Vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa veleszületett hypo- vagy afibrinogenaemiában szenvedő, vérzési hajlammal rendelkező betegek esetében. A Fibclot minden korosztály esetében javallott.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést az alvadási rendellenességek kezelésében jártas szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama a betegség súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az egyéni adag kiszámításához a (funkcionális) fibrinogénszintet kell meg határozni; Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát betegenként egyénileg kell meghatározni a plazma fibrinogénszint rendszeres mérése és a beteg klinikai állapotának folyamatos monitorozása alapján, valamint az alkalmazott egyéb szubsztitúciós kezelések figyelembe vételével. A plazma normál fibrinogénszintje: 1,5–4,5 g/l. Veleszületett hypo- vagy afibrinogenaemiában a plazma kritikus fibrinogénszintje – amely alatt vérzés léphet fel – körülbelül 0,5–1,0 g/l. Nagy műtétek esetén a szubsztitúciós kezelés alvadási vizsgálattal történő pontos monitorozása elengedhetetlen. Vérzések kezelése és profilaxisa veleszületett hypo- vagy afibrinogenaemiában szenvedő és ismerten vérzési hajlammal rendelkező betegek esetében. Nem műtéti eredetű vérzések kezelésére a fibrinogénszintet célszerű 1 g/l re emelni és ezen a szinten tartani a haemostasis biztosításáig, majd pedig a teljes gyógyulásig 0,5 g/l érték fölött érdemes tartani. Sebészeti beavatkozások során a kiterjedt vérzések megakadályozására, profilaktikusan a fibrinogénszintet célszerű 1 g/l re emelni és ezen a szinten tartani a haemostasis biztosítására, majd pedig a seb teljes gyógyulásáig 0,5 g/l érték fölött érdemes tartani. Sebészeti beavatkozások esetén vagy vérzéses epizódok kezeléséreaz adagot az alábbiak szerint kell kiszámítani: Dózis (g) = [elérendő szint (g/l) – kiindulási szint (g/l)] × 1/javulás (g/l)/(g/kg) × testtömeg (kg) Az 1/javulás arányt a beteg javulásából* határozzuk meg (lásd 5.2 pont), vagy ha a javulás nem ismert: - 0,053 (g/kg)/(g/l) gyermekek és serdülők esetében <40 kg testtömeg - 0,043 (g/kg)/(g/l) felnőttek és serdülők esetében ³40kg testtömeg. * Példa a beteg javulás és adagolás számítására 60 kg súlyú beteg esetében nem kimutatható kiindulási szintű fibrinogénszinttel és fibrinogén emelkedés mellett 1,20 g/l szintre 1 órával 0,060 g / kg Fibclot infúzió adását követően: - Beteg javulás számítása: 1,20 (g/l) / 0,060 (g/kg) = 20,0 (g/l)/(g/kg) - Dózis számítás emelkedés esetén 1.0 g/l szintre: 1,0 g/l x 1 / 20,0 (g/l)/(g/kg) [vagy 0,050 (g/kg)/(g/l)]× 60 kg = 3 g. Sürgős helyzetben, amikor a kiindulási fibrinogénszint nem ismert, a javasolt kezdeti adag 0,05 g/ttkg intravénásan beadva ³40 kg testtömegű felnőttek és serdülők esetében, és 0,06 g/ttkg <40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében. A további adagolást (adagokat és az injekciók gyakoriságát) a beteg klinikai állapota és laboreredményei alapján kell beállítani. A fibrinogén biológiai felezési ideje 3-4 nap. Így, felhasználás hiányában általában nincs szükség a humán fibrinogén ismételt alkalmazására. Mivel a profilaktikus alkalmazás során az ismételt beadás akkumulációt okozhat, a dózist és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos az adott betegnél elérendő terápiás célnak megfelelően határozza meg. Gyermekek és serdülők Az adatok azt mutatják, hogy az in vivo javulás és felezési idő <40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében kisebb mértékű, mint egyes ³40 kg testtömegű felnőttek és serdülők esetében (lásd 5.2 pont). Tehát a beállított javulást kell felhasználni a Fibclot dózis számításánál a megfelelő testtömegű csoportok esetében, amikor az egyéni beteg javulás nem ismert. A <40 kg testtömeg várhatóan a születés és körülbelül 12 év közötti korúakra terjed ki. A további adagolást (adagokat és injekciók gyakoriságát) az egyéni klinikai reakció alapján kell beállítani. Az alkalmazás módja Intravénás infúzió vagy injekció. A Fibclot‑ot lassú intravénás infúzióban kell beadni 4 ml/perc maximális beadási sebességgel. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.2 és a 6.6 pontban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatásokat 47, veleszületett fibrinogén hiányban szenvedő betegről nyert adatokból figyelték meg, akik három intervenciós klinikai vizsgálatban és egy beavatkozással nem járó, a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatban vettek részt. E vizsgálatok során 39 mellékhatást figyeltek meg 47-ből 14 beteg (29,8%) esetében, akik összesítve 631 Fibclot-infúziót kaptak. A leggyakrabban megfigyelt reakció a Fibclot beadását követően a fejfájás volt, ami az infúziók 1,4%-ában jelentkezett (631-ből 9 infúzió), minden esetben enyhe vagy mérsékelt intenzitással, az infúziót követően 48 órán belül léptek fel, és következmény nélkül elmúltak. A legjelentősebb mellékhatások a MedDRA-osztályozás szerint kerülnek ismertetésre (szervrendszerenkénti csoportosítás és preferált megnevezés). A gyakoriságokat infúziónkénti alapon becsülték meg, a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (³1/10); gyakori (³1/100 – <1/10); nem gyakori (³1/1000 – <1/100); ritka (³1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). 1. táblázat: Gyógyszer mellékhatások veleszületett hiányban szenvedő gyermekek, serdülők és felnőttek esetében

