Haemophilia A‑ban (öröklött VIII. faktorhiány) kialakult vérzés kezelése vagy megelőzése. A készítmény alkalmazható a szerzett VIII. faktorhiány kezelésére is. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek alapján a Fanhdi von Willebrand-betegség kezelésre ajánlható lenne.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést a haemophilia terápiájában jártas orvos felügyeletével kell megkezdeni. Adagolás Az adag nagysága és a faktorpótló (szubsztitúciós) kezelés időtartama a VIII. faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott VIII. faktor egységek számát nemzetközi egységekben (NE) fejezik ki, amely a VIII. faktort tartalmazó készítményekre vonatkozó mindenkori WHO-standardon alapul. A plazma VIII. faktor aktivitása kifejezhető százalékosan (a normál humán plazmához viszonyítva) vagy nemzetközi egységekben (a VIII. faktor egy nemzetközi standardjához viszonyítva). Egy nemzetközi egységnyi (NE) VIII. faktoraktivitás megfelel 1 ml normál emberi plazmában lévő VIII. faktor mennyiségnek. Igény szerinti („on‑demand”) kezelés A szükséges adag kiszámítása azon az empirikus észlelésen alapul, mely szerint egy nemzetközi egység (NE) VIII. faktor ttkg‑onként, a plazma VIII. faktoraktivitását kb. a normál aktivitás 2,1% ± 0,4%‑ával emeli. A szükséges mennyiség a következő képlet segítségével állapítható meg:

A szükséges VIII. faktor mennyisége (NE)

=

testtömeg (kg)

x

VIII. faktoraktivitás kívánt növekedése (%) (NE/dl)

x

0,5

A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát minden egyes esetben a klinikai hatásosság függvényében kell meghatározni. Az alábbi vérzéses állapotokban a VIII. faktor aktivitása a megadott ideig ne csökkenjen a szükséges plazma aktivitási szint alá (a normál plazma aktivitásának %‑ában vagy NE/dl‑ben kifejezve). Az alábbi táblázat adagolási útmutatóként használható vérzéses események és műtétek esetén. A vérzés mértéke/ A szükséges VIII. Az adagolás gyakorisága (óra) a műtét típusa faktorszint (%) (NE/dl) A kezelés időtartama (nap) Vérzések Korai haemarthrosis, 20‑40 Minden 12‑24 órában ismételve. izomvérzés vagy szájüregi Legalább 1 napig, ameddig a vérzés vérzéses esemény, amit a fájdalom jelez, megszűnik, illetve a megfelelő sebgyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthrosisok, 30‑60 Minden 12‑24 órában ismételve izomvérzések vagy vérömlenyek 3‑4 napig vagy hosszabb ideig, (haematomák) amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság megszűnik. Életet fenyegető vérzések 60‑100 Minden 8‑24 órában ismételve, amíg a veszély meg nem szűnik. Műtétek Kisebb műtétek, 30‑60 24 óránként, legalább 1 napig, beleértve a foghúzást is a megfelelő sebgyógyulásig. Nagyobb műtétek 80‑100 Minden 8‑24 órában ismételve, (pre- és posztoperatív) a megfelelő sebgyógyulásig, majd legalább további 7 napig történő kezelés a 30‑60%‑os (NE/dl) VIII. faktoraktivitás fenntartásával. Profilaxis Súlyos haemophilia A‑ban szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaxisára a VIII. faktor szokásos adagja testtömeg-kilogrammonként 20‑40 NE 2‑3 naponta. Bizonyos esetekben, különösen fiatalabb betegeknél, rövidebb adagolási intervallumokra vagy nagyobb adagokra is szükség lehet. Az alkalmazandó adag nagyságának és az alkalmazás gyakoriságának meghatározása érdekében a kezelés alatt ajánlott a VIII. faktorszint megfelelő meghatározása. Különösen nagyobb sebészi beavatkozások esetén elengedhetetlen a VIII. faktort pótló (szubsztitúciós) kezelés véralvadási vizsgálatokkal (plazma VIII. faktoraktivitás) történő gondos monitorozása. Az egyes betegek VIII. faktorral végzett kezelésre adott válasza különböző lehet, így különböző felezési időt és in vivo hasznosulási értékeket mutathatnak. Gyermekek és serdülők A Fanhdi biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Mivel az adagolást a fenti feltételek alapján a klinikai eredmény szerint kell beállítani, a testtömeg szerinti adagolás nem tekinthető különbözőnek a felnőttekétől. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A készítmény legfeljebb 10 ml/perc sebességgel adható be. A készítmény alkalmazása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Túlérzékenységi és allergiás reakciókat (angiooedema, égő, csípő érzés az infúzió beadási helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, kiütések, hypotonia, levertség, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi nyomásérzés, fülcsengés, hányás, nehézlégzés) ritkán figyeltek meg, melyekből néhány esetben súlyos anaphylaxia alakulhat ki (a shockot is beleértve). Ritkán lázat is megfigyeltek. VIII. faktorral – így például Fanhdi‑val – kezelt, haemophilia A‑ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg (lásd 5.1 pont). Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. A vírusbiztonsággal kapcsolatos tudnivalókat lásd 4.4 pontban. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás szerint készült (szervrendszerenkénti csoportosítás és preferált kifejezés szint). A gyakoriságok értékelése a következő kategóriák szerint történt: – Nagyon gyakori (≥ 1/10) – Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10) – Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ <1/100) – Ritka (≥ 1/10 000 ‑ <1/1000) – Nagyon ritka (< 1/10 000) – Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság szerint csökkenő sorrendben vannak feltüntetve.

MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII. faktorok gátlása (inhibitorok)	Nem gyakori (PTP)* Nagyon gyakori (PUP)*

* A gyakoriság az összes VIII. faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A‑ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek” Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A humán VIII. véralvadási faktorkészítmények és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatás nem ismert.

Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak a Fanhdi esetében. A készítmény nyomokban a VIII. faktoron kívül egyéb humán fehérjéket is tartalmaz. Amennyiben a túlérzékenység tünetei jelentkeznek, akkor javasolni kell a betegeknek, hogy a készítmény alkalmazását azonnal hagyják abba, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvossal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, pl.kiütések, generalizált urticaria, mellkasi nyomásérzés, nehézlégzés, hypotonia és anaphylaxia. Shock esetén a shock-terápia jelenlegi irányelveit kell alkalmazni. Inhibitorok A haemophilia A‑ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII. faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII. faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII. faktor expoziciójával arányos. Ez a kockázat a VIII. faktor‑kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII. faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a VIII. véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek‑e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII. faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII. faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII. faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII. faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. A katéterrel kapcsolatos komplikációk Ha szükség van centrális vénás hozzáférést biztosító eszközre (central venous access device – CVAD), akkor oda kell figyelni a CVAD‑vel kapcsolatos szövődményekre, köztük a helyi fertőzésekre, a bacteraemiára és a katéter bevezetési helyén kialakuló thrombosisra. Átvihető ágensek A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartoznak a donorok kiválogatása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ugyanez érvényes az ismeretlen vagy új vírusokra és egyéb kórokozókra. Az intézkedések hatásosnak számítanak a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. Az intézkedések hatékonysága korlátozott lehet a lipidburokkal nem rendelkező vírusok, pl. a Parvovírus B19 ellen. A Parvovírus B19 fertőzés veszélyes lehet terhes nőkre (magzati fertőzés), valamint immunhiányos betegekre és fokozott vörösvértest‑termelés esetén (pl. haemolyticus anaemiában). Humán plazmából előállított VIII. faktorkészítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltások (hepatitis A és B) beadását. Nagyon ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor a betegnek Fanhdi‑t adnak, feljegyezzék a készítmény nevét, gyártási számát, hogy szükség esetén a beteg és a készítmény gyártási tétele közötti kapcsolat visszakereshető legyen. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre is vonatkoznak. Nátriumtartalom A Fanhdi gyártási eljárásából származó maradék nátriumtartalom nem haladja meg az injekciós üvegenkénti 23 mg‑ot. Ez megfelel a felnőttek számára ajánlott maximális napi nátriumbevitel 1,15%‑ának. Azonban a beteg testtömegétől és az adagolástól függően a beteg egy injekciós üvegnél többet is kaphat.

VIII. faktorral reprodukciós vizsgálatokat állatokon nem végeztek. A haemophilia A nőkben való ritka előfordulása miatt a VIII. faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásáról nincsen tapasztalat. Ezért a VIII. faktor terhesség és szoptatás alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha feltétlenül szükséges.

Túladagolásról nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: vérzéscsillapító: VIII. véralvadási faktor ATC kód: B02BD02 A Fanhdi‑ban a VIII:C faktor a von Willebrand faktorral együtt, komplexként van jelen. A VIII. faktor/von Willebrand faktorkomplex két különböző élettani funkciót betöltő molekulát (VIII. faktort és von Willebrand faktort) tartalmaz. Haemophiliás betegeknél infúzióban alkalmazva, a VIII. faktor a beteg keringésében kötődik a von Willebrand faktorhoz. Az aktivált VIII. faktor az aktivált IX. faktor kofaktoraként felgyorsítja a X. faktor átalakulását aktivált X. faktorrá. Az aktivált X. faktor a prothrombint thrombinná alakítja. A thrombin ezután a fibrinogént fibrinné konvertálja és alvadék keletkezik. A haemophilia A egy nemhez kötött öröklődésű, a csökkent VIII:C faktorszint következtében kialakuló véralvadási zavar, ami az ízületek, izmok vagy belső szervek spontán vagy véletlen sérülés, illetve sebészi beavatkozás következtében kialakuló profúz vérzését okozza. A szubsztitúciós kezeléssel a plazma VIII. faktorszintje megemelkedik, így lehetővé válik a faktorhiány és ezzel a vérzékenység időleges korrekciója. A klinikai vizsgálatok alapján nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok 6 évnél fiatalabb gyermekek Fanhdi kezelésével kapcsolatban. Immuntolerancia indukcióra (ITI) vonatkozó adatokat olyan, haemophilia A‑ban szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél gyűjtöttek, akiknél inhibitorok alakultak ki a VIII. faktor ellen. Egy retrospektív vizsgálatban részt vevő 57 beteg és több prospektív vizsgálatban részt vevő 14 beteg az elsődleges és készenléti ITI betegek széles spektrumát reprezentálta. Az adatok azt mutatták, hogy Fahndi‑t alkalmaztak az immuntolerancia indukálására. Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült immuntoleranciát elérni, a vérzéseket meg lehetett előzni, illetve azokat ismét uralni lehetett akár profilaktikus, akár igény szerint („on‑demand”) végzett FVIII-koncentrátum kezeléssel.

A plazma VIII. faktor aktivitásának esése exponenciálisan, két fázisban történik. A Fanhdi felezési ideje a készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok alapján 14,18±2,55 óra. Az

“in vivo” hasznosulási érték 105,5 ± 18,5%, ami kb. =

2,1±0,4 NE/dl NE/ttkg

(kromogén módszerrel

meghatározva). Az MRT (Mean residence time – a keringésben töltött átlagos idő) értéke 20,6±4,8 óra, az AUC 19,3±3,7 NE óra/ml és a clearance 2,6±0,5 ml/óra/kg.