Vérzés megelőzésére és kezelésére, haemophilia A-ban (öröklött VIII. faktorhiányban) szenvedő betegeknél. A készítmény szerzett VIII. faktorhiány kezelésére is alkalmazható.

A készítmény hatóanyagával, vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést a haemophiliás betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt injekciók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a VIII. faktorszint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a VIII. faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyobb műtéti beavatkozásoknál elengedhetetlen a szubsztitúciós terápia precíz monitorozása véralvadási teszttel (plazma VIII. faktor-aktivitás). A betegeket ellenőrizni kell a VIII. faktor elleni antitestek kialakulására. Lásd 4.4 pontot is. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama a VIII. faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazásra kerülő VIII. faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a VIII. faktorkészítmények aktuális WHO koncentrátum standardján alapul.. A plazmában lévő VIII. faktoraktivitás százalékosan (a normál plazma aktivitására vonatkoztatva) vagy inkább NE-ben (a plazma VIII. faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezhető ki. Egy nemzetközi egység (NE) VIII. faktoraktivitás megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII. faktor mennyiségének. Szükség szerinti kezelés A szükséges VIII. faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalaton alapul, hogy a testtömeg‑kilogrammonként adott 1 NE VIII. faktor a plazma VIII. faktor aktivitását kb. 2%-kal emeli (2 NE/dl). A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni. Szükséges mennyiség = testtömeg (kg) × kívánatos FVIII-emelkedés (% vagy NE/ml) × 0,5 A beadandó mennyiséget és a gyakoriságot mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatásosság szabja meg. Az alábbi vérzéses epizódok esetén a megadott időtartamon belül a plazma VIII. faktor szintje nem csökkenhet a megadott (a normál érték %-ában vagy NE/dl-ben) érték alá. Az alábbi táblázat adagolási útmutatóként alkalmazható vérzéses esetekben és sebészeti beavatkozások során:

Vérzés mértéke / sebészeti beavatkozás típusa	A szükséges VIII. faktorszint (% vagy NE/dl)	Adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok)
Vérzés
Kezdődő haemartrosis Izomvérzés, vagy szájüregi vérzés	20-40	12‑24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napos kezelés, a vérzés (fájdalom) megszűnéséig, vagy a teljes gyógyulásig.
Nagyobb haemartrosis izomvérzések, vagy vérömlenyek	30-60	3-4 vagy több napig 12-24 óránként kell ismételni az infúziót, amíg a fájdalom és az akut mozgásképtelenség meg nem szűnik.
Életveszélyes vérzések	60-100	8-24 óránként ismételni kell az infúziót a veszély megszűntéig
Sebészeti beavatkozások
Kis műtétek Fog eltávolítás	30-60	24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napos kezelés, teljes gyógyulásig.
Nagy műtétek	80-100 pre- és posztoperatív	8‑24 óránként ismételni kell az infúziót a teljes sebgyógyulásig, majd további 7 napig, mivel a VIII. faktoraktivitást 30-60%-on kell tartani.

Profilaxis Súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek tartós profilaxisánál 2-3 napos időközökben 20‑40 NE VIII. faktort kell alkalmazni testtömeg-kilogrammonként. Bizonyos esetekben, pl. fiatalabb betegeknél indokolt lehet a gyakoribb adás vagy a nagyobb dózis. Gyermekek és serdülők A gyermekek kezelésénél alkalmazott dózist a testsúly határozza meg, ezért a felnőtteknél használt útmutatót kell alkalmazni. A kezelés gyakoriságát az egyéni klinikai hatásosság határozza meg. A 6 évnél fiatalabb gyermekek kezelésének tapasztalatai az 5.1 pontban. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Alkalmazás előtt szoba- vagy testhőmérsékletre kell melegíteni az injekciós oldatot. Lassan, intravénás injekcióként vagy infúzióként kell beadni, a betegnek megfelelő sebességgel. Az intravénás adagolás sebessége ne legyen nagyobb, mint 2 ml/perc. A beteg reakcióit figyelemmel kell kísérni. Amennyiben a Beriate beadásával kapcsolatba hozható mellékhatás lép fel, a beadás sebességét csökkenteni kell, vagy be kell fejezni az infúziót (lásd 4.4 pontot is).

