- vérzés megelőzése és kezelése VIII. faktor‑inhibitor megjelenésével szövődött haemophilia A‑ban, - vérzés megelőzése és csillapítása IX. faktor‑inhibitor megjelenésével szövődött haemophilia B‑ben, - vérzés megelőzése és kezelése veleszületetten nem haemophiliás, azonban VIII., XI., vagy XII. faktor elleni, szerzett inhibitorokat hordozó betegek esetében. A Feiba készítményt három esetben von Willebrand‑faktorral szembeni inhibitort hordozó betegen is alkalmazták. A Feiba készítményt VIII. faktorkoncentrátummal kombinálva, hosszú távú kezelésben is alkalmazták a VIII. faktor‑inhibitor teljes és tartós eliminálására. A Feiba alkalmazása minden korcsoportban javallott.

Amennyiben a Feiba NF terápiás alternatívája elérhető, az alábbi esetekben a Feiba NF‑et nem szabad alkalmazni: - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, - disseminált intravascularis coagulatio (DIC), - acut thrombosis vagy embolia (beleértve a myocardialis infarctust). Lásd 4.4. pont.

A kezelést egy haemophiliás betegek kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. Adagolás A készítmény adagja és a szubsztitúciós kezelés időtartama a véralvadási zavar súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg általános állapotától függ. A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát minden esetben a klinikai hatásosság egyedi elbírálása alapján kell meghatározni. A Feiba NF javasolt adagja általában 50‑100 Egység/testtömeg‑kilogramm. Az egyszeri adag nem haladhatja meg a 100 Egység/ttkg‑ot; napi dózisként legfeljebb 200 Egység/ttkg adható, hacsak a vérzés súlyossága nem igazolja és indokolja a magasabb dózis adagolását. Lásd 4.4 pont. Gyermekek A 6 éves kor alatti gyermekekkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak; a felnőtteknél alkalmazott adagolási rendet a gyermek klinikai állapotához kell igazítani. 1. Spontán vérzés Ízületi, izom‑ és lágyrész‑bevérzések Csekély és közepes mértékű bevérzés esetén 50‑75 Egység/ttkg dózis adása javasolt 12 órás időközönként. A kezelést a klinikai javulás egyértelmű jeleinek megjelenéséig (pl. a fájdalom enyhüléséig, a lágyrész‑duzzanat mérséklődéséig, vagy az ízület mozgástartományának növekedéséig) kell folytatni. Súlyos izom‑vagy lágyrész‑bevérzés (pl. retroperitonealis vérzés) esetén 100 Egység/ttkg dózist javasolt adni, 12 órás időközönként. Nyálkahártya-vérzések A javasolt adag 50 Egység/ttkg 6 órás időközönként, a beteg állapotának (ill. ha látható, a vérzés helyének) gondos ellenőrzésével, valamint a hematokrit‑érték ismételt meghatározásával. Ha nem csillapodik a vérzés, 100 Egység/ttkg‑ra növelhető a készítmény adagja, azonban a 200 Egység/ttkg‑os maximális napi adagot nem szabad túllépni. Egyéb súlyos vérzések Súlyos, (pl. központi idegrendszeri) vérzések is kezelhetők 100 Egység/ttkg dózisok 12 óránkénti adásával. Indokolt esetben a Feiba NF 6 órás időközönként is adható, a klinikai javulás egyértelmű bekövetkezéséig. (A 200 Egység/ttkg‑os maximális napi adagot nem szabad túllépni!) 2. Műtéti vérzések A maximális napi adag betartásával 50‑100 Egység/ttkg adható, legfeljebb 6 órás időközönként. 3. Profilaxis - Vérzésprofilaxis magas ellenanyagtiterű, gyakran vérző betegek esetében, akiknél az ITI (immuntolerancia‑indukció) sikertelen volt, vagy nem volt lehetséges: A javasolt adag 70‑100 Egység/ttkg másnaponta. Ez napi 100 Egység/ttkg‑ig növelhető amennyiben a beteg továbbra is vérzik, vagy fokozatosan csökkenthető. - Vérzésprofilaxis magas ellenanyagtiterű, ITI (immuntolerancia‑indukció) kezelés alatt álló betegek esetén: A Feiba NF együtt alkalmazható VIII. faktorkoncentrátummal 50‑100 Egység/ttkg adagban, naponta 2 alkalommal addig, amíg az inhibitor szintje 2 BE‑re* csökken. Monitorozás Az összetett hatásmechanizmusnak köszönhetően az aktív összetevők ellenőrzésére közvetlen módszer nem áll rendelkezésre. A véralvadási vizsgálatok (pl. a teljes vér alvadási ideje, a tromboelasztogram (TEG) r‑értéke, valamint az aPTI) eredményei, rendszerint alig – a klinikai javuláshoz képest csekély mértékben – csökkennek. Következésképp, ezek a vizsgálatok meglehetősen kevéssé alkalmasak a Feiba NF‑kezelés hatékonyságának monitorozására. Lásd 4.4 pont. A készítménnyel történő kezelésre adott elégtelen válasz esetén, javasolt a thrombocytaszám meghatározása, mert a készítmény hatásosságához elegendő számú, funkcionálisan ép thrombocytára van szükség. Az alkalmazás módja A Feiba NF‑et intravénás injekcióként vagy infúzióként kell beadni. Az adagolás sebességét úgy kell megválasztani, hogy a beteg jó közérzete fennmaradjon, de nem haladhatja meg a maximális 2 Egység/ttkg/percet.

Az ebben a pontban szereplő mellékhatások a forgalomba hozatalt követő nyomonkövetésből és 2 olyan vizsgálatból származnak, amelyek a Feiba NF alkalmazását haemophilia A‑ban vagy B‑ben szenvedő, és VIII. vagy IX. faktor‑inhibitorokkal rendelkező gyermek és felnőtt betegeknél előforduló vérzéses epizódok kezelésében értékelték. Az egyik vizsgálatba VIII. faktor‑inhibitorokkal rendelkező, szerzett haemophiliás betegeket is beválasztottak (49 beteg közül 2). Egy harmadik, a profilaktikus és a szükség szerinti kezelést összehasonlító vizsgálatban észlelt mellékhatásokat is feltüntettük. A gyakorisági kategóriákat a következő egyezmény alapján határozták meg: nagyon gyakori ³ 1/10 gyakori ³ 1/100 - < 1/10 nem gyakori ³ 1/1000 - < 1/100 ritka ≥ 1/10 000 - < 1/1000 nagyon ritka < 1/10 000 nem ismert a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg

Mellékhatások
Szervrendszer(SOC)	MedDRA szerinti meghatározás (18.0 verzió)	Gyakorisági kategória*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	disseminált intravascularis coagulatio (DIC) az inhibitortiter növekedése (anamnesztikus válasz)a, *	nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység	gyakori
	urticaria anaphylaxiás reakció	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájásc szédülésb	gyakori
	paraesthesia hypaesthesia thromboticus stroke emboliás stroke aluszékonyság* ízérzészavar*	nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	myocardialis infarctus tachycardia	nem ismert
Érbetegségek és tünetek	hypotensioc	gyakori
	thrombosis vénás thrombosis artériás thrombosis embolia (thromboemboliás komplikációk) hypertensio kipirulás	nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	tüdőembólia bronchospasmus zihálás köhögés nehézlégzés*	nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányás hasmenés hasi diszkomfortérzés hányinger*	nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	kiütésc	gyakori
	zsibbadásérzés az arcon angiooedema urticaria viszketés	nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fájdalom a beadás helyén gyengeségérzés forróságérzés hidegségérzés* láz* mellkasi fájdalom* mellkasi diszkomfortérzés*	nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	hepatitis B felületi antitest pozitivitásc	gyakori

