Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Kalkulátorok Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:

Vérzés kezelése és prophylaxisa A-típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegeknél. Az AFSTYLA valamennyi korcsoportban alkalmazható.

Ellenjavallatok:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció hörcsög fehérje ellen.

Adagolás:

A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos felügyelete alatt kell végezni. Nem állnak rendelkezésre adatok. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt injekciók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a VIII-as faktor-szint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a VIII-as faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétes beavatkozásoknál a szubsztitúciós terápia precíz monitorozása véralvadási vizsgálattal (plazma VIII-as faktor aktivitás) elengedhetetlen. Amikor az aktivált parciális thromboplastin idő (APTT) mérésén alapuló in vitro egylépéses véralvadási vizsgálatot alkalmaznak a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározására, a VIII-as faktor aktivitás eredményeit jelentősen befolyásolhatja a vizsgálatban használt APPT-reagens típusa és a vonatkoztatási standard. Jelentős különbségek lehetnek az APTT alapú egylépéses véralvadási vizsgálat és a Ph. Eur. szerinti kromogén vizsgálat eredményei között. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul a vizsgálatban alkalmazott laboratórium és/vagy a reagensek. Az AFSTYLA-val kezelt betegek plazmájának VIII-as faktor aktivitása monitorozható akár kromogén vizsgálattal, akár egylépéses véralvadási vizsgálattal, aminek eredménye iránymutatást ad a dózis és az injekció alkalmazása gyakoriságának meghatározásához. Az AFSTYLA klinikai vérzéscsillapító potenciálját a kromogén vizsgálat eredménye tükrözi legpontosabban, ezért ezt célszerű alkalmazni. A kromogén vizsgálat eredményéhez hasonlítva az egylépéses véralvadási vizsgálat eredménye kb. 45%-kal aláméri a VIII-as faktor aktivitás szintet. Amennyiben egylépéses véralvadási vizsgálat kerül alkalmazásra, az eredményt meg kell szorozni egy konverziós faktorral, aminek az értéke 2, hogy meghatározásra kerüljön a beteg VIII-as faktor aktivitás szintje. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama függ a VIII-as faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától. Az alkalmazásra kerülő VIII-as faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a VIII-as faktorkészítmények aktuális WHO koncentrátum standardjára vezethető vissza. A plazmában lévő VIII-as faktor aktivitás vagy százalékosan (a normál human plazmára vonatkoztatva) vagy inkább nemzetközi egységben (NE) (VIII-as faktor tartalmú plazma Nemzetközi Standardra vonatkoztatva) fejezhető ki. A VIII-as faktor aktivitás egy nemzetközi egysége (NE) megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének. A potenciál mértéket kromogén szubsztrát vizsgálattal határozzák meg. Plazma VIII-as faktorszintek monitorozhatók akár kromogén szubsztrát vizsgálattal, akár egylépéses véralvadási vizsgálattal. Szükség szerinti kezelés A szükséges VIII-as faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 nemzetközi egysége (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli meg A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges adag (NE) = testtömeg kg× kívánatos VIII-as faktor-emelkedés (NE/dl vagy a normálérték %-a) × 0,5 NE/kg per NE/dl A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. A következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott szint alá a kezelési időszakban (a normál szint %-ában kifejezve). A következő táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatásul az adagolás meghatározásához: Vérzés mértéke / sebészeti beavatkozás típusa A szükséges VIII-as faktor szint (%) (NE/dl) Adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok) Haemorrhagia Kezdeti haemarthros, izomvérzés vagy szájüregi vérzés 20 - 40 Az injekció 12-24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthros, izomvérzés vagy haematoma 30 - 60 Az injekció 12-24 óránként ismétlendő, 3-4 vagy több napon át, a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig. Életveszélyees vérzések 60 - 100 Az injekció 8-24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig. Sebészeti beavatkozások Kis műtét Beleértve a foghúzást is 30 - 60 24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napos kezelés, teljes gyógyulásig. Nagy műtét 80 - 100 (pre- és posztoperatív) 8-24 óránként ismételni kell az infúziót a teljes sebgyógyulásig, majd további 7 napig, mivel a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-on (NE/dl) kell tartani. Prophylaxis Az ajánlott kezdeti adag 20-50 NE AFSTYLA testsúly-kilogrammonként hetente 2-3-szor alkalmazva. Az adagolás a beteg válaszának megfelelően módosítható. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél (12 éves kor alatt) az ajánlott kezdeti adag 30-50 NE AFSTYLA testtömeg- kilogrammonként hetente 2-3-szor alkalmazva. A 12 év alatti gyermekeknél, gyakoribb alkalmazásra vagy a nagyobb dózisra lehet szükség, számítva a gyorsabb kiürülésre a korcsoportnál. A 12 év feletti serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével (lásd 5.2 pont). Idősek Az AFSTYLA klinikai vizsgálataiban 65 évnél idősebb beteg nem vett részt. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A feloldott készítményt lassan kell beadni olyan sebességgel, ami a betegnek kényelmes, a beadás sebessége nem haladhatja meg a 10 ml/perc értéket

