Vérzések megelőzésére és kezelésére javallt B típusú haemophiliában (veleszületett IX‑es faktorhiány) szenvedő betegek esetében.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, különösen a heparinnal vagy származékaival, köztük az alacsony molekulasúlyú heparinnal (LMWH) szembeni túlérzékenység. Súlyos II. típusú, heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) az anamnézisben.

A kezelést haemophilia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett szabad megkezdeni. A kezelés monitorozása A beadandó dózis nagyságának és az ismételt infúziók gyakoriságának megállapításához javasolt a kezelés folyamán a IX-es faktor szintjének megfelelő meghatározása. Az egyes betegeknél eltérő lehet a IX-es faktorra adott válasz, ami felezési idők és a kialakuló faktorszintek különbségében nyilvánul meg.. Sovány, illetve túlsúlyos betegek esetén a testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség. Különösen nagyobb műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós terápia pontos monitorozása a véralvadási paraméterek (a IX-es faktor plazmaaktivitása) vizsgálatával. Adagolás A készítmény adagja és a szubsztitúciós kezelés időtartama a IX‑es faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg általános állapotától függ. A IX‑es faktorból beadandó egységek számát nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a IX‑es faktorkészítményekre vonatkozó jelenleg érvényben lévő WHO standarddal van összefüggésben. A plazma IX‑es faktor aktivitását vagy százalékosan (a normál humán plazmához viszonyítva), vagy pedig nemzetközi egységben (a plazma IX. faktorra vonatkozó nemzetközi standardhoz viszonyítva) adják meg. Egy nemzetközi egység (NE) IX‑es faktor aktivitása a normál emberi plazma 1 ml-ében lévő IX-es faktor mennyiségének felel meg. Igény szerinti kezelés A szükséges IX‑es faktor dózisának kiszámítása azon a tapasztalaton alapul, mely szerint testtömeg‑kilogrammonként 1 nemzetközi egység (NE) IX‑es faktor beadása a plazma IX‑es faktoraktivitását a normál aktivitás 1,08%-ával emeli. A szükséges dózis a következő képlet alapján határozható meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt IX‑es faktoraktivitás‑emelkedés (%) (NE/dl) × 0,93 A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát minden esetben a klinikai hatásosság egyedi elbírálása alapján kell meghatározni. A következő vérzéses epizódok esetében a IX‑es faktor aktivitása nem csökkenhet a megadott plazmaaktivitási szint alá (a normális szint %-ában vagy NE/dl-ben kifejezve) a vonatkozó időtartam során. A következő táblázat útmutatóként szolgálhat a vérzéses epizódok vagy műtéti beavatkozások alatti adagoláshoz:

A vérzés súlyossága / A műtétes beavatkozás típusa	Szükséges IX‑es faktorszint (%) (NE/dl)	Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap)
Vérzés
Kezdődő haemarthrosis, izomvérzés, szájüregi vérzés Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma Életveszélyes vérzés	20‑40 30‑60 60‑100	24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napig kell adni, illetve amíg ‑ a fájdalom alapján – a vérzés elmúlik, vagy a gyógyulás bekövetkezik. 24 óránként ismételt infúziók, 3‑4 napon keresztül illetve mindaddig, míg a fájdalom és az akut mozgásképtelenség meg nem szűnik. 8‑24 óránként ismételt infúziók, amíg a veszély meg nem szűnik.
Műtét
Kisebb beavatkozás, beleértve a foghúzást is	30‑60	24 óránként ismételve legalább 1 napig, amíg a gyógyulás bekövetkezik.
Nagyobb műtétek	80‑100 (a pre‑ és posztoperatív szakban)	8-24 óránként ismételt infúziók a megfelelő sebgyógyulásig, majd a kezelést legalább 7 napig tovább kell folytatni a IX-es faktor 30‑60% (NE/dl) aktivitásának a fenntartásához.

Bizonyos körülmények között a számítottnál nagyobb dózisra, különösen a kezdő adag esetében, lehet szükség. Profilaxis Súlyos haemophilia B‑ben a vérzések elleni hosszú távú profilaxisként 3‑4 naponta kell 20‑40 NE/ttkg humán IX‑es alvadási faktorkoncentrátumot adni. Egyes esetekben, különösen fiatalabb betegek kezelésekor, rövidebb adagolási időszakok vagy nagyobb adagok lehetnek szükségesek. Korábban nem kezelt betegek A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatok során 13, 6 év alatti gyermeket kezeltek BETAFACT‑tal, esetükben az adagolás a felnőttekéhez hasonló volt (lásd még a 4.4, 5.1 és 5.2 pontokat). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A BETAFACT-ot nem szabad 4 ml/perc‑nél gyorsabb áramlási sebességgel beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása: Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) észleltek és bizonyos esetekben ezek súlyos anafilaxiáig (a sokkot is beleértve) fajulhatnak. Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiáig fajultak és szoros időbeli összefüggésben jelentkeztek a IX‑es faktor‑inhibitorok kialakulásával (lásd még 4.4 pont). Immuntolerancia‑indukció kísérletét követően nephrosis szindrómát jelentettek olyan haemophilia B‑s betegek esetében, akik a IX‑es faktorral szemben gátló antitestetekkel rendelkeztek és kórtörténetükben allergiás reakció szerepelt. B típusú haemophiliában szenvedő betegek semlegesítő antitesteket (inhibitorokat) termelhetnek a IX‑es faktor ellen. Az ilyen inhibitorok kialakulása elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben javasolt kapcsolatba lépni egy haemophiliás betegek kezelésére szakosodott központtal. Thromboemboliás epizódok kockázata áll fenn a IX‑es faktorkészítmények adása után, ami csekély tisztaságú készítmény alkalmazása esetén nagyobb. Csekély tisztaságú IX‑es faktorkészítmények alkalmazásához myocardialis infarctus, disseminalt intravascularis coagulatio, vénás trombózis és tüdőembólia fellépése társult. Nagy tisztaságú humán IX‑es alvadási faktor, például a BETAFACT alkalmazása ritkán jár ilyen mellékhatásokkal. Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonságossági információkat illetően lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos felsorolása A BETAFACT 50 NE/ml és a BETAFACT 100 NE/ml készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során 17 mellékhatásról számoltak be 8/109 (7,3%) beteg esetében, akiket összesen 8054 napon át kezeltek. A legjelentősebb reakciókról az alábbi listában számolták be a MedDRA osztályozás szerint (szervrendszer osztály és preferált terminológia szint). A legtöbb az „immunrendszer betegségeire”, valamint az „általános tünetekre és az alkalmazás helyén fellépő reakciókra” vonatkozik, s ezeket ritkán figyelték meg. A gyakoriságot (expozíciós napra vonatkoztatva) a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) ; nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer-osztály a MedDRA szerint	Mellékhatások	Gyakoriság (expozíciós napra vonatkoztatva)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás ödéma	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés	Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Rossz közérzet Mellkasi fájdalom Az injekció helyén fellépő reakció Az injekcióval kapcsolatos reakció	Ritka Ritka Ritka Ritka

Korábban nem kezelt betegek (PUP) Egy klinikai vizsgálatban 11, korábban nem kezelt beteget kezeltek a BETAFACT készítménnyel. A BETAFACT készítménnyel történő teljes expozíció 662 kezelési nap volt. Inhibitorokról nem számoltak be. Az összes klinikai vizsgálat során, a súlyos haemophilia B-ben szenvedő (FIX < 1%) és kizárólag BETAFACT készítménnyel kezelt 14 beteg (beleértve a 6 korábban nem kezelt beteget) egyikénél sem alakult ki IX-es faktor‑inhibitor. Az expozíciós napok medián száma az utolsó vizit során 63 nap volt (tartomány: 5-205), minimum 8 hónapos nyomonkövető vizsgálattal. A forgalomba hozatalát követően, a BETAFACT készítménnyel kapcsolatban két esetben, egy korábban nem kezelt és egy korábban kezelt betegnél, jelentettek aktivitást semlegesítő antitestet (inhibitor). Gyermekek és serdülők A biztonságossági elemzésben szereplő 109 beteg közül 44 volt 12 évnél fiatalabb, beleértve a 24 6 évnél fiatalabb gyermeket, az első injekció idején. A gyermekek esetében fellépő mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem különbözik azoktól, amelyeket a felnőtteknél figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A humán IX‑es alvadási faktorkészítményeknek egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos interakciójáról nem számoltak be.

Túlérzékenység A BETAFACT esetében előfordulhatnak allergiás típusú túlérzékenységi reakciók. A készítmény a IX‑es véralvadási faktoron kívül nyomokban tartalmaz egyéb emberi fehérjéket is. Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek, a készítmény alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és értesíteni kell a kezelőorvost. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, ezek közé tartoznak a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia. Sokk esetén a sokk‑kezelés szokásos terápiás irányelveit kell alkalmazni. Inhibitorok IX‑es faktorral végzett ismételt kezelés esetén megfelelő biológiai próbák elvégzésével ellenőrizni kell a betegeknél a semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulását, melyek mennyiségét Bethesda Egységben (BE) kell meghatározni. Néhány, a szakirodalomban publikált közlemény összefüggést mutatott ki a IX‑es faktor‑inhibitor megjelenése és az allergiás reakciók kialakulása között. Ennek megfelelően azoknál a betegnél, akiknél allergiás reakció jelentkezik, el kell végezni az inhibitor‑kimutatást. Megjegyzendő, hogy a IX‑es faktor elleni antitestet képző betegeknél nagyobb az anaphylaxia kialakulásának kockázata egy következő IX‑es faktorral végzett kezelés alkalmával. A IX‑es faktor tartalmú termékek okozta allergiás reakciók kockázata miatt a készítmény első néhány adagját – a kezelőorvos megítélése szerint – orvosi felügyelet mellett, az allergiás reakciók elhárításához szükséges feltételek biztosításával kell beadni. Thromboembolia A thrombotikus szövődmények lehetséges kockázata miatt májbetegségben szenvedő betegeknél, posztoperatív állapotokban, újszülöttek esetében, illetve azon betegeknél, akiknél fennáll a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) vagy más thrombotikus esemény kockázata, a készítmény beadásakor megfelelő biológiai próbákkal a thrombotikus és consumptiv coagulopathiák korai jeleinek klinikai ellenőrzése szükséges. Minden ilyen esetben a BETAFACT‑kezelés előnyét mérlegelni kell ezen szövődmények kockázatával szemben. Cardiovascularis események Fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetén a IX-es faktorral végzett szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Lásd 4.8 pont. Fertőző ágensek Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartoznak a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok egyedi szűrővizsgálata, valamint a plazmakeverékek (poolok) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és hatékony vírusinaktiváló/-eliminációs eljárások beillesztése a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből, illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez jelentheti eddig ismeretlen természetű vagy újonnan felbukkanó vírusok és egyéb kórokozók átvitelét is. Az alkalmazott eljárások hatásosnak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV) ellen. Az alkalmazott eljárások ugyanakkor korlátozott értékűek lehetnek a burokkal nem rendelkező vírusok, mint például a hepatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19 ellen. A parvovírus B19 fertőzés súlyos lehet terhes nőknél (magzati fertőzés), valamint olyan személyeknél, akiknél immunhiányos állapot vagy fokozott erythropoesis (például haemolyticus anaemia) áll fenn. A megfelelő védőoltások beadása (hepatitis A és B) megfontolandó azon betegeknél, akik rendszeresen/ismételten emberi plazma eredetű IX‑es faktorkészítményt kapnak. Kifejezetten javasolt, hogy minden alkalommal, amikor a BETAFACT beadásra kerül egy betegnek, a készítmény nevét és a gyártási tétel számát feljegyezzék, hogy rendelkezésre álljon nyilvántartás az egyes betegeknek beadott készítmények gyártási tételéről. Ismert hatású segédanyagok A BETAFACT nátriumot tartalmaz. Ebben a gyógyszerben körülbelül 2,6 mg nátrium van az anyag minden milliliterében (13 mg vagy 0,56 mmol 1 injekciós üveg BETAFACT 250 NE/5 ml készítményben – 26 mg vagy 1,13 mmol 1 injekciós üveg BETAFACT 500 NE/10 ml készítményben – 52 mg vagy 2,26 mmol 1 injekciós üveg BETAFACT 1000 NE/20 ml készítményben). Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátriumtartalmú diétát követő betegek esetén. Ez a gyógyszer heparint tartalmaz és allergiás reakciókat, súlyos immunológiai II. típusú thrombocytopeniát (HIT) és véralvadási zavarokat okozhat. Gyermekek és serdülők A korábban nem kezelt betegek és a 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében kapott klinikai eredmények korlátozottak, de megegyeznek az idősebb betegeknél tapasztaltakkal. A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések vonatkoznak mind a felnőttekre, mind a gyermekekre.

A IX-es faktorral nem végeztek állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokat. Mivel a haemophilia B nőkben ritkán fordul elő, nincs tapasztalat a IX-es faktor terhesség és szoptatás esetén történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért a IX-es faktort csak egyértelmű javallat esetén szabad használni terhesség és szoptatás alatt.

Túladagolásról nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: antihaemorrhagiás szerek, IX‑es véralvadási faktor, ATC kód: B02B D04 Hatásmechanizmus A IX‑es faktor egyetlen láncból álló glikoprotein, melynek molekulatömege körülbelül 68 000 Dalton. K‑vitamin‑függő véralvadási faktor, melynek szintézise a májban történik. A IX‑es faktort a XIa faktor aktiválja az intrinsic koagulációs úton, míg az extrinsic úton a VIIa/szöveti faktor‑komplex aktiválja. Az aktivált IX‑es faktor az aktivált VIII‑as faktorral együtt a X‑es faktort aktiválja. Az aktivált X‑es faktor a prothrombint thrombinná alakítja. A thrombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja és kialakul a véralvadék. Farmakodinámiás hatások A B típusú haemophilia nemhez kötötten öröklődő véralvadási zavar, melyben a IX‑es faktor alacsony szintje kiterjedt vérzéseket eredményez az ízületekben, az izmokban és a belső szervekben, akár spontán, akár baleseti vagy műtéti trauma hatására. A szubsztitúciós kezelés hatására emelkedik a plazma IX‑es faktor szintje, ezáltal átmenetileg korrigálható a faktorhiány és a fokozott vérzékenység. Gyermekek és serdülők Egy klinikai vizsgálat során 13, 6 évesnél fiatalabb gyermeket (akik közül 10-et korábban nem kezeltek) kezeltek BETAFACT‑tal. A kisebb vérzési epizódok kezelése vagy profilaxis esetén az expozíciós naponkénti medián adag 37 és 39 NE/ttkg között volt. A forgalomba hozatalt követő vizsgálat során 11, 6‑12 év közötti gyermek kapott BETAFACT‑ot hasonlóan ahhoz az adaghoz, amelyet 4, 12‑18 év közötti serdülő és 27, 18‑65 év közötti felnőtt kapott.

A BETAFACT készítménnyel farmakokinetikai vizsgálatot 11, 12 évesnél idősebb haemophilia B‑ben szenvedő beteg bevonásával végeztek. Valamennyi beteg 60 NE FIX:C/ttkg hatóanyagot tartalmazó BETAFACT készítményt kapott intravénás bólusban. A plazmaminták elemzését központi laboratóriumban végezték, egylépéses alvadási vizsgálat során. A farmakokinetikai paramétereket az alábbiakban foglaljuk össze: · A humán IX‑es faktor az injekció beadása után 15‑30 perccel éri el maximális plazmakoncentrációját. · Az átlagos inkrementális hasznosulás 1,08±0,21 NE/dl/NE/ttkg. · A 0®¥ görbe alatti terület 1888±387 NE × óra/dl–nek felel meg. · A keringésben töltött átlagos idő 44,2±4,9 óra. · A terminális felezési idő 33±4 óra. · A clearance 3,3±0,5 ml/óra/ttkg. Gyermekek és serdülők Kevés dokumentáció áll rendelkezésre a farmakokinetikai profilra vonatkozóan gyermekeknél. A 8, 6‑11 év közötti gyermek esetében meghatározott inkrementális hasznosulás hasonló, mint serdülők és felnőttek esetében. A 8, 6 évesnél fiatalabb gyermek esetében meghatározott átlagos inkrementális hasznosulás általában alacsonyabb, mint a többi korcsoportban (0,72±0,17 NE/dl NE/ttkg-onként). A korlátozott tapasztalat miatt, a IX-es faktor szintjének szigorú ellenőrzése javasolt, hogy útmutatást adjon az adagolás és az ismételt infúzió gyakoriságát illetően.