Az Adakveo recidiváló vazookkluzív krízisek (VOC) megelőzésére javallott sarlósejtes betegségben szenvedő, 16 éves vagy idősebb betegek számára. A gyógyszer alkalmazható hidroxi-karbamid melletti kiegészítő kezelésként, illetve monoterápiában olyan betegeknél, akik számára a hidroxi-karbamiddal történő kezelés nem megfelelő vagy nem elégséges.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kínaihörcsög-petefészek- (CHO) sejtekből előállított készítményekkel szembeni túlérzékenység.

A kezelést a sarlósejtes betegség kezelésében jártas orvosoknak kell megkezdeniük. Adagolás Javasolt dózis A krizanlizumab javasolt dózisa 5 mg/ttkg 30 perces intravénás infúzióban beadva a 0. héten, a 2. héten, utána pedig 4 hetenként. A krizanlizumab önmagában vagy hidroxi-karbamiddal együtt is alkalmazható. Késve beadott vagy kimaradt dózisok Ha egy adag kimaradt, amilyen hamar csak lehet, be kell adni a kezelést. - Ha a krizanlizumab beadását a kimaradt adag utáni 2 héten belül pótolják, az adagolás az adott beteg eredeti kezelési ütemterve szerint folytatható. - Ha a krizanlizumab beadását csak több mint 2 héttel a kimaradt adag után pótolják, a további adagokat a pótlástól számított 4 hetenként kell beadni.
Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése Az 1. táblázat foglalja össze az infúzióval összefüggő reakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 és 4.8 pont). 1. táblázat Ajánlások az infúzióval összefüggő reakciók kezelésére

A mellékhatás súlyossága	Kezelési ajánlás
Infúzióval összefüggő enyhe (1. fokú) vagy közepesen súlyos (2. fokú) reakciók	Átmenetileg meg kell szakítani vagy lassítani kell az infúzió beadását. Tüneti kezelést* kell indítani. A későbbi infúziók esetében fontolóra kell venni premedikáció és/vagy lassabb beadási sebesség alkalmazását.
Infúzióval összefüggő súlyos (≥ 3. fokú) reakciók	Abba kell hagyni az Adakveo-kezelést. Tüneti kezelést* kell indítani.
* Pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító és/vagy antihisztamin. Kortikoszteroidokat elővigyázatossággal lehet alkalmazni a sarlósejtes betegségben szenvedőknél, leszámítva a klinikailag indokolt eseteket (például anaphylaxia kezelése).

Különleges betegcsoportok Idősek A krizanlizumabot nem vizsgálták időseknél. A dózis módosítása nem szükséges, ugyanis a krizanlizumab farmakokinetikáját felnőtteknél nem befolyásolja az életkor. Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai (PK) eredmények alapján nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan. Májkárosodás A krizanlizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A krizanlizumab monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (vagyis peptidekre és aminosavakra bomlik), és várhatóan nem szükséges megváltoztatni a dózisát májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A krizanlizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A krizanlizumabnak nincs releváns felhasználása 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a recidiváló vazookkluzív krízisek megelőzésének javallatában. Az alkalmazás módja Beadás előtt az Adakveo-t 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz-oldattal kell hígítani. A hígított oldatot steril, pirogénmentes 0,2 mikronos beépített szűrőn keresztül kell beadni intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt. Nem szabad intravénás injekció vagy bolus formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban (a betegek ≥ 10%-ánál) jelentett nemkívánatos gyógyszerhatások az Adakveo 5 mg/ttkg csoportban az arthralgia, a hányinger, a hátfájás, a láz és a hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások, valamint a myalgia, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom és a hasmenés infúzióval összefüggő reakció jelei vagy tünetei lehetnek, ha az infúzió beadása közben vagy az infúzió után 24 órán belül lépnek fel (lásd 4.4 pont). A pyrexia és az arthralgia esetében figyeltek meg súlyos eseményeket (mindkettőnél 0,9%-ban). Súlyos fájdalomról is beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciók részeként, a forgalomba hozatalt követően. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat két vizsgálat: a SUSTAIN nevű kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat, valamint egy egykaros, nyílt elrendezésű farmakokinetikai/farmakodinámiás és biztonságossági vizsgálat összesített adataiból származó mellékhatásokat mutatja be. A krizanlizumab hidroxi-karbamiddal kombinációban történő alkalmazása nem eredményezte a biztonságossági profil bármilyen lényeges megváltozását. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a 2. táblázatban is megtalálhatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori ( ≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Oropharyngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger, hasi fájdalom*
	Gyakori	Hasmenés, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Viszketés*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia, hátfájás
	Gyakori	Myalgia, musculoskeletalis mellkasi fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Pyrexia