MedDRA szerinti szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság infúziónként
Immunrendszeri betegségek és tünetek	allergiás/anaphylaxiás típusú reakciók (beleértve: anaphylaxiás shock, sápadtság, hányás, köhögés, vérnyomáscsökkenés, hidegrázás, urticaria)	nem gyakori*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás szédülés	gyakori nem gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	tinnitus	nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	thromboemboliás epizódok (beleértve: mélyvénás thrombosis, superficialis thrombophlebitis) (lásd 4.4 pont)	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	asthma	nem gyakori
Emésztőszervi betegségek	Hányás**	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	erythemás bőrkiütés	nem gyakori
	erythema	nem gyakori
	bőrirritáció	nem gyakori
	éjszakai izzadás	nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	melegség érzet	nem gyakori

*gyermek és serdülőkorú betegekben „gyakori” **fejfájáshoz társuló hányás Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsággal kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Az általános biztonságossági profil nem tér el azon betegek esetében, akiket fibrinogén-terápiát igénylő más klinikai helyzetben kezeltek Fibclot-tal. Gyermekek és serdülők: A veleszületett fibrinogén hiány esetében végzett biztonságossági elemzésbe bevont 47 beteg közül 26 beteg volt <18 éves, köztük 3 beteg volt 13-17 év között, 12 beteg volt 7-12 év között, és 11 beteg volt <6 éves. A gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló felnőttek és gyermek és serdülők esetében, kivéve az allergiás /anafilaktikus típusú reakciókat, amelyek nagyobb gyakorisággal (1 és 5 év közötti kisgyermekekben) fordultak elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem ismert kölcsönhatás a humán fibrinogén készítmények és egyéb gyógyszerek között.