^* ezen mellékhatások gyakoriságának pontos megbecsülésére a rendelkezésre álló adatokból nincs lehetőség. ^a az inhibitortiter növekedése (anamnesztikus válasz) [nem MedDRA szerinti meghatározás]: a korábban meglévő inhibitortiter Feiba NF alkalmazásának hatására megnövekszik. Lásd 4.4 pont. ^b a mellékhatást az eredeti és a profilaxis vizsgálatokból jelentették. A gyakoriság csak a profilaxis vizsgálatból származik. ^c a mellékhatást a profilaxis vizsgálatból jelentették. A gyakoriság a profilaxis vizsgálatból származik. A gyógyszercsoportra jellemző reakciók A vérplazmából előállított gyógyszerkészítmények túlérzékenységi reakcióinak egyéb tünetei, köztük a letargia és nyugtalanság. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat a Feiba NF és rekombináns aktivált VII. faktor, antifibrinolitikumok vagy emicizumab együttes, vagy egymást követő alkalmazására vonatkozóan. A Feiba NF alkalmazásával egyidejűleg adott szisztémás antifibrinolitikus szerek, úgymint tranexámsav vagy aminokapronsav alkalmazásakor számításba kell venni a thromboemboliás események kialakulásának lehetőségét. Ha antifibrinolitikum (pl. EAC) adása javallt, akkor ezt a Feiba NF alkalmazásának időpontjához képest legalább 6 óra időkülönbséggel kell beadni. In vitro adatok és klinikai megfigyelések alapján a rekombináns FVIIa.‑val történő együttes adagolása esetén lehetséges gyógyszer‑interakciók fordulhatnak elő (amelyek nemkívánatos eseményeket eredményezhetnek, úgymint thromboemboliás eseményeket). Egy emicizumabbal végzett klinikai vizsgálatból származó tapasztalatok alapján, gyógyszerkölcsönhatás léphet fel az emicizumabbal, amennyiben a Feiba NF része volt az áttöréses vérzések kezelésének (lásd 4.4 pont).

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Figyelmeztetések Thromboemboliás események Thromboemboliás események, úgymint disseminált intravascularis coagulatio (DIC), vénás thrombosis, pulmonalis embolia, myocardialis infarctus és stroke előfordultak Feiba NF‑kezelés során. Ezek közül néhány eset 200 Egység/ttkg napi adag felett, vagy olyan betegeknél fordult elő, akiknél egyéb thromboemboliás rizikófaktor is jelen volt (úgymint DIC, előrehaladott atherosclerosis betegség, sérülés vagy septicaemia). Rekombináns VIIa. faktor egyidejű alkalmazása megnövelheti a thromboemboliás események kialakulásának veszélyét. Az ilyen jellegű rizikófaktorok jelenlétének lehetőségét mindig számításba kell venni veleszületett vagy szerzett haemophiliás betegeknél. A Feiba NF fokozott óvatossággal alkalmazható olyan betegeknél, ahol fennáll a DIC, az artériás vagy vénás thrombosis kockázata. Lásd 4.3 pont. A Feiba NF-fel végzett klinikai vizsgálatokból nem jelentettek thromboticus microangiopathiát (TMA). TMA eseteket jelentettek egy emicizumabbal végzett klinikai vizsgálatból, ahol a vizsgálati alanyok áttöréses vérzését Feiba NF-fel kezelték (lásd az emicizumab Európai Nyilvános Értékelő Jelentésének (EPAR) klinikai vitairatát, lásd még Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818). Az emicizumabbal kezelt betegek áttöréses vérzéseinek kezelésére alkalmazott Feiba NF biztonságossága és hatásossága nem bizonyított. Amennyiben Feiba NF alkalmazása válik szükségessé emicizumab-profilaxisban részesülő betegeknél, mérlegelje az előnyt és kockázatot. Amennyiben emicizumabbal kezelt betegnél Feiba NF-kezelés szükségessége merül fel, a beteget szoros orvosi felügyelet alá kell vonni. A thromboemboliás események első jelei esetén az infúziót azonnal le kell állítani, és meg kell tenni a megfelelő diagnosztikus és terápiás intézkedéseket. Az egyszeri adag nem haladhatja meg a 100 Egység/ttkg‑ot; napi dózisként legfeljebb 200 Egység/ttkg adható, hacsak a vérzés súlyossága nem indokolja és igazolja a magasabb dózis adagolását. Amennyiben a készítményt a vérzés megszüntetésére alkalmazzák, csak addig szabad adni, amíg a terápiás cél eléréséhez feltétlenül szükséges. Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók A Feiba NF allergiás típusú túlérzékenységi reakciókat válthat ki, amelybe beletartozik az urticaria, az angiooedema, az emésztőrendszeri tünetek, a hörgőgörcs és a hypotensio; ezek a reakciók lehetnek súlyosak és szisztémásak is (pl. urticariával és angiooedemával, hörgőgörccsel és perifériás keringési shockal járó anaphylaxia). Egyéb infúziós reakciókról is beszámoltak pl. hidegrázás, láz és hypertensio. Az infúziós/túlérzékenységi reakció első jele vagy tünete esetén a Feiba NF alkalmazását le kell állítani, és biztosítani kell a megfelelő orvosi ellátást. Mint minden plazma eredetű készítmény alkalmazása során allergiás típusú túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A betegeket tájékoztatni kell az azonnali típusú túlérzékenységi reakciók jeleiről, úgymint bőrkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, nehézlégzés, vérnyomásesés, anaphylaxiás shock. Tájékoztassa betegét, hogy ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén a kezelést hagyja abba és azonnal forduljon orvoshoz. A shockot a jelenleg érvényes shockra vonatkozó terápiás protokoll szabályai szerint kell kezelni. Amikor a Feiba NF ismételt alkalmazása kerül szóba olyan betegnél, akinél ismert, vagy gyanítható a készítmény hatóanyagával vagy bármely egyéb összetevőjével szembeni túlérzékenység, gondosan mérlegelni kell a kezelés várható előnyét és az ismételt adagolás veszélyét, figyelembe véve a beteg ismert vagy gyanított túlérzékenységét (allergiás vagy nem‑allergiás), valamint a lehetséges gyógyító és/vagy megelőző kezelést, illetve alternatív terápiás tényezőket. A kezelés hatásosságának monitorozása Nem szabad túllépni a maximális egyszeri 100 Egység/ttkg, ill. napi 200 Egység/ttkg adagot. A 100 Egység/ttkg‑nál nagyobb adaggal kezelt betegeket gondosan monitorozni kell a DIC és/vagy a heveny coronaria ischaemia kialakulására vonatkozóan. A nagy dózisú Feiba NF‑kezelést csak addig szabad folytatni, amíg ez a vérzés megszűntetéséhez feltétlenül szükséges. A vérnyomás és a szívfrekvencia klinikai szempontból számottevő változása, légzési panaszok, mellkasi fájdalom vagy köhögés jelentkezésekor azonnal le kell állítani az infúzió beadását, tisztázni kell a panaszok okát, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A DIC laboratóriumi tünetei: a fibrinogénszint, valamint a thrombocytaszám csökkenése és/vagy fibrin‑/fibrinogén bomlástermékek (FDP) megjelenése. Úgyszintén kórjelző a trombinidő, a protrombinidő és az aPTI jelentős megnyúlása. Szerzett haemophilia Feiba NF‑fel kezelt inhibitoros haemophiliás vagy véralvadási faktorok elleni szerzett inhibitoros betegeknél a vérzésre való hajlam és a thromboemboliák kockázata egyidőben lehet fokozott.