	Gyakori	Reakció az infúzió beadásának helyén*
	Nem ismert	Fájdalom#
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori	Infúzióval összefüggő reakció
*A következő gyűjtőfogalmakba a felsorolt MedDRA preferált kifejezések tartoznak: - Hasi fájdalom: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi kellemetlen érzés, valamint hasi érzékenység - Viszketés: viszketés és vulvovaginalis viszketés - Reakció az infúzió beadásának helyén: extravasatio az infúzió beadásának helyén, fájdalom az infúzió beadásának helyén, valamint duzzanat az infúzió beadásának helyén # Különböző testtájakon jelentkező fájdalom az infúzió beadása közben, vagy az infúzió beadását követő 24 órán belül (például potenciálisan az infúzióval összefüggő reakció). Ebbe beletartozik többek között a hasi fájdalom, az ízületi fájdalom, a hátfájás, a csontfájdalom, a mellkasi fájdalom, az általános testi fájdalom, a fejfájás, az izomgörcsök, a musculoskeletalis fájdalom, a myalgia és a végtagfájdalom. Lásd 4.4 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás A klinikai vizsgálatokban átmenetileg a kezelés indukálta krizanlizumab-ellenes antitesteket mutattak ki 1 betegnél (0,9%) abból a 111 betegből, akik 5 mg/ttkg Adakveo-t kaptak. Nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a krizanlizumab-ellenes antitestek kialakulása miatt megváltozott volna a gyógyszer farmakokinetikája vagy módosult volna a biztonságossági profilja. Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, jellege és súlyossága 16 és 17 éves betegeknél várhatóan megegyezik a felnőtteknél megfigyeltekkel. A krizanlizumab biztonságosságát 3 olyan betegnél értékelték, akik 18 évesnél fiatalabbak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A krizanlizumab és más gyógyszerek interakcióit nem vizsgálták célzott vizsgálatokban. A monoklonális antitestek nem a citokróm P450 (CYP450) enzimek útján metabolizálódnak. Ezért a CYP450-szubsztrát, -inhibitor vagy -induktor gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a krizanlizumab farmakokinetikáját. Klinikai vizsgálatokban a betegeknél a hidroxi-karbamid nem befolyásolta a krizanlizumab farmakokinetikáját. A monoklonális antitestek metabolikus útvonalainak ismeretében nem várható, hogy ez a gyógyszer befolyásolná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek expozícióját.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Az infúzióval összefüggő reakciók Klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő (az infúzió közben vagy az infúzió után 24 órán belül kialakuló) reakciókat figyeltek meg 3 olyan betegnél (2,7%), akiket 5 mg/ttkg krizanlizumabbal kezeltek (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciók eseteiről, köztük súlyos fájdalom eseteiről, amelyek a beteg kiindulási állapotához képest máshol, eltérő súlyossággal és/vagy másféle jelleggel léptek fel és több esetben kórházi felvételt is szükségessé tettek. Ezen infúzióval összefüggő reakciók többsége az infúzió beadása alatt, illetve az első vagy a második infúzió befejezése utáni órák során lépett fel. Súlyos fájdalom eseteinek későbbi kialakulásáról is beszámoltak olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a kapott infúziókat. Néhány betegnél további szövődmények is felléptek, például akut mellkasi szindróma és zsírembólia. Ezek különösen azokat érintették, akiket szteroidokkal kezeltek. A betegeket monitorozni és tájékoztatni kell az infúzióval összefüggő reakció jeleivel és tüneteivel kapcsolatban, amelyek magukban foglalhatják a különböző testtájakon jelentkező fájdalmat, a fejfájást, a lázat, a hidegrázást, a hányingert, a hányást, a hasmenést, a fáradtságérzést, a szédülést, a viszketést, a csalánkiütést, az izzadást, a nehézlégzést és a zihálást (lásd 4.8 pont). Infúzióval összefüggő súlyos reakció esetén abba kell hagyni a krizanlizumab alkalmazását és megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Az infúzióval összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Kortikoszteroidokat csak elővigyázatossággal szabad alkalmazni a sarlósejtes betegségben szenvedőknél, leszámítva a klinikailag indokolt eseteket (például anaphylaxia kezelése). Laborvizsgálatra kifejtett zavaró hatás: automatizált vérlemezkeszám-meghatározás Klinikai vizsgálatokban az automatizált vérlemezkeszám-meghatározásra kifejtett zavaró hatást (a vérlemezkék aggregációját) figyeltek meg krizanlizumabbal kezelt betegeknél, különösen akkor, ha EDTA-t (etilén-diamin-tetraecetsavat) tartalmazó kémcsöveket alkalmaztak. Ennek következtében a vérlemezkeszám értékelhetetlenné válhat vagy a vizsgálat valótlanul alacsony értéket mutathat. Nincsen arra utaló bizonyíték, miszerint a krizanlizumab in vivo csökkentené a vérlemezkék számát a keringésben vagy az aggregációt elősegítő hatást fejtene ki. A laborvizsgálatra kifejtett zavaró hatás mérséklése érdekében javasolt a vizsgálat minél hamarabbi (a vérvétel után 4 órán belüli) elvégzése, vagy citrátos kémcső használata. Szükség esetén perifériás vérkenetből is megbecsülhető a vérlemezkeszám.
Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség Az Adakveo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletes adatok alapján a terhes nőknél alkalmazott krizanlizumab vetélést okozhat (lásd 5.3 pont). Az Adakveo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A terhes nőkre kifejtett hatások meghatározásának elősegítése céljából arra kérjük az egészségügyi szakembereket, hogy jelentsenek be minden terhességi esetet és a terhesség során bekövetkezett szövődményt (az utolsó menstruációs ciklus előtti 105. naptól kezdődően) a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez (lásd a betegtájékoztatóban), így ugyanis ezek a betegek figyelemmel kísérhetőek a terhesség kimenetelét intenzíven monitorozó PRIM (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring) program keretein belül. Továbbá a terhességgel kapcsolatos összes nemkívánatos eseményt be kell jelenteni az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Szoptatás Nem ismert, hogy a krizanlizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe az Adakveo alkalmazását követően. Nincsenek adatok a krizanlizumab anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Számos gyógyszer, köztük antitestek is kiválasztódhatnak az anyatejbe, ezért az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Adakveo-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok az Adakveo emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a krizanlizumab-kezelés hatással lenne a termékenységre (lásd 5.3 pont).

A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be túladagolás eseteiről. Feltételezett túladagolás esetén támogató intézkedéseket kell tenni és tüneti kezelést kell nyújtani. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Egyéb haematologiai anyagok, ATC kód: B06AX01 Hatásmechanizmus A krizanlizumab szelektív IgG2-kappa humanizált monoklonális antitest (monoclonal antibody, mAb), amely nagy affinitással kapcsolódik a P-szelektinhez és megakadályozza, hogy interakcióba lépjen a ligandumaival, köztük a P-szelektin glikoprotein ligand-1-gyel (PSGL-1). Ezen kívül a krizanlizumab képes szétválasztani a kialakult P-szelektin/PSGL-1 komplexet. A P-szelektin az aktivált endothel- sejteken és vérlemezkéken expresszált adhéziós molekula. A gyulladás során alapvető szerepet tölt be a leukocyták kezdeti toborzásában és a vérlemezkék aggregációjában az ér sérülésének helyén. A sarlósejtes betegséggel járó krónikus proinflammatorikus állapotban túlzott mértékben expresszálódik a P-szelektin, a keringő vérsejtek és az endothelium aktiválódnak, valamint hiperadhezívvé válnak. A P-szelektin mediálta multicelluláris adhézió kulcsfontosságú tényező az érelzáródás és a vazookkluzív krízisek (VOC) patogenezisében. Sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél a P-szelektin emelkedett szintje mutatható ki. Az aktivált endothelium és vérlemezkék felületén lévő P-szelektin megkötésével bizonyítottan hatásosan gátolhatók az endothel-sejtek, vérlemezkék, vörösvértestek és leukocyták közötti interakciók, és ez megakadályozza az érelzáródás kialakulását. Farmakodinámiás hatások A klinikai vizsgálatokban a krizanlizumab 5 mg/ttkg adagjával végzett kezelés a P-szelektin dózisfüggő, azonnali és tartós gátlását eredményezte (ex vivo mérés alapján) sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hidroxi-karbamiddal együtt vagy anélkül alkalmazott krizanlizumab hatásosságát a SUSTAIN nevű, kulcsfontosságú (pivotális), 52 hetes, véletlenszerű besorolásos, placebokontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták olyan sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében vazookkluzív krízisek (VOC) szerepeltek. Ebben a vizsgálatban azokat az eseményeket tekintették VOC-nek, amelyek egészségügyi vizitet eredményeztek, vagyis közéjük tartozott minden akut fájdalomepizód, amelynek kizárólag vazookkluzív esemény volt az oka, egészségügyi vizitet tett szükségessé és per os vagy parenterális opioidokkal, vagy pedig parenterális nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-okkal) végzett kezelést igényelt. Definíció alapján az akut mellkasi szindrómát, a hepaticus sequestratiót, a splenicus sequestratiót és a priapismust is VOC-nek tekintették (amennyiben egészségügyi vizitet tett szükségessé).
Összesen 198 sarlósejtes betegségben szenvedő, 16–63 éves (a határértékeket is beleértve; átlagéletkor: 30,1±10,3 év), a sarlósejtes betegség bármilyen genotípusával (ezek a következők voltak: HbSS [71,2%], HbSC [16,2%], HbS-béta0-thalassaemia [6,1%], HbS-béta+-thalassaemia [5,1%] és egyebek [1,5%]) és az elmúlt 12 hónapban 2–10 VOC kórelőzményével érintett (a betegek 62,6%-ának volt 2–4, míg 37,4%-ának volt 5–10 VOC-je) beteg kapott 1:1:1 arányú véletlen besorolás alapján Adakveo 5 mg/ttkg-ot, Adakveo 2,5 mg/ttkg-ot vagy placebót. A betegek többsége (91,9%) fekete vagy afroamerikai volt. A betegek Adakveo-t kaptak hidroxi-karbamiddal (62,1%) vagy anélkül (37,9%). A randomizálás rétegzését annak alapján végezték, hogy a betegek kaptak-e már hidroxi- karbamidot (igen/nem), illetve hány VOC következett be náluk az elmúlt 12 hónapban (2–4, 5–10). A betegek alkalmazhattak gyógyszert a fájdalom csillapítására (azaz paracetamolt, NSAID-okat és opioidokat), valamint időnként – szükség esetén – kaphattak vérátömlesztést. Krónikus vérátömlesztési programban (profilaktikus célból végzett, előre eltervezett vérátömlesztés-sorozat) részt vevő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. Az Adakveo 5 mg/ttkg dózisával végzett kezelés eredményeként 45,3%-kal alacsonyabb lett a vazookkluzív krízisek egy évre vetített medián száma, mint placebo alkalmazásakor (Hodges– Lehmann, a medián abszolút különbség -1,01 placebóval összehasonlítva, 95%-os CI [-2,00, 0,00]), ami statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p = 0,010). A szövődményekkel nem járó vazookkluzív krízisek (bármely VOC a fenti definíció szerint, leszámítva az akut mellkasi szindrómát, a hepaticus sequestratiót, a splenicus sequestratiót vagy a priapismust) egy évre vetített medián száma 62,9%-kal, a kórházban töltött napok egy évre vetített medián száma pedig 41,8%-kal volt kisebb az Adakveo 5 mg/ttkg csoportban, mint a placebocsoportban. A vizsgálatban bekövetkező vazookkluzív kríziseket egy független felülvizsgáló testület értékelte. A kulcsfontosságú (pivotális) SUSTAIN vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 3. és a 4. táblázat foglalja össze. 3. táblázat A sarlósejtes betegségben szenvedők bevonásával végzett SUSTAIN klinikai vizsgálat eredményei

Esemény	Adakveo 5 mg/ttkg (N = 67) (standard medián)	Placebo (N = 65) (standard medián)	Változás a placebóhoz képest	Hodges– Lehmann medián különbség (95%-os CI)	p-érték (Wilcoxon-féle rangösszeg)
Elsődleges végpont VOC-k egy évre vetített medián száma	1,63	2,98	–45,3%	–1,01 (–2,00, 0,00)	0,010
Másodlagos végpontok
Kórházban töltött napok egy évre vetített medián száma	4,00	6,87	–41,8%	0,00 (–4,36, 0,00)	0,450
Szövődmény nélküli VOC-k egy évre vetített száma	1,08	2,91	–62,9%	–1,00 (–1,98, 0,00)	-
Kizárólag az elsődleges (egészségügyi vizitet eredményező VOC-k egy évre vetített száma) és a fő másodlagos (kórházban töltött napok egy évre vetített száma) végpont statisztikai szignifikanciáját tesztelték formálisan a vizsgálati terv szerint.

Az elsődleges hatékonysági elemzésben igazolt klinikai hatást számos kiegészítő elemzés támasztotta alá, köztük a vizsgáló általi értékeléseken végzett negatív binomiális regresszió, amely a placebocsoport kimenetelein alapuló konzervatív módszerrel kezelte a kezelés korai abbahagyása miatt hiányzó adatokat (relatív kockázat [relative risk, RR]=0,74, 95%-os CI=0,52, 1,06).