Thrombo embolisatio Humán fibrinogénnel végzett kezeléskor – nagy dózis vagy ismételt adagolás esetén különösen – thrombosis kockázata áll fenn. A humán fibrinogénnel kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a thrombosis jeleinek, tüneteinek irányában. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében koszorúér-betegség vagy szívizom infarctus szerepel, vagy májbetegségben szenvednek, illetve műtét előtt vagy után állnak, valamint újszülötteknél, illetve azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény vagy disseminált intravascularis coagulatio kockázata áll fenn, mérlegelni kell a humán plazma fibrinogénnel történő kezelés várható előnyét és a thromboemboliás szövődmények kialakulásának kockázatát. Ilyen esetekben elővigyázatosság és folyamatos ellenőrzés szükséges. Allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciók Ha allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciók jelentkeznek, az injekciót/infúziót azonnal le kell állítani. Anaphylaxiás shock esetén a shock kezelésére vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Átvihető ágensek Az emberi vérből vagy plazmából készített gyógyszerek alkalmazásából fakadó fertőzések megelőzésére foganatosított szokásos intézkedések közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyéni véradományok és a plazma pool szűrése a specifikus fertőzési markerekre vonatkozóan, valamint hatékony gyártási lépések alkalmazása a vírusok inaktiválása/eltávolítása érdekében. Mindezek ellenére a humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén nem zárható ki teljes bizonyossággal fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik az ismeretlen vagy új vírusokra vagy más kórokozókra is. A módszerek hatékonyak a burokkal rendelkező vírusok esetében, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. Aburokkal nem rendelkező vírusok – például a parvovírus B19 esetében – az intézkedések hatékonysága korlátozott lehet. A parvovírus B19 fertőzés terhes nőknél (magzati fertőzés) és a gyengült immunrendszerű vagy a fokozott erythropoesisű (pl. haemolyticus anaemia) betegeknél lehet súlyos. A rendszeresen/ismételten humán plazmából származó fibrinogénnel kezelt betegek esetében meg kell fontolni a megfelelő vakcinák (hepatitis A és hepatitis B) adását. Feltétlenül ajánlott minden Fibclot-adag beadása után feljegyezni a készítmény nevét és gyártási tétel számát az adott beteg kezelésében felhasznált gyártási tételek nyilvántartása érdekében. Immunogenitás Más veleszületett hiánybetegségek koagulációs faktorokkal végzett szubsztitúciós terápiája során megfigyeltek ellenanyag-reakciókat, de jelenleg nincs adat a fibrinogénre vonatkozóan. Nátriumszint A termék injekciós üvegenként maximum 3 mmol (vagy 69 mg) nátriumot tartalmaz. Szigorúan alacsony nátriumtartalmú étrendet követő betegek esetében ezt figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők Ugyanezek a figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek a gyermekekre és a serdülőkre is.

A humán plazma fibrinogén készítmények terhesség, illetve szoptatás ideje alatti alkalmazásának biztonságosságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A fibrinogén készítményekkel a szülészeti komplikációk kezelésében nyert klinikai tapasztalatok alapján nem várhatók káros hatások sem a terhesség lefolyására, sem a magzat, illetve az újszülött egészségére nézve.

A túladagolás elkerülése érdekében a plazma fibrinogénszintet rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés alatt (lásd 4.2 pont). Túladagolás esetén fokozódik a thromboemboliás komplikációk kialakulásának kockázata.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, humán fibrinogén, ATC kód: B02BB01 A humán fibrinogén (I. alvadási faktor) thrombin, aktivált XIII. alvadási faktor (FXIIIa) és kalciumionok jelenlétében átalakul stabil, rugalmas, háromdimenziós fibrin-alvadékká. A humán fibrinogén alkalmazása biztosítja a plazma fibrinogénszint emelkedését és ideiglenesen korrigálni képes a fibrinogénhiányos betegek véralvadási rendellenességét. Veleszületett fibrinogénhiányos betegségben szenvedő betegeken (egy felnőtteken, serdülőkön és gyermekeken és egy gyermekeken) végzett 3 multicentrikus, nyíltcímkés, nem randomizált klinikai vizsgálat értékelte a Fibclot klinikai farmakológiai jellemzőit, biztonságosságát és hatásosságát. Ezen túlmenően egy beavatkozással nem járó, a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatban felnőttek, serdülők és gyermekek vettek részt. Az egyes klinikai vizsgálatok klinikai farmakológiai részében (lásd 5.2 pont) összesen 31 afibrinogenaemiában szenvedő beteg vett részt, akik fix, egyszeri dózisban 0.06 g/ttkg Fibclot-ot kaptak. A globális alvadási vizsgálatok normalizálódását (pl. aktivált parciális thromboplastin idő [aPTT] és prothrombin idő [PT]) 0,5 g/l vagy e feletti fibrinogénszintek esetén érték el. A maximális alvadékszilárdság (MFC) az infúzió előtti és 1 órával az infúzió utáni időszakban 6,3 mm volt a <40 kg testtömegű betegek esetében és 10,0 mm a ³40 kg testtömegű betegek esetében. Felnőttek A veleszületett fibrinogénhiányban szenvedő betegek körében végzett összes vizsgálatban 19 ³18 éves beteg vett részt - az életkor középértéke 30 év volt (19-78 éves tartomány) - hatásossági vizsgálatokban, szükség esetén vérzéscsillapítás vagy műtét miatt, köztük 18 szenvedett afibrinogenaemiában és 1 dysfibrinogenaemiában. Fibclot-ot adtak az alábbi esetekben: - 74 nem műtéti eredetű vérzéses epizód 12 betegnél (közte 6 jelentős epizód 3 betegnél), - 24 műtéti eredetű vérzéses epizód 8 betegnél (közte 8 jelentős epizód 5 betegnél). Az események többsége (98-ból 93 eset, 94,9%) egyszeri Fibclot adaggal megszüntethető volt (0,050 g/ttkg vérzéses epizódnál és 0,055 g/ttkg műtéti beavatkozásnál). Gyermekek és serdülők A klinikai hatásossági elemzés a beavatkozással járó vizsgálatokban 20, <18 éves alatti (1 és 17 éves között), afibrinogenaemiában szenvedő gyermek és serdülő betegen alapult, akiknek Fibclot-ot adtak 80 alkalommal, vérzéscsillapításra vagy műtét alatti túlzott vérzés megelőzésére. Tizennégy beteget kezeltek Fibclot-tal 55 vérzéses epizódnál és 15 beteget 25 műtéti eljárásnál. Az infúziónkénti dózis mediánértéke 0,064 g/ttkg volt vérzéses epizódoknál, ahol a betegek testtömegének középértéke 30 kg, és 0,069 g/ttkg műtéti beavatkozásoknál, ahol a betegek testtömegének középértéke 26 kg. Az esetek többsége (90,0%, 80-ból 72 esetben) egyszeri Fibclot adaggal megszűnt. Egy forgalomba hozatal utáni vizsgálatban 9 beteget (köztük 4 gyermeket) kezeltek hosszú távú profilaxis céljából legalább 12 hónapig hetente egyszer 0,059 g/ttkg mediánértékű dózissal. Közülük 3 fiatalabb beteg kapott magasabb dózist (0,082 g/kg mediánértékű dózis kisdedekben és 0,075 g/kg 2 és 5 év közötti gyermekekben).