Laboratóriumi vizsgálatok és a klinikai hatásosság

A terhesség vagy a szoptatás ideje alatt végzett Feiba NF‑kezelés biztonságossága nem bizonyított. A kezelőorvosnak gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó lehetséges kockázatokat és előnyöket. Feiba NF‑kezelést csak akkor alkalmazzon, ha az egyértelműen szükséges, mivel a terhesség és a gyermekágyi időszak a thrombosis szempontjából megnövekedett kockázatú időszaknak számít és a terhesség során bekövetkező számos komplikáció is összefüggésbe hozható a DIC megnövekedett kockázatával. Reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek a Feiba NF‑fel, és a Feiba NF termékenységre gyakorolt hatását kontrollált klinikai vizsgálatokban nem határozták meg. A parvovírus B19-fertőzésre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

A jelentett thromboemboliás esetek közül néhány 200 Egység/ttkg Feiba NF dózis felett fordult elő. Amennyiben thromboemboliás esemény jelei tapasztalhatók, az infúziót azonnal le kell állítani és a megfelelő vizsgálati, kezelési lépéseket meg kell kezdeni. Lásd 4.4 pont.

Farmakoterápás csoport: Inhibitoros haemophiliában alkalmazható aktivált protrombinkomplex‑koncentrátum ATC kód: B02B D03 Bár a hetvenes évek elején kifejlesztett Feiba NF készítmény VIII. faktor elleni antitesteket megkerülő aktivitását in vitro és in vivo vizsgálatokkal bizonyították, hatóanyagának természete továbbra is tudományos viták tárgya. A közelmúlt kutatási eredményei alapján úgy tűnik, hogy az aktivált protrombinkomplex egyes összetevői, a zimogén protrombin (II. faktor) és az aktivált X. faktor (FXa.) legalább részben felelősek a Feiba NF hatásaiért.

Mivel a Feiba NF különböző koagulációs faktorokból áll össze, amelyeknek a féléletideje eltérő, ezért a Feiba NF farmakokinetikai tulajdonságait nem lehet pontosan jellemezni.