinok Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben. Dexametazon Dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40 mg naponta egyszer) együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú (25 mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára. Kölcsönhatások P glikoprotein (P gp) inhibitorokkal A lenalidomid in vitro a P gp szubsztrátja, de nem P-gp-inhibitor. Az erős P gp-inhibitor kinidin (napi kétszer 600 mg) vagy a közepesen erős P gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25 mg) ismételt dózisainak együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú lenalidomid (napi 25 mg) farmakokinetikájára. Az egyidejűleg adott lenalidomid nem változtatja meg a temszirolimusz farmakokinetikáját.

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek Alkalmazási előírását is. Figyelmeztetések terhesség esetén A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a terhesség alatt alkalmazzák a lenalidomidot, a lenalidomid teratogén hatása embernél is várható. A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes. A fogamzóképtelennek nyilvánítás feltételei nőknél Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképesnek tekinthető, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy: - 50 éves vagy idősebb kor, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét). - nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség. - előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia. - XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia. Tanácsadás A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak a nő nem felel meg az alábbi követelmények mindegyikének: - A beteg megérti a születendő magzatot érintő várható teratogén kockázatot. - A beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, amit el kell kezdeni 4 héttel a kezelést megelőzően, majd folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további 4 héten át. - A fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van. - A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy betartsa a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat. - A beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia, ha fennáll a terhesség lehetősége. - A beteg megérti, hogy a lenalidomid-kezelést a gyógyszer kiadása után azonnal el kell kezdeni, a negatív terhességi teszteredményt követően. - A beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. - A beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid alkalmazásával kapcsolatos veszélyeket és a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket. Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek meg kell felelnie az alábbi követelményeknek: - Megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba. - Megérti a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő 1 héten belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át). - Megérti, hogy amennyiben női partnere teherbe esik, mialatt Lenalidomide Stada t szed, vagy röviddel azután, hogy abbahagyta a Lenalidomide Stada szedését, azonnal tájékoztatnia kell erről a kezelőorvosát, és hogy javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából, a teratologiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni. A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell az alábbiakat: - A beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette. - A beteg elfogadja a fenti követelményeket. Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtti 4 hétben, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követően 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg elkezdhesse a fogamzásgátlást. Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel: - implantátum, - levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (IUS/intrauterine system), - medroxiprogeszteron-acetát depo, - tubasterilizáció, - szexuális kapcsolat kizárólag vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni, - csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel). A vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt, a lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő, myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékben a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4 6 héten még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz felhelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén. A réz méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz felhelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti. Terhességi teszt Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni az alábbiakban ismertetettek szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes mértékű és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot a fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül ki kell adni. A kezelés megkezdése előtt Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg előzőleg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést. A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése Négyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni 4. hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszer rendelésének napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni. További óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából. A lenalidomid-kezelés alatt és annak befejezését követő 1 héten át a betegek nem adhatnak vért. Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont). Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása Annak érdekében, hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot biztosít egészségügyi szakemberek számára, hogy megerősítse a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsokat nyújt, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelően ezekkel egyenértékű anyagokkal. Az egyes illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve országosan irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését az indikáción kívüli alkalmazás adott ország területén történő szoros ellenőrzése érdekében. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), más betegeknek maximálisan 12 hétre kiterjedő kezelési időtartamra lehetséges. Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myocardialis infarctus A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint az első 12 hónapon belül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat a betegeket, akiknél ismert kockázati tényezők – például korábbi thrombosis – vannak jelen, gondosan ellenőrizni kell, és meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) megfelelő intézkedésekkel a minimálisra csökkenteni. Vénás és artériás thromboemboliás események Myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár, továbbá ezt kisebb mértékben észlelték a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán. Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid-monoterápia esetében alacsonyabb a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kockázata, mint a kombinációban adott lenalidomiddal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont). A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás thromboembolia (ATE) (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis történés) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az ATE kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői – például korábbi thrombosis – állnak fenn. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényező (többek között a dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimálisra csökkentését. Az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az eritropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak elővigyázatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt, myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az eritropoetikus szerek alkalmazását. A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit és tüneteit. A betegeket figyelmeztetni kell, arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben olyan tüneteik jelentkeznek, mint a légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás. Profilaktikus antitrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. A beteg kockázati tényezőinek gondos értékelése után, egyedileg kell dönteni az antitrombotikus profilaktikus kezelésről. Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns terápiát, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát. Pulmonalis hypertonia Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. Neutropenia és thrombocytopenia A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai magukba foglalják a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám-, a hemoglobin- és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2 hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Szükséges lehet az adag csökkentése (lásd 4.2 pont). Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását. A beteget utasítani kell arra, hogy azonnal számoljon be a lázas epizódokról. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok). Lenalidomid és egyéb mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges. • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy második elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005 02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt mellékhatásokat tanulmányozták. A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma) szenvedő, ASCT n átesett betegeknél értékelő 2 vizsgálatban 4. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005 02 vizsgálatban). A kezelésből eredő mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2% ánál, az IFM 2005 02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4% ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal jelentettek a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005 02 vizsgálatban). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont). A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM ben szenvedő, ASCT n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005 02 vizsgálatban). Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzési hajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok). ‐ Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont). 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%) - Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek A kis dózisú dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát, mint a komparátor-karon (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15% os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor-karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18 karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7% os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18 karon, mint a komparátor-karon (8,1% a lenalidomid vs. 11% a komparátor-kar). • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8% os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). 4. súlyossági fokú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p vel kezelt betegeknél 1,7% os, ezzel szemben az MPp+p vel kezelteknél 0,0% os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p vel kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont). • Myeloma multiplex: legalább már egy korábbi terápiában részesült betegek A legalább egy korábbi terápiával már kezelt, myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). Ritkán 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). Myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazonnal kezelt betegek esetében; lásd 4.8 pont). • Myelodysplasiás szindrómák Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 4.8 pont). • Köpenysejtes lymphoma Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontroll-kar betegeihez képest (lásd 4.8 pont). • Folliculáris lymphoma Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8 pont). Pajzsmirigy-betegségek Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést. Perifériás neuropathia A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, mely utóbbiról ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia fokozott előfordulását. A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib Alkalmazási előírását. Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma Mivel a lenalidomid antineoplasztikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve halálos kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket fenyegeti a TLS és a TFR, akiknél a kezelést megelőzően nagy a daganatos elváltozás. Ilyen betegeknél óvatosan kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. • Köpenysejtes lymphoma Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ≥ 7 cm). A tumorfellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL 002 és MCL 001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont). • Folliculáris lymphoma Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8 pont) Tumorterhelés • Köpenysejtes lymphoma A lenalidomid nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumor mérete, ha rendelkezésre állnak más kezelési lehetőségek. Korai halálozás Az MCL 002 vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának nyilvánvaló növekedését tapasztalták. Fokozott a korai halálozás kockázata azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor nagy a tumorméret, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont). Mellékhatások Az MCL 002 vizsgálatban az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő. A nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ezért szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását (lásd 4.8 pont), beleértve a tumorfellángolási reakció (TFR/tumour flare reaction) jeleit. A TFR esetén szükséges dózismódosításokat illetően lásd a 4.2 pontot. A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm es elváltozást jelentett. Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatnuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos börkiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ezen reakciók okán történt felfüggesztés esetén nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén – azok súlyosságától függően – meg kell fontolni a lenalidomid kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket, akiknél a korábbi talidomid kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos fokú bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid-kezelésben. Második primer malignitások Klinikai vizsgálatokban a második primer malignitások (SPM/second primary malignancies) gyakoriságának emelkedését figyelték meg a korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegeknél (3,98/100 személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/100 személyév). A nem invazív SPM esetek bazálsejtes és laphámsejtes bőrrákos betegek voltak. Az invazív SPM esetek főként szolid tumoroknak bizonyultak. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nem alkalmas betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a progresszióig melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 4,9 szeres emelkedést figyeltek meg hematológiai SPM ek (AML és MDS esetei) incidenciájában (1,75/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100 személyév). A szolid tumor SPM ek incidenciájában 2,12 szeres emelkedést figyeltek meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben (9 ciklus) részesülő betegeknél (1,57/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,74/100 személyév). A progresszióig vagy 18 hónapon át lenalidomidot dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél nem volt emelkedett a hematológiai SPM ek incidenciája (0,16/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100 személyév). A progresszióig vagy 18 hónapon át dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 1,3 szeres emelkedést figyeltek meg a szolid tumor SPM ek incidenciájában (1,58/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100 személyév). Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a hematológiai SPM ek incidenciája 0,00 0,16/ személyév, míg a solid tumorok incidenciája 0,21 1,04/100 személyév volt. A lenalidomiddal összefüggő második primer tumorok fokozott kockázata az őssejt-transzplantáció utáni NDMM esetében is számottevő. Noha ez a kockázatot még nem írták le teljes mértékben, de figyelembe kell venni a lenalidomid-kezelés mérlegelése és alkalmazása esetén. A hematológiai malignitások, leginkább az AML, az MDS és a B sejtes malignitások (többek között a Hodgkin-lymphoma) incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100 személyévenként 1,31, a placebokarokon pedig 100 személyévenként 0,58 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 személyévenként 1,02 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 személyévenként 0,60). A szolid tumor SPM ek incidenciaaránya a lenalidomid-karokban 100 személyévenként 1,36, a placebo karokban pedig 100 személyévenként 1,05 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 személyévenként 1,26 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 személyévenként 0,60). A második primer hematológiai tumorok kockázatát az akár melfalánnal kombinációban, akár közvetlenül nagy dózisú melfalán-kezelést vagy ASCT t követően alkalmazott lenalidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni. A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második primer tumorok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést. Akut myeloid leukemiává történő progresszió alacsony, illetve közepes -1. kockázatú MDS ben • Karyotípus A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek AML lé progrediálnak azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek. A lenalidomiddal alacsony, illetve közepes -1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett két klinikai vizsgálat összevont elemzése során a komplex citogenetikai rendellenességekkel rendelkező vizsgálati alanyok esetében volt a legmagasabb az AML lé történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata (38,6%). Az AML lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegek esetében 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3% os gyakoriságával. Következésképp a lenalidomid előny/kockázat aránya Del (5q) mutációval és komplex citogenetikai rendellenességekkel járó MDS esetén nem ismert. • TP53 státusz TP53 mutáció a Del 5q típusú mutációval rendelkező, alacsonyabb kockázatú MDS ben szenvedő betegek 20 25% ánál található meg, és az akut myeloid leukemiává (AML) történő progresszió fokozott kockázatával jár. A lenalidomiddal alacsony vagy közepes -1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat (MDS 004) post hoc elemzése során az AML lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC p53 pozitív (a TP53 mutációs státusz helyettesítő paramétereként a p53 protein immunhisztokémiai meghatározásával az erős nuclearis festődés 1% os határértéke) és 3,6% az IHC p53 negatív betegeknél (p = 0,0038) (lásd 4.8 pont). Más malignus betegséget okozó progresszió köpenysejtes lymphomában Köpenysejtes lymphomában az AML, a B sejtes malignus betegségek, valamint a nem melanoma típusú bőrrák (NMSC/non melanoma skin cancer) kialakulása potenciális kockázat. Második primer malignitás folliculáris lymphomában Folliculáris lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab karon a placebo/rituximab karral összehasonlítva. AML ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab karon 0,29/100 személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100 személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM ek gyakorisága (a nem-melanoma bőrrákok kivételével) 0,87/100 személyév volt a lenalidomid/rituximab karon, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100 személyévvel, a 30,59 hónapos (tartomány: 0,6 50,9 hónap) medián utánkövetési időtartam mellett. A nem melanoma típusú bőrrákok (laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákok) felismert kockázatot jelentenek. A kezelőorvosoknak monitorozniuk kell a betegeknél az SPM ek kialakulását. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a lenalidomid potenciális előnyét és az SPM kialakulásának kockázatát. Májbetegségek Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenségről, többek között halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticus hepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet. Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, fontolóra vehető az alacsonyabb adaggal történő kezelés. A lenalidomid a veséken keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gyakoribb hematológiai mellékhatások, illetve a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos módosítani a dózist. A májműködés ellenőrzése javasolt, különösen akkor, ha a máj egyidejű vírusfertőzése áll vagy állt fenn, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk a máj működészavarával jár. Fertőzés neutropeniával vagy anélkül A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelése esetében, valamint a lenalidomid fenntartó kezeléssel a placebóhoz képest az NDMM ben szenvedő, ASCT n átesett betegek MPT kezelése esetében. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3. súlyossági fokú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél ismerten fertőzések kockázati tényezői állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell. Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzés első jeleinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében. Vírus reaktiváció Lenalidomiddal kezelt betegeknél vírus reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről. A vírus reaktiváció néhány esetben végzetes kimenetelű volt. A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. Ritka esetekben a hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be lenalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a lenalidomid alkalmazásának abbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a lenalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV vel fertőződtek, beleértve az anti HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeket a betegeket a terápia során mindvégig szoros monitorozás alatt kell tartani az aktív HBV fertőzés okozta jelek és tünetek tekintetében. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia A lenalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid-kezelés kezdetét követő több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről tettek jelentést, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában. A PML értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MR vizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV kimutatás céljából. A JCV re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani. Ha PML re van gyanú, a további adagokat fel kell függeszteni addig, amíg a PML t ki nem zárják. Ha a PML t megerősítik, a lenalidomid adását végleg abba kell hagyni. • Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegek Magasabb volt az intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatások, súlyos mellékhatások, a kezelés abbahagyása) előfordulási gyakorisága a 75 év feletti, III as ISS stádiumú, 2 es vagy alacsonyabb ECOG PS pontszámú, illetve 60 ml/perc alatti CrCl szel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan mérlegelni kell, hogy képesek e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést, figyelembe véve az életkorukat, a III as ISS stádiumot, a 2 es vagy alacsonyabb ECOG PS pontszámot, illetve a 60 ml/perc alatti CrCl t (lásd 4.2 és 4.8 pont). Cataracta Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt. Segédanyagok A Lenalidomide Stada kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Lenalidomide Stada 10 mg kapszula tartrazint (E102), narancssárga FCF et (E110) és Alluravörös AC t (E129) tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak. A Lenalidomide Stada 15 mg kapszula tartrazint (E102), és Alluravörös AC t (E129) tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak.

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4 pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes. Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra kell utalni, egy teratológiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz. Ha egy lenalidomidot szedő férfibeteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz utalni. A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1 hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást. Terhesség A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 5.3 pont). Ezért várható a lenalidomid teratogén hatása, így a lenalidomid alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik e a humán anyatejbe. Ezért a lenalidomid-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500 mg/kg-os adagokkal (a testfelületre számított 25 mg-os humán adagnak körülbelül 200-szorosa és a 10 mg-os humán adagnak pedig körülbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre adat, habár néhány beteg az adagbeállítási vizsgálatok során maximum 150 mg os adagot is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400 mg os adagot is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX04. Hatásmechanizmus A lenalidomid közvetlenül a cereblonhoz, az E3 ubiquitin ligáz-enzim komplexum cullin-gyűrűjéhez kötődik, amely dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1 et (DDBI), cullin 4 et (CUL4) és cullin 1 regulátorokat (Roc 1) tartalmaz. Haematopoetikus sejtekben a cereblonhoz kötődő lenalidomid a lymphoid transzkripciós faktor az Aiolos és Ikaros szubsztrát proteineket toborozza, ami ubiquitinálódásukhoz és ezt követő lebomlásukhoz vezet, közvetlen citotoxikus és immunmoduláló hatásokat eredményezve. A lenalidomid bizonyos haematopoetikus tumorsejtek (többek között a plazma MM tumorsejtek, a folliculáris lymphoma tumorsejtek és az 5 ös kromoszóma deléciójával járó tumorsejtek) proliferációját gátolja, továbbá serkenti a T sejtes és az NK (natural killer) sejtek által közvetített sejtes immunitás kialakulását, illetve növeli természetes ölősejtek, a T sejtek és természetes ölő T sejtek számát. Del (5q) myelodysplasiás szindrómákban kimutatták, hogy a Del (5q) sejtek apoptózisának fokozásával a lenalidomid szelektíven gátolja a kóros klónt. A lenalidomid és a rituximab kombinációja a folliculáris lymphoma sejtekben fokozza az ADCC t és a közvetlen tumor apoptózist. A lenalidomid hatásmechanizmusa ezenkívül további aktivitásokat is magában foglal, mint például angiogenezist gátló és erythropoesist serkentő tulajdonságokat. A lenalidomid gátolja az angiogenezist az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának, valamint a mikroerek kialakulásának gátlásával, növeli a CD34+ haematopoetikus őssejtek magzati hemoglobin termelését, és gátolja a monocyták proinflamatorikus citokin- (pl. TNF α- és IL 6) termelését. Klinikai hatásosság és biztonságosság A lenalidomidot hat, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, két, kiújult refrakter myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat egy myelodysplasiás szindrómákban végzett III. fázisú és egy II. fázisú vizsgálat, egy köpenysejtes lymphomában végzett II. fázisú vizsgálat, valamint iNHL ben végzett egy III. fázisú és egy III.b fázisú vizsgálat során értékelték az alábbiakban leírtak szerint. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex • Lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés ASCT n átesett betegeknél A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 2 karú, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatban, a CALGB 100104 és az IFM 2005 02 vizsgálatban értékelték: CALGB 100104 A vizsgálatba való bevonásra azok a 18 és 70 év közötti életkorú, kezelést igénylő, aktív MM ben szenvedő betegek voltak alkalmasak, akiknél a kezdeti kezelés után a betegség nem mutatott progressziót. A betegeket az ASCT t követő 90 100 napon belül 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal, vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A fenntartó adag naponta egyszer 10 mg volt az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 28. napján (amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg ig emeltek), és a kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő az össz-túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 460 beteget randomizáltak: 231 beteg lenalidomidot és 229 beteg placebót kapott. A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos adatok hasonlóak voltak a vizsgálat két karjában. A PFS előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei a betegség progressziója előtt áttérhettek a lenalidomidra. A PFS eredmények a vak kezelés megszüntetésekor, egy előre tervezett időközi elemzés után, 2009. december 17 ig (15,5 hónap követés után) a betegség progressziója vagy a halál kockázatának 62% os csökkenését mutatták a lenalidomid esetén (HR = 0,38; 95% os CI 0,27; 0,54; p < 0,001). A medián összesített PFS 33,9 hónap volt (95% os CI NE, NE) a lenalidomid-karon, míg 19,0 hónap (95% os CI 16,2, 26,5) a placebo karon. A PFS kedvezőbb alakulása megfigyelhető volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában és a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában is. A vizsgálat eredményeit 2016. február 1 ig tartó adatbázis lezárási dátummal a 7. táblázat mutatja be. 7. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása Lenalidomid (N = 231) Placebo (N = 229) PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján A PFS mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5) HR [95% CI]c; p értékd 0,61 (0,48, 0,76); < 0,001 PFS2e A PFS2 mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0) HR [95% CI]c; p értékd 0,61 (0,48, 0,78); < 0,001 Össz-túlélés Az OS mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 111,0 (101,8, NE) 84,2 (71,0, 102,7) 8 éves túlélési arány, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI]c ; p-értékd 0,61 (0,46, 0,81); < 0,001 Követés Mediánf (min, max), hónap: az összes túlélő beteg 81,9 (0,0, 119,8) 81,0 (4,1, 119,5) CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b A mediánra vonatkozó 95% os CI. c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító Cox féle arányos hazárd modell alapján. d A p érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul. e Feltáró végpont (PFS2). A placebokaron a vak kezelés megszüntetése után, a betegség progressziója előtt lenalidomiddal kezelt betegek kezelését nem tekintették második vonalbeli terápiának. f ASCT után az összes túlélő vizsgálati alanynál végzett követés medián időtartama. Az adatbázis lezárása: 2009. december 17. és 2016. február 1. IFM 2005 02 A vizsgálatba való bevonásra a diagnózis felállításának időpontjában 65 évesnél fiatalabb, ASCT n átesett, és a haematológiai értékek rendeződésének időpontjára legalább stabil betegséget jelentő terápiás választ elérő betegek voltak alkalmasak. A betegeket 2 ciklusnyi lenalidomid konszolidációs kezelés (25 mg/nap a 28 napos ciklus 1. 21. napján) után 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre (naponta egyszer 10 mg az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 28. napján, amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg ig emeltek). A kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 614 beteget randomizáltak: 307 beteg lenalidomidot és 307 beteg placebót kapott. A PFS előre tervezett, időközi értékelése küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei nem tértek át a lenalidomid-kezelésre a betegség progressziója előtt. Biztonsági intézkedésként a lenalidomid-kart megszüntették, miután különbséget találtak a második primer tumorok tekintetében (lásd 4.4 pont). A PFS eredményei az előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után a vak kezelés megszüntetésekor, 2010. július 7 ig (31,4 hónap követés után), azt mutatták, hogy a betegség progressziója vagy a halál kockázata a lenalidomid-kezelés estén 48% kal kisebb volt (HR = 0,52; 95% os CI 0,41; 0,66; p < 0,001). A medián összesített PFS 40,1 hónap volt (95% os CI 35,7; 42,4) a lenalidomid karon, illetve 22,8 hónap (95% os CI 20,7; 27,4) a placebo karon. A PFS kedvezőbb alakulása kisebb mértékű volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában, mint a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában. A PFS frissített értéke a 2016. február 1 ig tartó adatgyűjtés alapján (96,7 hónapos követés) továbbra is kedvezőbb PFS t mutat: HR = 0,57 (95% os CI 0,47; 0,68; p < 0,001). A medián összesített PFS 44,4 hónap volt (95% os CI 39,6, 52,0) a lenalidomid karon, illetve 23,8 hónap (95% os CI 21,2, 27,3) a placebo karon. A PFS2 esetén a megfigyelt HR 0,80 (95% os CI 0,66; 0,98; p = 0,026) volt a lenalidomid csoportban a placebóhoz képest. A medián összesített PFS2 69,9 hónap volt (95% os CI 58,1, 80,0) volt a lenalidomid csoportban, a placebo csoportban pedig 58,4 hónap (95% os CI 51,1, 65,0). A teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,90 (95% os CI 0,72; 1,13; p = 0,355) a lenalidomid csoportban a placebóhoz képest. Az össz-túlélés medián időtartama 105,9 hónap volt (95% os CI 88,8, NE) a lenalidomid-karon, illetve 88,1 hónap (95% os CI 80,7, 108,4) a placebo karon. • Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegek, akik nem alkalmasak az őssejt-transzplantációra A SWOG S0777 vizsgálatban a kezdő kezelésként alkalmazott lenalidomid-dexametazon alapkezelés bortezomibbal történő kiegészítését értékelték, amely után folyamatos Rd kezelést alkalmaztak a betegség progressziójáig olyan, korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akik vagy nem alkalmasak a transzplantációra, vagy akik alkalmasak ugyan a transzplantációra, de nem tervezik náluk azonnali őssejt-transzplantáció elvégzését. A lenalidomid, bortezomib és dexametazon (RVd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 21 napos ciklusok 1. 14. napján, 1,3 mg/m2 intravénás bortezomibot a ciklusok 1.,4., 8. és 11. napján és napi 20 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, legfeljebb nyolc 21 napos ciklusban (24 hét). A lenalidomid és dexametazon (Rd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 21. napján, és napi 40 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján, legfeljebb hat 28 napos ciklusban (24 hét). A betegek mindkét karon folyamatosan alkalmazták az Rd kezelést: napi 25 mg, szájon át adott lenalidomid az ismétlődő ciklusok 1. 21. napján, és napi 40 mg dexametazon a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni. A vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. Összesen 523 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 263 beteget randomizáltak az RVd karra és 260 beteget az Rd karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak az egyes karokon. Az elsődleges elemzés elvégzésének időpontjában a 2015. november 05 i záró dátummal rendelkezésre álló adatok alapján (50,6 hónapos utánkövetés) az IRAC által meghatározott PFS eredmények a progresszió, illetve a halálozás 24% os csökkenését mutatták az RVd javára (HR = 0,76; 95% os CI: 0,61; 0,94; p = 0,010). A medián összesített PFS 42,5 hónap (95% os CI: 34,0; 54,8) volt az RVd karon, ezzel szemben 29,9 hónap (95% os CI: 25,6; 38,2) az Rd karon. Ezt az előnyt az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték. A 8. táblázat mutatja be a vizsgálat 2016. december 01 i záró dátummal rendelkezésre álló eredményeit. ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetében 69,0 hónap volt. Az RVd előnyét az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték. 8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása Az összesített klinikai adatok összefoglalása RVd (3 hetes ciklusok × 8) (N = 263) Rd (4 hetes ciklusok × 6) (N = 260) IRAC által meghatározott PFS (hónapok) Mediána PFS idő, hónap (95% os CI)b 41,7 (33,1, 51,5) 29,7 (24,2, 37,8) HR [95% os CI]c; p értékd 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 Teljes túlélés (hónapok) Mediána OS idő, hónap (95% os CI)b 89,1 (76,1, NE) 67,2 (58,4, 90,8) HR [95% os CI]c; p értékd 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Válasz– n (%) Összesített válasz: CR, VGPR, vagy PR 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Utánkövetés (hónap) Mediáne (min, max): összes beteg 61,6 (0,2, 99,4) 59,4 (0,4, 99,1) CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival) a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b Kétoldalú 95% os CI a medián idő körül c A kezelési karokra (RVd:Rd) vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító nem rétegzett Cox féle arányos hazárd modell alapján. d A p érték nem rétegzett lograng-próbán alapul. e A medián utánkövetést a randomizáció dátumától számították Az adatbázis lezárásának dátuma = 2016. december 01. A 2018. május 01 i záró dátummal frissített OS eredmények (84,2 hónapos medián utánkövetés a túlélő vizsgálati alanyoknál) továbbra is előnyt igazolnak az OS tekintetében az RVd javára: HR = 0,73 (95% os CI: 0,57; 0,94; p = 0,014). A 7 év elteltével életben lévő vizsgálati alanyok aránya 54,7% volt az RVd karon, ezzel szemben 44,7% az Rd karon. • A lenalidomid dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű három karos vizsgálatban (MM 020) értékelték 65 éves vagy idősebb betegeknél, illetve olyan 65 évesnél fiatalabb betegeknél, akik nem voltak alkalmasak őssejt-transzplantációra, mivel nem egyeztek bele az őssejt-transzplantációba, vagy a költségek miatt vagy egyéb okokból az őssejt-transzplantáció nem volt elérhető számukra. A vizsgálat során (MM 020) a két különböző ideig (vagyis a betegség progressziójáig [Rd kar], vagy legfeljebb tizennyolc 28 napos cikluson át [72 hét, Rd18 kar]) alkalmazott lenalidomid és dexametazon kombinációt (Rd) hasonlították össze a legfeljebb tizenkét 42 napos cikluson át (72 hét) adott melfalán, prednizon és talidomid kombinációval (MPT). A vizsgálatra alkalmas betegeket a 3 kezelési kar egyikére randomizálták (1:1:1 arányban). A betegeket a randomizáció során rétegezték az életkoruk (≤ 75 év vs. > 75 év), a stádium (I es és II es ISS stádium, vs. III. stádium), valamint az ország szerint. Az Rd- és a Rd18 karon a betegek naponta egyszer 25 mg lenalidomidot szedtek a 28 napos ciklusok 1-21. napján, a protokoll szerint. 40 mg dexametazont adagoltak naponta egyszer, mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az Rd- és az Rd18 karon az életkor és a veseműködés szerint módosították a kezdő dózist és a kezelési rendet (lásd 4.2 pont). A 75 év feletti betegek 20 mg os dexametazon adagot kaptak naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vizsgálat során valamennyi beteg profilaktikus antikoagulációs kezelésben részesült (alacsony molekulasúlyú heparin, warfarin, heparin, kis dózisú acetilszalicilsav). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Összesen 1623 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 535 beteget randomizáltak az Rd-karra, 541 beteget az Rd18 karra és 547 beteget az MPT karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői mindhárom karon kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati alanyoknál általában előrehaladott stádiumú betegség állt fenn: a teljes vizsgálati populáció 41% ának volt az ISS szerinti III. stádiumú betegsége, és 9% ánál állt fenn súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance [CLcr] < 30 ml/perc). A medián életkor a 3 karon 73 év volt. A PFS, PFS2 és OS 2014. március 3 i adatbázis lezárási dátummal elvégzett frissített elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő valamennyi túlélő vizsgálati személy esetében 45,5 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 9. táblázat mutatja be: 9. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján − (hónap) A PFS mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 26,0 (20,7, 29,7) 21,0 (19,7, 22,4) 21,9 (19,8, 23,9) HR [95% CI]c; p értékd Rd vs. MPT 0,69 (0,59, 0,80); < 0,001 Rd vs. Rd18 0,71 (0,61, 0,83); < 0,001 Rd18 vs. MPT 0,99 (0,86, 1,14); 0,866 PFS2e − (hónap) A PFS2 mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 42,9 (38,1, 47,4) 40,0 (36,2, 44,2) 35,0 (30,4, 37,8) HR [95% CI]c; p értékd Rd vs MPT 0,74 (0,63, 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78, 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69, 0,93); 0,004 Össz-túlélés (OS) (hónap) Az OS mediána ideje, hónapokban (95% CI)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2, 52,0) HR [95% CI]c; p értékd Rd vs. MPT 0,75 (0,62, 0,90); 0,002 Rd vs. Rd18 0,91 (0,75, 1,09); 0,305 Rd18 vs. MPT 0,83 (0,69, 0,99); 0,034 Követés (hónap) Mediánf (min, max.): az összes beteg 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4, 65,7) 38,7 (0,0, 64,2) Myeloma válaszg n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Összesített válasz: CR, VGPR, vagy PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) A válasz időtartama − (hónap) h Mediána (95% CI)b 35,0 (27,9, 43,4) 22,1 (20,3, 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) AMT = myeloma elleni terápia; CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); d = kis dózisú dexametazon; HR = hazard arány (hazard ratio); IMWG = Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group); IRAC = Független Válasz Elbíráló Bizottság (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nem határozható meg (not estimable); OS = összesített túlélés (overall survival); P = prednizon; PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); R = lenalidomid; Rd = a progresszió dokumentálásáig adott Rd; Rd18 = ≤ 18 cikluson át adott Rd; SE = standard hiba (standard error); T = talidomid; VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response); vs = versus. a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b A medián 95% os CI a. c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat-függvényeket összehasonlító Cox féle arányos hazárd modell alapján. d A p érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul. e Feltáró végpont (PFS2). f A medián egyváltozós statisztikai adat az adatok kizárására végzett korrekció nélkül. g A vizsgálat kezelési fázisa során a legkedvezőbbnek ítélt válasz (az egyes válaszkategóriák meghatározásait illetően. Adatbázis lezárásának dátuma = 2013. május 24. h Az adatbázis lezárása: 2013. május 24. • A transzplantációra nem alkalmas betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid, majd fenntartó terápia A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 3 karú vizsgálatban (MM 015) értékelték, amelyet 65 éves vagy idősebb betegekkel végeztek, akiknek a szérum kreatininszintje 2,5 mg/dl alatt volt. A vizsgálatban a melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid- (MPR) kezelést – a betegség progressziójáig alkalmazott fenntartó lenalidomid-terápiával vagy anélkül - hasonlították össze melfalán-prednizon-kezeléssel legfeljebb 9 cikluson át. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 kezelési kar egyikére. A betegeket a randomizálás során életkor (≤ 75 vs. > 75 év) és stádium (ISS; I. és II. vs. III. stádium) szerint rétegezték. Ebben a vizsgálatban az MPR kombinációs terápia (melfalán 0,18 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 4. napján; prednizon 2 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 4. napján; és lenalidomid 10 mg/nap szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 21. napján) indukciós kezelésként, legfeljebb 9 cikluson át alkalmazva. Azok a betegek, akik befejezték a 9 ciklust, illetve akik intolerancia miatt nem tudták befejezni a 9 ciklust, fenntartó terápiával folytatták a kezelést, amelyet 10 mg szájon át adott lenalidomiddal kezdtek az ismétlődő 28 napos ciklusok 1. 21. napján, és a betegség progressziójáig folytattak. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Összesen 459 beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 152 beteget randomizáltak az MPR+R karra, 153 beteget az MPR+p karra és 154 beteget az MPp+p karra. A betegek demográfiai adatai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak mindhárom karon; konkrétan az egyes karokra bevont betegek körülbelül 50% ánál álltak fenn a következő jellemzők: ISS szerinti III. stádium és 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance. A medián életkor 71 év volt az MPR+P és MPR+p karon, míg 72 év az MPp+p karon. A PFS, PFS2 és OS 2013. áprilisában lezárt adatbázissal végzett elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati személy esetében 62,4 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 10. táblázat mutatja be: 10. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján − (hónap) A PFS mediána ideje, hónapokban (95% CI) 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8) HR [95% CI]; p-érték MPR+R vs. MPp+p 0,37 (0,27, 0,50); < 0,001 MPR+R vs. MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); < 0,001 MPR+p vs. MPp +p 0,78 (0,60, 1,01); 0,059 PFS2 − (hónap)¤ A PFS2 mediána ideje, hónapokban (95% CI) 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3, 33,8) HR [95% CI]; p-érték MPR+R vs. MPp+p 0,70 (0,54, 0,92); 0,009 MPR+R vs. MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 MPR+p vs. MPp +p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 Össz-túlélés (OS) (hónap) Az OS mediána ideje, hónapokban (95% CI) 55,9 (49,1, 67,5) 51,9 (43,1, 60,6) 53,9 (47,3, 64,2) HR [95% CI]; p-érték MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70, 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65, 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 Követés (hónap) Mediánf (min, max): az összes beteg 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5, 73,3) Myeloma válasz a vizsgálatot végző megítélése alapján n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) Stabil betegség (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) A válasz nem értékelhető (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) A válasz időtartama a vizsgálatot végző megítélése alapján (CR+PR) − (hónap) Mediána (95% CI) 26,5 (19,4, 35,8) 12,4 (11,2, 13,9) 12,0 (9,4, 14,5) CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz; HR = hazard arány; M = melfalán; NE = nem határozható meg; OS = összesített túlélés; p = placebo; P = prednizon; PD = progresszív betegség; PR = részleges válasz; R = lenalidomid; SD = stabil betegség; VGPR = nagyon jó részleges válasz. a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. A PFS2 (feltáró végpont) meghatározása minden beteg (ITT) esetében: a randomizálástól a harmadik vonalbeli myeloma elleni terápia (antimyeloma therapy – AMT) megkezdéséig vagy a beteg haláláig eltelt idő valamennyi randomizált beteg esetében. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett alátámasztó vizsgálatok Egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, 445, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban (ECOG E4A03) 222 beteget randomizáltak a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra, és 223 beteget a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karra. A lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1. 21. napján, valamint napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1. 4., 9. 12. és 17. 20. napján, az első négy ciklus során. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1. 21. napján, valamint kis dózisú, napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon-csoportban 20 beteg (9,1%) esetében került sor legalább egyszer az adagolás megszakítására, míg a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karon 65 betegnél (29,3%) kellett megszakítani az adagolást. Egy post hoc elemzés szerint az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegpopuláció átlagosan 72,3 hetes követési időszaka során a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karon kisebb volt a mortalitás, 6,8% (15/220), mint a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon, ahol ez az érték 19,3% (43/223) volt. Hosszabb követés esetén azonban az összesített túlélés lenalidomid/kis dózisú dexametazon javára mutatott különbsége csökken. Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két, III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, kontrollos, lenalidomid/dexametazon-kezelést csak dexametazon-kezeléssel összehasonlító vizsgálatban (MM 009 és MM 010) mérték fel, korábban már kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Az MM 009 és MM 010 vizsgálatban a 353, lenalidomid/dexametazon-kezelésben részesülő beteg 45,6% a volt 65 éves vagy annál idősebb. Az MM 009 és MM 010 vizsgálatban összesen részt vett 704 beteg 44,6% a volt 65 éves vagy annál idősebb. Mindkét vizsgálat során a lenalidomid/dexametazon (len/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1. 21. napján naponta egyszer 25 mg lenalidomidot, a ciklus 22. 28. napján pedig naponta egyszer, azonos küllemű placebo kapszulát szedtek szájon át. A placebo/dexametazon (placebo/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1. 28. napján ugyanúgy naponta 1 placebo kapszulát szedtek. A betegek mindkét kezelési csoportban a terápia első négy 28 napos ciklusa során, a ciklus 1. 4., 9. 12. és 17. 20. napján naponta egyszer 40 mg dexametazont szedtek szájon át. A terápia első négy ciklusa után a dexametazon adagját a 28 napos ciklus 1. 4. napján alkalmazott naponta egyszeri 40 mg ra csökkentették. Mindkét vizsgálatban a kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Mindkét vizsgálatban a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján az adag módosítása megengedett volt. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő volt (TTP/time to progression). Összesen 353 beteg adatait értékelték ki az MM 009 vizsgálatban; 177 ét a len/dex csoportban és 176 ét a placebo/dex csoportban. Összesen 351 beteg adatait értékelték ki a MM 010 vizsgálatban; 176 ét a len/dex csoportban és 175 ét a placebo/dex csoportban. A kiindulási demográfiai és a betegséggel kapcsolatos jellemzők mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak a len/dex- és a placebo/dex csoportok között. Mindkét betegpopuláció medián életkora 63 év volt, valamint a férfiak és nők aránya hasonló volt. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skála szerinti státusz hasonló volt a két csoport között, csakúgy, mint a korábbi kezelések száma és típusa. Mindkét vizsgálat előre tervezett, interim analízisei szerint a len/dex kezelés a kizárólagos dexametazon-kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan (p < 0,00001) hatékonyabb volt az elsődleges hatásossági végpontot (TTP) illetően (a követés medián időtartama 98,0 hét volt). Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb volt a teljes válasz és az összes válasz aránya a len/dex csoportban a placebo/dex csoporthoz képest. Ezen analízisek eredményei alapján ezután feloldották mindkét vizsgálat vak elrendezését, hogy a placebo/dex csoportba tartozó betegek is len/dex kombinációs kezelésben részesülhessenek. Hatásossági elemzést végeztek egy meghosszabbított követési időszak adatai alapján, melynek medián időtartama 130,7 hét volt. A 11. táblázat foglalja össze a követési időszak hatásossági elemzésének eredményeit – az MM 009 és MM 010 vizsgálatok összesített eredményeit. A meghosszabbított követési időszak ezen összesített analízise alapján a medián TTP a len/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 353) 60,1 hét volt (95% CI: 44,3; 73,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 351) mért 20,1 héttel (95% CI: 17,7; 20,3). A progressziómentes túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt betegeknél 48,1 hét volt (95% CI: 36,4; 62,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél mért 20,0 héttel (95% CI: 16,1; 20,1). A kezelés medián időtartama 44,0 hét volt (min: 0,1; max: 254,9) a len/dex kombinációval kezelt betegeknél, illetve 23,1 hét (min: 0,3; max: 238,1) a placebo/dex kombinációval kezelt betegek esetében. Mindkét vizsgálat esetén szignifikánsan magasabb maradt a teljes válasz (complete response, CR), a részleges válasz (partial response, PR és az összes válasz (overall response, CR+PR) aránya a len/dex csoportban, a placebo/dex csoporthoz képest. A vizsgálatok meghosszabbított követésből származó, összesített adatain elvégzett hatásossági elemzés alapján az összesített túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt csoportban 164,3 hét (95% CI: 145,1; 192, 6) a placebo/dex csoportban pedig 136,4 hét (95% CI: 113,1; 161,7) volt. Annak ellenére, hogy a 351, placebo/dex csoportba randomizált beteg közül 170 kapott lenalidomid-kezelést a betegség progressziója vagy a vak elrendezés feloldása után, az összesített össz-túlélési analízis statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a len/dex kezelés esetén a placebo/dex kezeléshez képest (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045). 11. táblázat: A meghosszabbított követési időszak záró dátumáig keletekezett adatokon végzett hatásossági analízisek eredményeinek összegzése — az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményei (záró dátumok: sorrendben 2008. július 23. és 2008. március 2.) Végpont len/dex (N = 353) placebo/dex (N = 351) Az esemény bekövetkeztéig eltelt idő HR [95% CI], p érték a Progresszióig eltelt idő median értéke [95% CI], hét 60,1 [44,3, 73,1] 20,1 [17,7, 20,3] 0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001 Progressziómentes túlélés median értéke [95% CI], hét 48,1 [36,4, 62,1] 20,0 [16,1, 20,1] 0,393 [0,326, 0,473], p < 0,001 Össz-túlélés median értéke [95% CI], hét 1 éves összesített túlélés arány 164,3 [145,1, 192,6] 82% 136,4 [113,1, 161,7] 75% 0,833 [0,687, 1,009], p = 0,045 Válaszarány Esélyhányados [95% CI], p érték b összes válasz [n, %] teljes válasz [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001 a: Kétoldalú lograng próba a kezelési csoportok túlélési görbéinek összehasonlítására. b: Kétoldalú khi-négyzet próba Yates féle korrekcióval. Myelodysplasiás szindrómák A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két fő vizsgálat során, 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással és esetlegesen egyéb citogenetikai elváltozásokkal járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő betegek esetében értékelték. Az egyik egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3 karú vizsgálat volt, melynek során per os alkalmazott lenalidomid kétféle dózisát (10 mg és 5 mg) értékelték placebóhoz viszonyítva (MDS 004), a másik pedig egy II. fázisú, multicentrikus, egykarú, nyílt elrendezésű, lenalidomiddal (10 mg) végzett vizsgálat volt (MDS-003). Az alábbiakban az MDS 003 és MDS 004 vizsgálatokban értékelt kezelésbe bevont populáció eredményei kerülnek bemutatásra, valamint külön feltüntetésre kerülnek az izolált Del (5q) alpopuláció eredményei. Az MDS 004 vizsgálat során – amelyben 205 beteget randomizáltak egyenlő arányban 10 mg lenalidomid, 5 mg lenalidomid vagy placebo alkalmazására – az elsődleges hatásossági analízis keretében a placebo-karhoz viszonyítva összehasonlították a transzfúzió-independenciában megnyilvánuló válaszarányt a 10 mg és 5 mg lenalidomid-karokon (kettős-vak fázis a 16. tól az 52. hétig és nyílt-elrendezés összesen 156 hétig). Azoknál a betegeknél, akiknél 16 hét után nem volt igazolható legalább minor erythroid válasz, le kellett állítani a kezelést. Azok a betegek pedig, akiknél legalább minor erythroid válasz igazolható volt, erythroid relapsus, a betegség progressziója, illetve nem várt toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést. Azok a betegek, akik kezdetben placebót vagy 5 mg lenalidomidot kaptak, és nem jelentkezett legalább minor erythroid válasz 16 hetes kezelés után, áttérhettek a placebóról 5 mg lenalidomidra vagy magasabb dózissal (5 10 mg) folytathatták a lenalidomid-kezelést. Az MDS 003 vizsgálat során – amelyben 148 beteg kapott lenalidomidot 10 mg-os dózisban – az elsődleges hatásossági analízis keretében értékelték a lenalidomid-kezelések vérképzőrendszeri javulás elérése tekintetében mutatott hatásosságát alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban szenvedő vizsgálati személyek esetében. 12. táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása – MDS 004 (kettős-vak fázis) és MDS 003 vizsgálatok, kezelésbe bevont populáció Végpont MDS-004 (N = 205) MDS-003 (N = 148) 10 mg† N = 69 5 mg†† N = 69 Placebo* N = 67 10 mg N = 148 Transzfúzió independencia (≥ 182 nap)# 38 (55,1%)] 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%) Transzfúzió independencia (≥ 56 nap)# 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) Transzfúzió independencia kialakulásáig eltelt idő mediánja (hét) 4,6 4,1 0,3 4,1 Transzfúzió independencia időtartamának mediánja (hét) nem került elérésre∞ nem került elérésre nem került elérésre 114,4 A Hgb érték emelkedésének mediánja, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,6 † 28 napos ciklusok 21 napján 10 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek. †† 28 napos ciklusok 28 napján 5 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek. * A placebót kapó betegek többsége 16 hetes kezelés után, a nyílt elrendezésű fázisba való belépés előtt abbahagyta a kettős-vak kezelést hatástalanság miatt. #A Hgb érték 1 g/dl-t meghaladó emelkedése. ∞ Nem került elérésére (vagyis a medián értéket nem sikerült elérni). Az MDS 004 vizsgálatban a myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a transzfúzió-independencia elsődleges végpontot (> 182 nap) 10 mg lenalidomid, mint a placebo mellett (55,1% vs. 6,0%). Az izolált Del (5q) citogenetikai rendellenességgel rendelkező és 10 mg lenalidomiddal kezelt 47 beteg közül 27 betegnél (57,4%) sikerült elérni vörösvértest transzfúzió-independenciát. A 10 mg lenalidomid-karon a transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,6 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánját egyik kezelési karon sem sikerült elérni, de a lenalidomiddal kezelt személyek esetében ennek meg kell haladnia a 2 évet. A hemoglobinszintben (Hgb) a kiinduláshoz képest bekövetkezett emelkedés mediánja a 10 mg-os karon 6,4 g/dl volt. A vizsgálat további végpontjai közé tartozott a citogenetikai válasz (a 10 mg os karon a vizsgálati személyek 30,0% ánál figyeltek meg major, és 24,0% ánál minor citogenetikai választ), az egészséggel összefüggő életminőség (Health Related Quality of Life, HRQoL) és az akut myeloid leukaemiává történt progresszió értékelése. A citogenetikai válasz és a HRQoL eredményei összhangban voltak az elsődleges végpont eredményeivel, és a lenalidomid-kezelés placebóhoz viszonyított előnyét igazolta. Az MDS 003 vizsgálatban a 10 mg lenalidomidot kapó, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek nagy részénél (58,1%) sikerült transzfúzió-independenciát elérni (> 182 nap). A transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,1 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánja 114,4 hét volt. A hemoglobinszintben (Hgb) bekövetkezett emelkedés mediánja 5,6 g/dl volt. A vizsgálati személyek 40,9% ánál figyeltek meg major, 30,7% ánál pedig minor citogenetikai választ. Az MDS 003 vizsgálatba (72,9%) és az MDS 004 vizsgálatba (52,7%) bevont vizsgálati alanyok nagy része kapott előzetesen erythropoesist stimuláló szereket. Köpenysejtes lymphoma A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében egy II. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során, a vizsgálóorvos által választott monoterápiával összehasonlítva értékelték olyan betegeknél, akik refrakterek voltak az utolsó terápiára vagy egy-három alkalommal relapszus lépett fel náluk (MCL 002 vizsgálat). Olyan, legalább 18 éves betegeket vontak be, akiknél szövettani vizsgálattal igazolt köpenysejtes lymphoma és CT vizsgálattal mérhető betegség állt fenn. Feltétel volt, hogy a beteg előzőleg megfelelő kezelésben részesült legalább egy korábbi, kombinációs kemoterápiás protokollal. Feltétel volt továbbá, hogy a beteg ne legyen alkalmas intenzív kemoterápiára és/vagy transzplantációra a vizsgálatba való bevonáskor. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a lenalidomid- illetve a kontroll-karra. A vizsgálóorvos által választott kezelést a randomizáció előtt jelölték ki, és klorambucilból, citarabinból, rituximabból, fludarabinból vagy gemcitabinnal végzett monoterápiából állt. A lenalidomidot orálisan, naponta egyszer 25 mg os adagban alkalmazták az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján (D1 D21), amíg progresszió vagy tűrhetetlen toxicitás nem lépett fel. A közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknek alacsonyabb kezdő adagot, napi 10 mg lenalidomidot kellett kapniuk változatlan adagolási rend mellett. A kiindulási demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a lenalidomid-kar és a kontroll-kar között. Mindkét betegpopulációban 68,5 év volt a medián életkor, és hasonló volt a férfi-nő arány. Az ECOG teljesítmény státusz, valamint a korábbi terápiák száma hasonló volt a két csoportban. Az MCL 002 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban a Független Értékelő Bizottság (Independent Review Committee, IRC) értékelte a hatásossági eredményeket, amelyeket az alábbi táblázat mutat be. 13. táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása – MCL-002 vizsgálat, kezelésbe bevont (ITT) populáció Lenalidomid-kar (N = 170) Kontroll-kar (N = 84) PFS PFS, mediána [95% os CI]b (hét) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1] Szekvenciális HR [95% os CI]e 0,61 [0,44; 0,84] Szekvenciális lograng-próba, p értéke 0,004 Válasza, n (%) Teljes válasz (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Részleges válasz (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Stabil betegség (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4) Progresszív betegség (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Nem került elvégzésre/hiányzik 18 (10,6) 5 (6,0) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% os CI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37] p-értéke < 0,001 CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00] p-értéke 0,043 A válasz időtartama, mediána [95%-os CI] 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9] Összesített túlélés HR [95%-os CI]c 0,89 [0,62; 1,28] Lograng-próba, p érték 0,520 CI = konfidencia-intervallum; CRR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; CRu = nem megerősített teljes válasz (complete response, unconfirmed); DMC = Adatfigyelő Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazard arány (hazárd ratio); KM = Kaplan-Meier MIPI = köpenysejtes lymphoma nemzetközi prognosztikai index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nem vonatkozik (not applicable); ORR = összesített válaszarány (overall response rate); PD = progresszív betegség (progressive disease); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); SCT = őssejttranszplantáció (stem cell transplantation); SD = stabil betegség (stable disease); SE = standard hiba (standard error). a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b A tartomány kiszámítása a median túlélési idő 95% os konfidencia-intervalluma alapján történt. c Az átlag és a medián a kizárt adatokra történt korrekció nélküli egyváltozós statisztikai jellemzők. d A rétegzéshez alkalmazott változók közé tartozott a diagnózistól az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 3 év vagy ≥ 3 év), a korábbi utolsó, lymphoma elleni szisztémás terápia óta az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 6 hónap vagy ≥ 6 hónap), korábbi SCT (igen vagy nem) és kiindulási MIP (alacsony, közepes vagy kockázat). e A szekvenciális próba olyan lograng-próbával kapott statisztikai adatok súlyozott átlagán alapul, amelyhez a mintaméret növekedése tekintetében végzett nem rétegzett lograng-próbát, valamint az elsődleges elemzés nem rétegzett lograng-próbáját használták fel. A súlyozott adatok a harmadik DMC ülés megtartásának időpontjában megfigyelt eseményeken és az elsődleges elemzés időpontjában a megfigyelt és a várt események közötti különbségeken alapulnak. A társuló szekvenciális HR és a vonatkozó 95% os CI került bemutatásra. Az MCL 002. vizsgálatban az ITT populációban a 20 héten belül bekövetkező halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták a lenalidomid-karon, ahol az előfordulás 22/170 (13%) volt, a kontroll-karral szemben, ahol az előfordulás 6/84 (7%) volt. Nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 16/81 (20%) és 2/28 (7%) lásd 4.4 pont). Folliculáris lymphoma AUGMENT – CC 5013 NHL 007 A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát rituximab plusz placebóval összehasonlítva relapszáló/refrakter iNHL ben (többek között FL ben) szenvedő betegeknél egy III. fázis, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban (CC 5013 NHL 007 [AUGMENT]) értékelték. A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt MZL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú FL ban (flow citometriával vagy hisztokémiailag CD20+) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 358-at randomizáltak 1:1 arányban. A vizsgálati alanyokat korábban legalább egy szisztémás kemoterápiával, immunoterápiával vagy kemoimmunoterápiával kezelték. Az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján napi egyszer 20 mg lenalidomidot alkalmaztak per os 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és a 2. ciklustól az 5. ciklusig minden 28 napos ciklus 1. napján 375 mg/m2 volt. A rituximab összes dóziskalkulációja a betegek testfelülete (body surface area, BSA) alapján, tényleges testtömegük figyelmbe vételével került kiszámításra. A demográfiai és betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása volt rituximab plusz placebo kezeléssel relapszáló/refrakter FL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú MZL-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A hatásosság megállapításának alapja az elsődleges végpontként szolgáló PFS volt az IRC értékelése szerint a 2007 es Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumainak felhasználásával, de pozitronemissziós tomográfia (PET) nélkül. A vizsgálat másodlagos célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid biztonságosságának összehasonlítása volt a rituximab plusz placebo kezeléssel. További másodlagos célkitűzés volt a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása a rituximab plusz placebo kezeléssel az alábbi hatásossági paraméterek alapján: összesített válaszarány (ORR), CR arány és a válasz időtartama (DoR) az IWG 2007 alapján PET és OS nélkül. A teljes populációból – az FL és MZL populációt is beleértve – származó eredmények azt mutatták, hogy 28,3 hónapos utánkövetési idő elteltével teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja a PFS tekintetében: a hazárd arány (95% os konfidencia-intervallum [CI]) 0,45 (0,33; 0,61) volt, a p érték < 0,0001. A folliculáris lymphoma populációból származó hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be. 14. táblázat: A folliculáris lymphoma javallatban kapott hatásossági adatok összefoglalása – CC 5013 NHL 007 vizsgálat FL (N = 295) Lenalidomid és rituximab (N = 147) Placebo és rituximab (N = 148) Progressziómentes túlélés (PFS) (EMA adatkizárási szabályok) Medián PFSa (95% CI) (hónap) 39,4 (25,1, NE) 13,8 (11,2, 16,0) HR [95% CI] 0,40 (0,29, 0,55)b p-érték < 0,0001c Objektív válaszd (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95% CIf 118 (80,3) (72,9, 86,4) 82 (55,4) (47,0, 63,6) Teljes válaszd, n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95% CIf 51 (34,7) (27,0, 43,0) 29 (19,6) (13,5, 26,9) Válasz időtartamad (medián) (hónap) 95% CIa 36,6 (24,9, NE) 15,5 (11,2, 25,0) Teljes túlélésd,e (OS) OS arány a 2. évben % 139 (94,8) (89,5, 97,5) 127 (85,8) (78,5, 90,7) HR [95% os CI] 0,45 (0,22, 0,92)b Utánkövetés Az utánkövetés medián időtartama (min, max) (hónap) 29,2 (0,5, 50,9) 27,9 (0,6, 50,9) ª A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul b A hazárd arány és annak konfidenciaintervalluma a nem rétegzett Cox féle arányos hazárd modell alapján került felbecslésre. c Lograng-próbával meghatározott p érték d A másodlagos és a feltáró végpontok nem α-kontrolláltak e 28,6 hónapos medián utánkövetési idő elteltével 11 haláleset fordult elő az R2 karon és 24 haláleset a kontroll-karon f A binomiális eloszlás pontos konfidencia-intervalluma Folliculáris lymphoma rituximabra refrakter betegeknél MAGNIFY – CC 5013 NHL 008 A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt FL-ben (1., 2., 3a fokú vagy MZL) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 232 t választottak be a kezdeti kezelési időszakba (12 lenalidomid plusz rituximab ciklus). Az indukciós kezelési időszak végére CR t/CRu t, PR t vagy SD t elérő betegeket a fenntartó kezelési időszakba való belépéshez randomizálták. Valamennyi vizsgálatba bevont betegnek korábban részesülnie kellett legalább egy szisztémás lymphoma ellenes kezelésben. Az NHL 007 vizsgálattal szemben az NHL 008 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rituximabra refrakterek voltak (nem volt válaszreakció vagy a rituximab-kezelés után 6 hónapon belül relapszus következett be) vagy akik rituximabra és kemoterápiára is refrakterek voltak. Az indukciós kezelési szakasz alatt az ismételt 28 napos ciklusok 1. 