Az Adakveo 5 mg/ttkg csoportban a vazookkluzív krízisek egy évre vetített számának klinikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg fontos alcsoportokban (hidroxi-karbamid alkalmazása, 2-4 vagy 5-10 VOC a megelőző 12 hónapban, valamint HbSS vagy nem HbSS genotípus; lásd 4. táblázat). 4. táblázat VOC-k egy évre vetített száma a betegeknél – alcsoportok elemzései
Alcsoport Adakveo 5 mg/ttkg (N = 67) (standard medián)
Placebo (N = 65) (standard medián)
Változás a placebóhoz képest
Hodges–Lehmann medián különbség (95%-os CI)
Hidroxi-karbamid
Igen
n=42 2,43
n=40 3,58
–32,1% –1,01 (–2,44, 0,00)
alkalmazása VOC-k száma az előző 12 hónapban A sarlósejtes
Nem n=25 1,00 2–4 VOC n=42 1,14 5–10 VOC n=25 1,97 n=47
n=25 2,00 n=41 2,00 n=24 5,32 n=47
–50,0% –1,02 (–2,00, 0,00) –43,0% –0,05 (–1,56, 0,01) –63,0% –2,74 (–5,00, –0,83) –34,6% –1,01
betegség genotípusai, beleértve a
HbSS Nem HbSS
1,97 n=20 0,99
3,01 n=18 2,00
(–2,18, 0,00) –50,5% –1,01 (–2,01, 0,00)
HbSC-t Megállapították, hogy a vizsgálatot teljesítő és VOC nélküli betegek aránya az Adakveo 5 mg/ttkg csoportban kétszeresére nőtt a placebocsoporthoz képest (22% ill. 8%; esélyhányados [95%-os CI]: 3,57 [1,20, 10,63]). Hasonló különbséget figyeltek meg a fontos alcsoportokban (hidroxi-karbamid alkalmazása, genotípus). Ezen kívül az Adakveo 5 mg/ttkg-mal végzett kezelés mellett az első VOC-ig eltelt, Kaplan–Meier- becslés szerinti medián időtartam háromszor hosszabb volt, mint placebóval (4,07 ill. 1,38 hónap; relatív hazárd (hazard ratio, HR) = 0,495, 95%-os CI: 0,331, 0,741) (1. ábra), a randomizálástól a második VOC-ig eltelt időtartam mediánja pedig kétszer hosszabb volt, mint placebóval (10,32 ill. 5,09 hónap; HR = 0,534, 95%-os CI: 0,329, 0,866). 1. ábra Az első VOC-ig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
A veszélyeztetett betegek száma
Idő (hónap)
Adakveo 5 mg/ttkg 67 49 41 35 30 26 24 20 18 17 16 15 7 0
Placebo
65 37 23 21 17 13 12 9 8 6 5 4 1 0
Gyermekek és serdülők A krizanlizumab hatásossága 16 és 17 éves betegeknél várhatóan megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel. A 18 évesnél fiatalabb betegek közül három főt (2,7%) kezeltek 5 mg/ttkg krizanlizumabbal klinikai vizsgálatokban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Adakveo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sarlósejtes betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

Felszívódás A krizanlizumab maximális szérumkoncentrációjának kialakulásához szükséges idő (tmax) mediánja 1,92 óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban, miután 5 mg/ttkg dózist adtak be intravénásan 30 perc alatt sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek. Eloszlás A krizanlizumab az endogén humán antitestekére jellemző módon oszlik el a vascularis és extracellularis terekben. Az eloszlási térfogat (Vz) 4,26 liter volt a krizanlizumab egyszeri 5 mg/ttkg intravénás infúzióját követően egészséges önkénteseknél. Biotranszformáció Az antitesteket elsősorban proteolysis útján eliminálják a májban található lizoszomális enzimek, melyek kis peptidekre és aminosavakra bontják azokat. Elimináció Egészséges önkénteseknél a terminális eliminációs felezési idő (t½) mediánja 10,6 nap volt, az átlagos clearance 11,7 ml/óra volt a krizanlizumab 5 mg/ttkg adagolási szintje mellett. Sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél az eliminációs t½ átlaga az adagolási intervallumban 7,5 nap volt. Linearitás/nem-linearitás A krizanlizumab-expozíció (átlag Cmax, AUClast vagy AUCinf) nem lineárisan nőtt a 0,2–8 mg/ttkg dózistartományban egészséges önkénteseknél.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, amelyet 35 és 202 ml/perc/1,73 m2 közötti eGFR-értékű betegek bevonásával végeztek, nem észleltek klinikailag jelentős eltéréseket a krizanlizumab farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normális veseműködésű betegekhez képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A krizanlizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A krizanlizumab monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (vagyis peptidekre és aminosavakra bomlik), és várhatóan nem szükséges megváltoztatni a dózisát májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.