Mellékhatások:

A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az injekció helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a shockot is). VIII-as faktorral – így például AFSTYLA-val – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült. A táblázatban megadott gyakoriságokat a súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegekkel végzett, befejezett klinikai vizsgálatban figyelték meg. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100- < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok) Nem gyakori (PTPs)* Nagyon gyakori (PUPs) * Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Paraesthesia Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Gyakori Erythema Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Gyakori Fájdalom az injekció helyén Nem gyakori Hidegrázás Nem gyakori Melegség érzés Nem gyakori * A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTPs (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek. PUPs = korábban nem kezelt betegek. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és a felnőtteknél előforduló mellékhatások nem mutattak korspecifikus különbségeket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:

A humán VIII-as alvadási faktor készítmények egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.

Figyelmeztetések:

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Az AFSTYLA alkalmazása közben allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény nyomokban hörcsög fehérjéket tartalmaz. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal szüntessék meg a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, köztük a csalánkiütésről, generalizált urticariáról, nehézlégzésről, légszomjról, vérnyomásesésről és anaphylaxiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban túlérzékenységi reakciók jelentkeztek, a megfelelő premedikáció megfontolandó. Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű kezelési irányelveket kell alkalmazni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 50 napjában a legnagyobb, , de életfogytig fennáll, bár kialakulása nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: ő alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Ellenőrző laboratóriumi vizsgálatok Amennyiben egylépéses véralvadási vizsgálat kerül alkalmazásra, az eredményt meg kell szorozni egy konverziós faktorral, aminek az értéke 2, hogy meghatározásra kerüljön a beteg VIII-as faktor aktivitás szintje (lásd 4.2 pont). Cardiovascularis események A VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszeri kockázatot. Katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén kialakuló thrombosist figyelembe kell venni. Nátrium tartalom Ez a gyógyszer maximum 35,0 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez a mennyiség a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g-os napi maximális nátrium-bevitel 1,8%-ával azonos. . Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

Terhesség és szoptatás:

Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat VIII-as faktorral. Az A típusú haemophilia nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni.

Túladagolás:

Befejezett klinikai vizsgálatban egy beteg az előírt adag több mint kétszeresét kapta, de a tapasztalt szédülés, melegérzet és viszketés nem kapcsolódik az AFSTYLA-hoz, valószínűleg az együttesen beadott fájdalomcsillapító okozta.

Farmakodinámia:

Farmakoterápiás csoport: antihemorrhagicum / VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02B D02 Hatásmechanizmus Az AFSTYLA (INN: alfa lonoktokog) egy rekombináns humán fehérje, hogy helyettesítse a hatékony haemostasishoz szükséges hiányzó VIII-as alvadási faktort. Az AFSTYLA egyláncú polipeptid, rövidített B-doménnel, amely lehetővé teszi, hogy egy kovalens hídon keresztül kapcsolódjon a VIII- as faktor nehéz és könnyű lánca. Az AFSTYLA bizonyítottan nagyobb von Willebrand factor (VWF) affinitással rendelkezik, mint a teljes hosszúságú rFVIII. A VWF stabilizálja a VIII-as faktort és megvédi a lebomlástól. Az aktivált AFSTYLA és az aktivált VIII-as faktor aminosav szekvenciája azonos. Farmakodinámiás hatások A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Hemophiliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Majd a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. A haemophilia-A nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban és a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek és serdülők 12 évestől 65 éves korig Az 1001-es vizsgálat meghatározta a vérzéses események megelőzésének hatásosságát és biztonságosságát prophylaxisban, a vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzéses események kontrollálásában és perioperatív szakban. A vizsgálatba összesen 175, korábban már kezelt súlyos haemophilia-A-ban szenvedő férfi beteget (12-65 év között) vontak be (1, hatvan évnél idősebb beteget választottak be), akik összesen 14 306 expozíciós nap (ED) kaptak rVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor és nem tapasztaltak anaphylaxiás reakciót Prophylaxis: 146 beteg részesült prophylaxisban (a medián egy évre vetített vérzési arány [ABR: Annualised Bleeding Rate) 1,14 volt (interkvartilis tartomány 0,0 ; 4,2)], 79-en (54%) hetente háromszor, 47-en (32%) pedig hetente kétszer kaptak kezelést. A hetente kétszer és háromszor prophylactikusan kezelt betegek medián adagja 35 és 30NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikus kezelés medián éves felhasználása 4283 NE/kg/év volt Vérzés kezelése: az 1001-es vizsgálatban 848 vérzést figyeltek meg, amelyeknek 93,5%-a 2 vagy kevesebb injekcióval kontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 34,7 NE/kg volt. Perioperatív szak (sebészeti prophylaxis): az 1001-es vizsgálatban 16 nagy műtétet végeztek, és 13 beteget értékeltek. Minden műtétet alapul véve az rVIII-SingleChain vérzéscsillapító hatásosságát kiválónak vagy jónak minősítették sebészeti profilaxisban. Gyermekek és serdülők, 18 évnél fiatalabbak nem voltak a műtéten átesett betegek között. Gyermekek és serdülők, 12 évesnél fiatalabbak A 3002-es vizsgálatba összesen 84, korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb (35 volt 6 évnél fiatalabb, 49 pedig 6-12 éves közötti) beteget választottak be. A vizsgálatban résztvevők összesen 5239 expozíciós nap kaptak rVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor, és nem tapasztaltak anaphylaxiás reakciót. Személyre szabott prophylaxis: a 81, prophylaktikusan kezelt beteg [a medián ABR 3,69 volt (interkvartilis tartomány: 0,00; 7,20)], közül 43 (53%) kapott hetente 2-szer és 25 (31%) kapott hetente 3-szor kezelést A hetente 2-szer és 3-szor prophylaktikusan kezelt betegek medián adagja 35 és 32 NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikus kezelés medián éves felhasználása 4109 NE/kg/év volt. Vérzés kezelése: a 3002es vizsgálatban 347 vérzéses epizódot figyeltek meg, amelyeknek 95,7%-a 2 vagy kevesebb injekcióval kontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 27,6 NE/kg volt. A 3001-es kiterjesztéses vizsgálatba 222 korábban kezelt beteget vontak be (67 beteg 12 évesnél fiatalabb volt). Ebben a vizsgálatban a korábban kezelt betegeknél (PTP) az átlagos (SD) expozíciós napok száma (ED) 341, 9 (135,48) volt. Összesen 212 betegnél (95,5%) az expozíciós napok (ED) száma meghaladta a 100-at. A kiterjesztéses vizsgálat során nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat vagy aggályokat. A hatásosság hasonló volt a korábbi vizsgálatokban közöltekhez. Korábban nem kezelt betegek (PUP) A 3001-es vizsgálatba összesen 24 korábban nem kezelt beteget (PUP) vontak be, átlagos életkoruk 1,0 év (tartomány: 0-5 év) volt. A vizsgálatban résztvevők összesen 5909 expozíciós nap kaptak rVIII- SingleChain-t (átlag (SD): 245,5 (161,56) ED). Személyre szabott prophylaxis: Összesen 23 korábban nem kezelt beteget (PUP) kapott prophylaktikus kezelést a vizsgálat során (11 betegnél váltottak az igény szerinti kezelésről). A prophylaxis során a medián évesített vérzési arány (ABR) 1,84 (tartomány: 0,0-23,6), az évesített spontán vérzési arány (AsBR) medián értéke 0,88 (tartomány: 0,0-19,7) volt. Vérzés kezelése: A 315 kezelt vérzéses esemény (egy jelentős vérzés) 88,9%-át 2 vagy kevesebb injekcióval sikerült kontrollálni. Immuntolerancia-indukcióval (ITI) kapcsolatos adatokat olyan hemofília A-ban szenvedő betegek kezelése közben gyűjtötték, akiknél FVIII inhibitorok alakultak ki. Meg kell jegyezni, hogy az évesített vérzési arány (annualized bleeding rate: ABR) a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között nem összehasonlítható.

Farmakokinetika:

Felnőttek Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 50 NE/kg intravénás injekció beadását követően értékelték 81, korábban kezelt, 18 és 60 év közötti felnőtt betegnél, akiknél súlyos A- típusú haemophiliat, 1%-nál alacsonyabb VIII-as faktor szinttel diagnosztizáltak. A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2 pont). A kezdeti PK értékelés után 3-6 hónappal megismételt vizsgálatban kapott PK profil összehasonlítható hasonló volt az első adag utáni PK jellemzőkkel. Farmakokinetikai jellemzők 50 NE/kg AFSTYLA egyszeri beadását követően - Kromogén szubsztrát vizsgálat: Farmakokinetikai (PK) jellemzők rVIII-SingleChain 50 NE/kg (N=81) Átlag (CV%) Medián (Min, Max) IR (NE/dl)/(NE/kg) 2,00 (20,8) 1,99 (0,868, 2,90) Cmax (NE/dl) 106 (18,1) 106 (62,4, 151) AUC0-inf (NE×h/dl) 1960 (33,1) 1910 (932, 4090) t1/2 (h) 14,2 (26,0) 13,7 (7,54, 23,9) MRT (h) 20,4 (25,8) 20,2 (10,8, 35,1) CL (ml/h/kg) 2,90 (34,4) 2,67 (1,26, 5,79) Vss (ml/kg) 55,2 (20,8) 53,2 (32,4, 99,6) IR = inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf = VIII-as faktor aktivitás–idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva; t1/2 = Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő; CL = testtömegre korrigált kiürülés N=80 ; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmax a kiindulási FVIII aktivitásra korrigált N=81, míg a többi paraméter nem. Gyermekek és serdülők Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 50 NE/kg intravénás injekció beadását követően értékelték 10, korábban kezelt serdülő (12 és 18 év közötti) és 39, korábban kezelt gyermek (0 és 12 év közötti) betegnél. Minden betegnél súlyos A-típusú haemophiliát, 1%-nál alacsonyabb VIII-as faktor szinttel diagnosztizáltak. A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2 pont). Farmakokinetikai jellemzők korosztályonkénti összehasonlítása 50 NE/kg AFSTYLA dózis egyszeri beadását követően – Kromogén vizsgálat: Farmakokinetikai (PK) jellemzők 0-tól 6 éves korig (N=20) Átlag (CV%) Medián (Min, Max) 6-tól 12éves korig (N=19) Átlag (CV%) Medián (Min, Max) 12-től 18 éves korig (N=10) Átlag (CV%) Medián (Min, Max) IR (NE/dl)/(NE/kg) 1,60 (21,1) 1,55 (1,18, 2,76) 1,66 (19,7) 1,69 (0,92, 2,35) 1,69 (24,8) 1,76 (0,88, 2,44) Cmax (NE/dl) 80,2 (20,6) 78,6 (59,3, 138) 83,5 (19,5) 84,5 (46,4, 117) 89,7 (24,8) 92,4 (45,5, 131) AUC0-inf (NE*h/dl) 1080 (31,0) 985 (561, 2010) 1170 (26,3) 1120 (641, 1810) 1540 (36,5) 1520 (683, 2380) t1/2 (h) 10,4 (28,7) 10,1 (5,19, 17,8) 10,2 (19,4) 10,0 (6,92, 14,8) 14,3 (33,3) 13,5 (6,32, 23,8) MRT (h) 12,4 (25,0) 13,0 (6,05, 17,9) 12,3 (16,8) 12,8 (8,22, 16,0) 20,0 (32,2) 18,6 (9,17, 31,7) CL (ml/h/kg) 5,07 (29,6) 5,08 (2,52, 8,92) 4,63 (29,5) 4,48 (2,79, 7,71) 3,80 (46,9) 3,31 (2,10, 7,32) Vss (ml/kg) 71,0 (11,8) 70,7 (57,3, 88,3) 67,1 (22,3) 64,9 (44,3, 111) 68,5 (29,9) 62,0 (45,9, 121) IR = inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel a 12 - < 18 éves korosztályban és a beadás után 60 perccel a 1- < 12 éves korosztályban ; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf = VIII-as faktor aktivitás–idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva; t1/2 = Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő; CL = testtömegre korrigált kiürülés; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmax a kiindulási FVIII aktivitásra korrigált, míg a többi paraméter nem.