A fibrinogén biológiai felezési ideje plazmában 3-4 nap. A gyógyszert intravénásan adják be, és a plazmában azonnal rendelkezésre áll a beadott dózis szerinti koncentrációban, és a felépülési arány szinte teljes 79 és 110% között (93,6% mértani közép (21% mértani közép), egy klinikai farmakológiai vizsgálati jelentés szerint, amelyben 14 felnőtt és serdülő, afibrinogenaemiában szenvedő beteg vett részt. Kidolgoztak egy populációs farmakokinetikai modellt allometriás (testtömeg) skálával, 31 afibrinogenaemiában szenvedő 1 és 48 éves közötti betegtől nyert adatokat felhasználva: a becsült paramétereket a 2. Táblázat mutatja. A <40 kg testtömegű gyermekekben és serdülőkben magasabb volt a tisztaság, rövidebb a felezési idő, és alacsonyabb a javulás mértéke az infundálás után 1 órával, mint a ³40 kg testtömegű serdülőkben és felnőttekben. A <40 kg testtömeg várhatóan a születés és körülbelül 12 év közötti korúakra terjed ki. 2. Táblázat: Fibclot farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása aktivitás adatoknál 0,06 g/kg infundálása után, populációs PK paraméter becslések és növekményes javulás alapján, testtömeg és korcsoport szerint:
Mértani közép (CV%)

	Betegek <40 kg		Betegek ³ 40 kg	Gyermekek £6 éves	Gyermekek 7 - 12 éves	Serdülők 13 - <18 éves	Felnőttek ³18 éves
Betegek száma	12		19	6	8	3	14
AUC0-∞ (g.h/l)	81 (23)	133 (26)		74 (15)	93 (23)	144 (30)	136 (26)
Cl (ml/h/kg)	0,74 (23)		0,45 (25)	0,81 (15)	0,65 (23)	0,43 (27)	0,44 (25)
t1/2 (h)	49,0 (12)		66,7 (19)	46,6 (10)	52,1 (10)	64,2 (10)	69,3 (20)
MRT (h)	70,7 (12)		96,2 (13)	67,3 (10)	75,2 (10)	92,6 (10)	100,0 (20)
Vss (mL/kg)	52,2 (16)		43,2 (17)	54,4 (10)	48,6 (19)	39,5 (19)	43,8 (18)
Fibrinogén koncentráció 1 óra után (g/l)	1,15 (20)		1,40 (22)	1,12 (14)	1,21 (24)	1,56 (27)	1,38 (23)
Növekményes javulás 1 óra után (g/l per g/kg)	19,1 (20)		23,3 (21)	18,7 (14)	20,1 (24)	25,4 (24)	23,1 (22)

AUC_0-∞: Görbe alatti terület 0 és végtelen között, Cl: tisztaság, t_1/2: terminációs eliminációs felezési idő, MRT: Átlagos tartózkodási idő, V_ss: megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban