A Cluvot javallt felnőtt és gyermek betegeknél: · a XIII. faktor veleszületett hiányában megelőző kezelésre és · a XIII. faktor veleszületett hiányában sebészeti vérzések perioperatív kezelésére.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás 1 ml közel 62,5 NE-el egyenértékű, 100 NE 1,6 ml-el. Fontos: A kezelés gyakoriságát és az alkalmazott adagot minden beteg esetében a klinikai hatékonyság határozza meg. Adagolás Az adagolást egyénileg kell meghatározni, a beteg klinikai állapota, testsúlya és laboratóriumi értékei alapján. Rutin prophylaxis adagolási séma Kezdeti adag · 40 Nemzetközi Egység (NE) testsúly kilogrammonként · Az injekció sebessége nem lehet nagyobb, mint 4 ml/perc. Fenntartó adagolás · Az adagolást a XIII. faktor legutolsó völgyaktivitás szintje határozza meg úgy, hogy 28 naponkénti (4 hét) adagolással fenn kell tartani kb. 5-20%-os FXIII völgyaktivitási szintet. · Az ajánlott dózismódosítás ± 5 NE/ttkg-ként az 1. táblázatban megadott FXIII völgy aktivitási szintjén és a beteg klinikai állapotán alapszik. · Az adagolás módosítását a FXIII szint specifikus, érzékeny módszerrel történő meghatározása után lehet elvégezni. Például az adagolás módosítására használható a standard Berichrom^® aktivitás vizsgálat az 1. táblázat szerint. 1. táblázat: Dózis meghatározás Berichrom^® aktivitás vizsgálattal

XIII. faktor völgyaktivitás szint (%)	Dózisváltoztatás
Egy völgyaktivitás szint <5%	Növelés 5 egység/ttkg
Völgyaktivitás szint 5-20%	Nem változik
Kettő völgyaktivitás szint > 20%	Csökkentés 5 egység/ttkg
Egy völgyaktivitás szint > 25%	Csökkentés 5 egység/ttkg

Az egységekben kifejezett aktivitás meghatározására a Berichrom^® aktivitás vizsgálatot alkalmazzák, amely referenciaként az aktuális XIII. véralvadási faktor nemzetközi standard plazmát használja. Ezért a meghatározott egység nemzetközi egységnek felel meg. Műtéti beavatkozást megelőző prophylaxis Ha a várható műtét a legutóbbi prophylaktikus adag után: · 21-28 nappal lesz: alkalmazza a teljes prophylaktikus adagot közvetlenül a műtét előtt, a következő prophylaktikus adagot pedig a műtét után 28 nappal kell beadni. · 8-21 nappal lesz: pótlólagos adag (teljes vagy részleges) adható a műtétet megelőzően. Az adagot a beteg FXIII aktivitási szintje és klinikai állapota alapján kell meghatározni, és a Cluvot fél-élet idejének megfelelően kell módosítani. · 7 napon belül történik: pótlólagos adag valószínűleg nem szükséges. Az adagolás meghatározása eltérhet ezektől az ajánlásoktól az egyéni XIII. faktor szintnek és a beteg klinikai állapotának megfelelően. A betegeket műtét alatt és után gondosan ellenőrizni kell. Ezért javasolt az FXIII aktivitás növekedés ellenőrzése FXIII vizsgálattal. Nagy műtéteknél és súlyos vérzéseknél cél a közel normál érték elérése (egészséges embereknél: 70% - 140 %). Gyermekek Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás és az alkalmazás testtömeg alapján történik, ezért általában a felnőtteknél alkalmazott irányelveken alapul. A dózist és/vagy az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatásosság és a XIII. faktor szint szabja meg. (Lásd még az 5.1 és 5.2 pontokat is.) Idősek Az idős embereknél (> 65 év) az adagolást és az alkalmazás módját nem határozták meg klinikai vizsgálatokban. Az alkalmazás módja Feloldás után az oldat tiszta vagy kissé opálos. A gyógyszert szoba- vagy testhőmérsékletre kell melegíteni felhasználás előtt. Az injekciót vagy infúziót intravénásan lassan kell beadni, olyan sebességgel, amelyet a beteg kényelmesnek talál. A injekció vagy infúzió sebessége ne legyen több, mint körülbelül 4 ml/perc. A beteg reakcióit figyelemmel kell követni. Ha bármely reakció a Cluvot beadásához köthető, a beadás sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót le kell állítani a beteg klinikai állapotának megfelelően. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az alábbi mellékhatások a postmarketing tapasztalatokon alapulnak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás alapján részletezi. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 és <1/10); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100); ritka (≥1/10 000 és <1/1000); nagyon ritka (<1/10000).