21. napjain 20 mg lenalidomidot alkalmaztak legfeljebb 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a beleegyezés visszavonásáig vagy a betegség progressziójáig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és minden második 28 napos ciklus 1. napján (3., 5., 7., 9. és 11. ciklus) 375 mg/m2 volt legfeljebb 12 cikluson keresztül. A rituximab összes számított dózisa a beteg testfelületén (body surface area, BSA) és tényleges testtömegén alapul. A közzétett adatok az egykaros indukciós kezelési szakasz időközi elemzésén alapulnak. A hatásossági megállapítások alapja az elsődleges végpontként alkalmazott, legjobb válasz alapján meghatározott ORR volt, az 1999 es Nemzetközi Munkacsoport módosított válaszkritériumainak (IWGRC) felhasználásával. A másodlagos célkitűzés az egyéb hatásossági paraméterek, mint a DoR értékelése volt. 15. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása (indukciós kezelési szakasz) – CC 5013 NHL 008 vizsgálat Összes alany FL alanyok Összesített N = 187 a Rituximabra refrakter: igen N = 77 Rituximabra refrakter: nem N = 110 Összesített N = 148 Rituximabra refrakter: igen N = 60 Rituximabra refrakter: nem N = 88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Reszponderek száma N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 ≥ 6 hónap DoR-relb rendelkező alanyok % os aránya (95% os CI) c 93,0 (85,1, 96,8) 90,4 (73,0, 96,8) 94,5 (83,9, 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8, 99,4) 93,5 (81,0, 97,9) ≥ 12 hónap DoRrel rendelkező alanyok % os aránya (95% os CI)c 79,1 (67,4, 87,0) 73,3 (51,2, 86,6) 82,4 (67,5, 90,9) 79,5 (65,5, 88,3) 73,9 (43,0, 89,8) 81,7 (64,8, 91,0) CI = konfidenciaintervallum; DOR = válasz időtartama; FL = folliculáris lymphoma a Ebben a vizsgálatban az elsődleges elemzési populáció az értékelhető indukciós hatásossági populáció (induction efficacy evaluable, IEE) b A válasz időtartamának meghatározása: a kezdeti választól (legalább PR) a betegségprogresszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idő (hónapok), amelyik hamarabb bekövetkezik. c Kaplan–Meier módszerrel kapott statisztikai adatok. A 95% os CI a Greenwood-féle képleten alapul. Megjegyzés: Az elemzést csak azoknál az alanyoknál végezték el, akik PR-t vagy ennél jobb választ értek el az indukciós kezelés első dózisa után és a fenntartó időszakban kapott kezelés, illetve az indukciós időszakban kapott bármilyen további lymphoma ellenes kezelés előtt. A százalékos érték a reszponderek teljes számán alapul. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a lenalidormid tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B sejtes neoplazmák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A lenalidomid egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ezért optikailag aktív S(-) és R(+) formákban fordul elő. A lenalidomidot racém keverék formájában állítják elő. A lenalidomid általában jobban oldódik szerves oldószerekben, de legjobban 0,1 N os HCl pufferben oldódik. Felszívódás A lenalidomid éhgyomri állapotban az egészséges önkénteseknél orális alkalmazás után gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt az adagolás után 0,5 és 2 óra között érte el. A maximális koncentráció (cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az adag növelésével arányosan nő a betegeknél és az egészséges önkénteseknél egyaránt. Többszörös adag alkalmazása nem vezet a gyógyszer akkumulációjához. A plazmában a lenalidomid S, illetve R enantiomerjének egymáshoz viszonyított expozíciója hozzávetőlegesen 56%, illetve 44%. Egészséges önkénteseknél magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva csökken a felszívódás mértékét, a koncentráció-idő görbe alatti területben (AUC) körülbelül 20% os csökkenést, a plazma cmax ban pedig 50% os csökkenést eredményezve. Ugyanakkor a myeloma multiplex és myelodysplasiás szindrómák főbb regisztrációs vizsgálatokban, melyek során a lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát igazolták, a táplálékbeviteltől függetlenül adták a gyógyszert. Ezért a lenalidomid bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a lenalidomid orális felszívódási sebessége az MM ben, MDS ben és MCL ban szenvedő betegek esetében hasonló. Eloszlás In vitro körülmények között a (14C izotóppal jelzett) lenalidomid kis hányadban kötődött plazmafehérjékhez, melynek középértéke 23% volt myeloma multiplexes betegeknél és 29% egészséges önkénteseknél. Napi 25 mg alkalmazását követően a lenalidomid megjelenik a humán spermában (kevesebb, mint az adag 0,01% a), és egészséges alanyoknál a gyógyszer abbahagyása után 3 nappal már nem mutatható ki (lásd 4.4 pont). Biotranszformáció és elimináció A humán in vitro anyagcsere-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lenalidomid metabolizmusa nem citokróm P450 enzimeken keresztül történik, ami arra utal, hogy a lenalidomid alkalmazása citokróm P450 enzimgátló gyógyszerekkel embernél valószínűleg nem vezet gyógyszerkölcsönhatás kialakulásához. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A- vagy UGT1A1 enzimekre nincs gátló hatással. Ezért nem valószínű, hogy a lenalidomid klinikailag lényeges gyógyszerkölcsönhatást okozna, amennyiben ezen enzimek szubsztrátjaival együtt alkalmazzák. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid nem szubsztrátja a humán emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP), az MRP1, MRP2, illetve MRP3 multidrug-rezisztencia protein (MRP) transzportereknek, az OAT1 és OAT3 organikus anion transzportereknek (OAT), az 1B1 organikus anion transzporter polipeptidnek (OATP1B1), az OCT1 és OCT2 organikus kation transzportereknek (OCT), a MATE1 multidrug és toxin kilökő proteinnek (MATE/multidrug and toxin extrusion protein), valamint az OCTN1 és OCTN2 újfajta organikus kation transzporternek (OCTN/organic cation transporters novel). In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomidnak nincs gátló hatása a humán epesó export pumpára (BSEP/bile salt export pump), a BCRP re, az MRP2 re, az OAT1 re, az OAT3 ra, az OATP1B1 re, az OATP1B3 ra, illetve az OCT2 re. A lenalidomid túlnyomó részben a vizelettel ürül ki. Egészséges egyénekben a vesén keresztüli kiürülés mértéke a teljes clearence 90% a volt és a lenalidomid 4% a ürült a széklettel. A lenalidomid rosszul metabolizálódik, mivel az adag 82% a változatlan formában választódik ki a vizeletben. A kiválasztott dózisnak a hidroxi-lenalidomid 4,59% át, az N acetil-lenalidomid pedig 1,83% át teszi ki. A lenalidomid renalis clearance e meghaladja a glomerularis filtrációs rátát, ezért aktív szekrécióval is ürül, legalábbis bizonyos mértékben. Egészséges önkénteseknél 5 25 mg/nap dózisok mellett a felezési idő a plazmában körülbelül 3 óra, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, illetve köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél pedig 3 és 5 óra között változott. Idősek Kifejezetten a lenalidomid farmakokinetikájának idős betegeknél történő értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. 39 és 85 éves kor közötti betegeket vontak be a populációs farmakokinetikai elemzésekbe, amelyek azt jelzik, hogy az életkor nincs hatással a lenalidomid clearance ére (plazma-expozíció). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, ezért óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt. Vesekárosodás A lenalidomid farmakokinetikáját nem malignus állapotok miatt kialakult vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében is vizsgálták. Ebben a vizsgálatban két módszert alkalmaztak a vesefunkció osztályozására: a 24 óra alatt mért vizelet kreatinin-clearance et és a Cockcroft-Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance et. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a veseműködés csökkenésével (< 50 ml/perc) a teljes lenalidomid-clearance arányosan csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) növekedését eredményezi. Az AUC hozzávetőleg 2,5 szeresére növekedett közepesen súlyos vesekárosodásban, 4-szeresére súlyos vesekárosodásban, illetve 5 szörösére végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyok esetében a normál veseműködésű alanyok, valamint az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyok összevont csoportjához viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akinél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc volt, lenalidomid féléletideje kb. 3,5 óráról több mint 9 órára nőtt a kreatinin-clearance > 50 ml/perc rendelkező egyénekkel szemben. A vesekárosodás azonban nem befolyásolta a lenalidomid orális felszívódását. Egészséges egyéneknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cmax értéke hasonló volt. A gyógyszer körülbelül 30% a kiürült egy egyszeri 4 órás dialízis-kezelés során. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt adagmódosítás a 4.2 pontban található. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzésekbe bevontak enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket (N = 16, összbilirubinszint a normálérték felső határának > 1 ≤ 1,5 szerese, illetve AST > a normálérték felső határa), és az elemzések azt jelzik, hogy az enyhe májkárosodás nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Egyéb intrinszik tényezők Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a testtömeg (33 135 kg), a nem, a rassz, valamint a hematológiai malignitás típusa (MM, MDS vagy MCL) nem gyakorol klinikailag lényeges hatást a lenalidomid clearance-ére felnőtt betegeknél.