A biztonságossági profil összefoglalása Túlérzékenység vagy allergiás jelenségek (mint angiooedema, égő, csípő érzés a beadás helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált csalánkiütés, fejfájás, nehézlégzés, vérnyomáscsökkenés, bágyadtság, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkas feszülés, viszketés, hányás, légszomj) nagyon ritkán előfordulnak VIII. faktor-tartalmú készítmény alkalmazásánál és néhány esetben súlyos anaphylaxia (beleértve a shockot) is kialakult. A VIII. faktorral – így például Beriate‑val – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ezen inhibitorok megjelenése, ez az állapot, elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatások posztmarketing tapasztalatokon, valamint tudományos közleményeken alapulnak. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás alapján részletezi. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szeinti szervrendszer osztályozás	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII. faktorok gátlása (inhibitorok)	Nem gyakori (PTP)* Nagyon gyakori (PUP)*
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység ( allergiás reakciók )	Nagyon ritka

* A gyakoriság az összes VIII. faktorkészítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A‑ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek Vírusbiztonsággal kapcsolatos információk a 4.4 pontban találhatók. Gyermekek és serdülők A gyermekek kezelése során előforduló mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan nem különbözik a felnőttekétől. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Nincs ismert adat humán VIII. faktor-tartalmú készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról.

Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. Amennyiben túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal szüntessék meg a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, köztük a csalánkiütésről, generalizált urticariáról, nehézlégzésről, légszomjról, vérnyomásesésről, anaphylaxiáról. Shock esetén a shock kezelésére előírt eljárást kell követni. Inhibitorok A haemophilia A‑ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII. faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII. faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG-immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII. faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII. faktor‑kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de egész életen át fennállhat, bár ennek veszélye nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában minden, VIII, véralvadási faktorkészítménnyel kezelt betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan ellenőrizni kell az inhibitorok kialakulását. Ha a plazmában a várt VIII. faktoraktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII. faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII. faktor-kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII. faktor‑inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események A VIII. faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszeri kockázatot. A katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis, figyelembe kell venni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is. Ennek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárható ki teljesen a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott eljárások hatékonynak minősülnek a burokkal rendelkező vírusokkal szemben, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) és a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19. Humán plazmából előállított VIII. faktorkészítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltás (hepatitis B és hepatitis A) adását. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések egyformán vonatkoznak gyermekekre és felnőttekre. Nátriumtartalom A Beriate 250 NE és 500 NE kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Beriate 1000 NE és 2000 NE 27,55 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,4%-ának.

A VIII. faktor állatok szaporodására kifejtett hatását még nem vizsgálták. Terhesség és szoptatás Mivel a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, a VIII. faktor terhességben és szoptatás időszakában történő alkalmazásával szerzett tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a VIII. faktort terhesség vagy szoptatás alatt csak egyértelmű indikáció esetén szabad alkalmazni. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Humán VIII. faktor-tartalmú készítmény túladagolásával kapcsolatos mellékhatás nem ismert.

Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagicum/véralvadási faktorok, ATC kód: B02B D02 A VIII. faktor/von Willebrand faktor-komplex két molekulát (VIII. faktor és von Willebrand faktor) tartalmaz két különböző élettani hatással. Beadáskor a haemophiliás beteg keringésében a VIII. faktor a von Willebrand faktorhoz kapcsolódik. Az aktivált VIII. faktor kofaktorként hat az aktivált IX. faktorra és gyorsítja a X. faktor átalakulását aktivált formává, ami szükséges a protrombin trombinná alakulásához. A trombin a fibrinogént fibrinné konvertálja és kialakulhat az alvadék. A haemophilia A nemhez (X-kromoszómához) kötött, öröklődő alvadási rendellenesség, amit a VIII. faktor csökkent szintje okoz. Ennek következtében ízületi, izom illetve egyéb belső vérzések alakulnak ki spontán vagy balesetet, sebészeti beavatkozást követő trauma eredményeként. A szubsztitúciós kezelés emeli a plazma VIII. faktor szintjét és ezzel ideiglenesen korrigálható a faktorhiány és a vérzési hajlam. A Willebrand faktor azon túl, hogy VIII. faktort védő fehérje, elősegíti a vérlemezkék adhézióját az érfal sérülésének helyén és a vérlemezkék aggregációjában is szerepe van. Tizenhat 6 évnél fiatalabb gyermek kezelésével kapott hatásossági és biztonságossági eredmények nem mutattak eltérést az idősebb betegek kezelési tapasztalataitól. Megjegyzendői, hogy a különböző faktorkoncentrátumokkal és a különböző klinikai vizsgálatokban kapott évesített vérzési arány (annualized bleeding rate: ABR) nem hasonlítható össze.

Az intravénás beadást követően a plazma VIII. faktor aktivitása két fázisban exponenciálisan csökken. A felezési idő 5‑22 óra között változik, átlagosan 12 óra. Az 1 NE VIII. faktor/ttkg dózis beadása után a plazma VIII. faktor aktivitása átlagosan 2%-al emelkedett, egyéntől függően 1,5‑3% között változott. Az átlagos tartózkodási idő (MRT) 17 óra volt (szórás 5,5 óra), az extrapolálással kapott átlagos AUDC adat 0,4 óra*kg/ml (szórás 0,2) az átlagos kiürülés 3 ml/óra/ttkg ( szórás 1,5 ml/óra/ttkg) Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők kezelésével kapcsolatos farmakokinetikai adatok korlátozottan állnak rendelkezésre.