MedDRA Standard Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás	Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás- anaphylaxiás reakciók (mint például a generalizált urticaria, bőrkiütés, vérnyomásesés, nehézlégzés)	Ritka
	FXIII elleni inhibitorok kialakulása	Nagyon ritka
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Hőmérsékletemelkedés	Ritka

Ha allergiás-anaphylaxiás reakciók jelentkeznek, a Cluvot alkalmazását azonnal meg kell szüntetni és a megfelelő kezelést el kell kezdeni. A shock kezelésére vonatkozó korszerű irányelveket kell követni. Gyermekek Klinikai vizsgálatban a gyermek betegek biztonsági profilja nem különbözik a felnőttekétől. A fertőző ágensek átvitelével kapcsolatos biztonsági információk a 4.4 pontban találhatók. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A készítménnyel szemben ismert allergiával (olyan tünetekkel, mint generalizált urticaria, bőrkiütés, vérnyomás csökkenés, dispnoea) rendelkező betegeknél prophylaktikusan antihisztaminokat és kortikoszteroidokat lehet alkalmazni. Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak a Cluvot alkalmazásával. Túlérzékenységi tünetek (például csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, zihálás, alacsony vérnyomás és anaphylaxia) jelentkezése esetén a Cluvot infúziót azonnal meg kell szakítani. Shock esetén a shock kezelésére vonatkozó korszerű irányelveket kell követni. Közelmúltban történt trombózis esetén a XIII. faktor fibrin-stabilizáló hatása miatt óvatosan kell eljárni. Immunogenitás Cluvot-tal kezelt betegeknél a XIII. faktor ellen kialakuló gátló antitesteket találtak. Ezért, a betegeket ellenőrizni kell a lehetséges gátló ellenanyagok kialakulására. A gátló antitestek jelenléte a kezelésre adott nem megfelelő válaszban nyilvánulhat meg. Ha a várt plazma XIII. faktor aktivitás szint nem alakult ki, vagy a prophylaxis alatt áttöréses vérzés fordul elő, a XIII. faktor gátló antitest koncentrációt meg kell határozni. Megjegyzés sószegény diétát alkalmazó betegek részére A Cluvot 124.4-195.4 mg (5.41-8.50 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (40 NE/ttkg - átlagosan 70 kg), ha az ajánlott dózist (2800 NE = 44.8 ml) alkalmazzák. Ezt figyelembe kell venni a sószegény diétát alkalmazó betegeknél. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is. Ennek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárható ki teljesen fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott eljárások hatékonynak minősülnek a burokkal rendelkező vírusokkal szemben, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) és a burokkal nem rendelkező hepatitis A és parvovírus B19 vírusoknál. Minden esetben, amikor Cluvot injekciót kapott a beteg, nagyon ajánlott feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát, hogy a beteg és gyártási tétel közötti kapcsolat visszakereshető legyen. Humán plazmából előállított készítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltás (hepatitis-A és B) adását.

Terhesség Korlátozott mennyiségű adat alapján a Cluvot terhesség alatti klinikai alkalmazása nem mutatott negatív hatást a terhesség lefolyására valamint a peri- és postnatalis fejlődésre. A Cluvot terhesség alatti alkalmazása, ha szükséges, megfontolandó. Szoptatás Nem ismert, hogy a Cluvot kiválasztódna az anyatejbe. Mivel a nagyméretű molekula kiválasztódása az anyatejbe valószínűtlen és fehérjeszerű tulajdonságuk miatt az intakt molekulák a csecsemőben valószínűleg nem szívódnak fel, a Cluvot alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység A Cluvot termékenységre gyakorolt hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Túladagolással kapcsolatos mellékhatást nem jelentettek.

Farmakoterápiás csoport: Véralvadási faktor/antihaemorrhagicum ATC kód: B02B D07 Az enzimatikus aktivitással (transzamidáz aktivitás) rendelkező XIII. faktor a lizin aminocsoportját a glutaminhoz kapcsolja, ami a fibrin molekulák térhálósodását eredményezi. A fibrin térhálósodása és stabilizálódása segíti a fibroblastok penetrációját és támogatja a sebgyógyulást. Gyermekek Klinikai vizsgálatokban veleszületett FXIII hiányban szenvedő 18 évnél fiatalabb betegeket prophylaktikusan kezeltek. A 28 naponta beadott Cluvot sikeresen fenntartotta az 5-20%-os FXIII völgyaktivitás szintet.

Felszívódás A készítményt intravénásan alkalmazzák, a plazmában azonnal felhasználódhat, ezáltal a plazmakoncentráció a beadott mennyiségnek megfelelően változik. Elimináció Veleszületett FXIII hiányban szenvedő betegekben vizsgálva a Cluvot felezési idejét 6,6 ± 2,9 (átlag ± SD) napnak találták. A Cluvot lebomlása az endogén XIII. faktoréval azonos. Farmakokinetikai jellemzők (felnőttek/18 évesek és idősebbek) áttekintő táblázata:

Jellemzők	Medián (min-max)
AUC ss, 0-inf (egység•h/ml)	182,9 (133,5-300,2)
Css, max (egység/ml)*	0,9 (0,6-1,2)
Css, min (egység/ml)*	0,07 (0,0-0,16)
Tmax (h)	1,2 (0,7-4,2)
Felezési idő [napok]	7,8 (3,1-11,02)
CL [ml/h/kg]	0,22 (0,13-0,30)
Vss [ml/kg]	49,4 (31,65-62,91)
MRT [napok]	11,7 (5,7-17,02)

AUC ss, _(0-inf) = Plazma koncentrációs görbe alatti terület a 0.időponttól a végtelenig egyensúlyi állapotban * 100% aktivitás megfelel 1 egység/ml-nek C_{ss, max}: Egyensúlyi állapot maximális koncentráció C_{ss, min}: Egyensúlyi állapot minimális koncentráció T_max: Maximális koncentráció elérési ideje CL: Kiürülés V_ss: Megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban MRT = Átlagos tartózkodási idő Gyermekek Humán eredetű XIII. faktor koncentrátummal, 188 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 117 beteg 18 évnél fiatalabb volt a beválasztás időpontjában (1 hónap és 2 év között: n=17; 2-12 év között: n=62; 12-16 év között: n=30; 17-18 év között: n=8). A PK 2002 farmakokinetikai vizsgálatban 14 beteg közül 5 életkora 2- 18 év között volt (2-11 év között: n=3; 12-16 év között: n=2; 17-18 év között: n=0). A 16 évesnél fiatalabb betegeknél a felezési idő rövidebb volt, a kiürülés pedig gyorsabb (felezési idő: 5,7±1.00 nap; kiürülés: 0,291±0,12 ml/h/kg), mint a felnőtteknél (felezési idő: 7,1 ± 2,74 nap, kiürülés: 0,22 ± 0,.07 ml/h/kg). Gyermekeknél a termék felezési ideje rövidebb volt és gyorsabban ürült ki, mint a felnőtteknél. Mivel a dózist minden korcsoportban az egyedi testtömeg és a minimális FXIII aktivitás alapján határozzák meg, nincs szükség kortól függő adagolásra.