Vérzések megelőzésére, illetve kezelésére A típusú haemophiliás betegek esetén (veleszületett VIII‑as faktorhiány). Ez a készítmény nem tartalmaz von Willebrand faktort farmakológiailag hatásos mennyiségben, ezért alkalmazása von Willebrand‑betegség kezelésére nem javallt.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a VIII-as faktorszint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a VIII-as faktorra, különböző felezési időket és javulást mutatva. A testsúlyon alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagy műtéteknél elengedhetetlen a helyettesítő terápiának a véralvadás (a plazma VIII-as faktor aktivitásának) vizsgálatával történő precíz monitorozása. Ha in vitro tromboplasztinidő (aPPT)-alapú egyszakaszos véralvadási próbát alkalmaznak a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározására, a VIII-as faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja a próbában használt aPPT-reagens típusa és a referencia szabvány. Jelentős eltérések létezhetnek az Európai Gyógyszerkönyvnek megfelelő aPTT-alapú egyszakaszos véralvadási próbával és a kromogén próbával kapott eredmények között. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul a vizsgálatban alkalmazott laboratórium és/vagy reagensek. Adagolás Az adag és a szubsztitúciós terápia időtartama a VIII‑as faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, továbbá a beteg klinikai állapotától függ. A beadásra kerülő VIII‑as faktor egységek száma nemzetközi egységben (NE) van meghatározva, ami a VIII‑as faktort tartalmazó készítményekre vonatkozóan érvényben lévő WHO koncentrátum-standardon alapul. A plazma VIII‑as faktor aktivitásának meghatározása százalékban (a normál humán plazmához viszonyítva) vagy lehetőleg nemzetközi egységekben (a plazma VIII‑as faktor nemzetközi standardjához viszonyítva) történik. Egy nemzetközi egység (NE) VIII‑as faktoraktivitás 1 ml normál humán plazmában mérhető VIII‑as faktormennyiség aktivitásának felel meg. Szükség esetén történő kezelés A VIII‑as faktorból szükséges adag kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint testtömeg-kilogrammonként 1 nemzetközi egység (NE) VIII‑as faktor a plazma VIII‑as faktor aktivitását a normál aktivitás 1‑2%‑ával növeli. A szükséges adag az alábbi képlet alapján határozható meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × kívánt VIII‑as faktoraktivitás‑növekedés (%) × 0,5 A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott eset ellátásához szükséges klinikai hatásossághoz igazodva kell meghatározni. Az alábbi vérzéstípusok esetében a VIII‑as faktor aktivitása nem süllyedhet a plazma megadott aktivitásszintjei alá (a normál plazma aktivitásának %‑ában megadva) a vonatkozó időtartam során. Az alábbi táblázat támpontként szolgálhat a vérzések ellátása és a sebészeti beavatkozások során:

A vérzés mértéke / A műtéti beavatkozás típusa	Kívánt VIII‑as faktor szint (%)	Az adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok)
Vérzés
Kezdeti haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés	20 – 40	12‑24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napig kell adni, amíg a fájdalom jelzése alapján a vérzés meg nem oldódik, illetve gyógyulás be nem következik.
Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30 – 60	12‑24 óránként ismétlendő 3‑4 napon keresztül, illetve mindaddig, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik.
Életveszélyes vérzések	60 – 100	8‑24 óránként ismétlendő az életveszély elhárításáig.
Sebészeti beavatkozás
Minor sebészeti beavatkozás beleértve a foghúzást	30 – 60	24 óránként ismételve legalább 1 napig illetve a gyógyulás bekövetkeztéig kell adni.
Major sebészeti beavatkozás	80 – 100 (a pre-, illetve posztoperatív szakban)	8‑24 óránként ismétlendő a megfelelő sebgyógyulás eléréséig, majd legalább további 7 napon át, hogy a VIII‑as faktor aktivitása 30‑60% között maradjon.

Profilaxis Súlyos A típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaxisára a VIII‑as faktor szokásos adagja testtömeg-kilogrammonként 20‑40 NE 2‑3 naponta. Egyes esetekben, különösen fiatalabb betegeknél gyakoribb adagolásra, illetve nagyobb adagokra lehet szükség. Az alkalmazás módja Intravénásan alkalmazás. A Haemoctin‑ból percenként 2‑3 ml‑nél többet nem javasolt beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása Ritkán megfigyeltek túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (ide tartozhat az angiooedema, égő, csípő érzés az infúzió beadási helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, alacsony vérnyomás, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, zihálás), amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (akár sokkig) progrediálhatnak. Ritkán lázról is beszámoltak. VIII-as faktorral – így például Haemoctin-nal – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ezen inhibitorok megjelenése elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Az átvihető ágensekkel kapcsolatos biztonságossági információkat lásd a 4.4 pontban. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbi táblázatban a MedDRA szervrendszerek szerint csoportosítva (szervrendszer és preferált kifejezések) soroljuk fel. A nemkívánatos hatások értékelésére az alábbi gyakorisági kategóriákat alkalmazták:nagyon gyakori (³ 1/10); gyakori (³ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (³ 1/1000 – < 1/100); ritka (³ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Haemoctin alkalmazásával kapcsolatosan a klinikai vizsgálatok, a beavatkozással nem járó vizsgálatok adatai, a spontán jelentések és az irodalmi adatok rendszeres áttekintése alapján az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás	Mellékhatások	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII-as faktor gátlása	nem gyakori (PTP)* nagyon gyakori (PUP)*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anaphylaxiás shock, túlérzékenység	nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Erythema, pruritus, urticaria	nem ismert

* A gyakoriság az összes VIII-as készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek Gyermekek és serdülők A VIII-as faktor gátlásán kívül gyermekeknél a mellékhatások várhatóan megegyeznek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

A humán VIII‑as véralvadási faktor készítmények esetében nem számoltak be egyéb gyógyszerekkel létrejövő interakcióról.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és a gyártási tétel számát egyértelműen dokumentálni kell. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek a Haemoctin-nal kapcsolatban. A készítmény a VIII‑as faktoron kívül nyomokban egyéb humán fehérjéket is tartalmaz. Amennyiben a túlérzékenység tünetei jelentkeznek, akkor javasolni kell a betegeknek, hogy a készítmény alkalmazását azonnal hagyják abba, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvossal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, zihálás, alacsony vérnyomás és anaphylaxia. Sokk esetén a sokkterápia jelenleg elfogadott irányelveit kell követni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de az élet során folyamatos, habár a kockázat nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a VIII‑as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek‑e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII‑as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nemkontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor-kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal kapcsolatos tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események Azoknál a betegeknél, akiknél már eleve cardiovascularis rizikotényezők állnak fenn, a VIII-as faktorral végzett szubsztituciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. A katéterrel kapcsolatos komplikációk Ha szükség van centrális vénás hozzáférést biztosító eszközre (central venous access device ‑ CVAD), akkor oda kell figyelni a CVAD‑vel kapcsolatos szövődményekre, köztük a helyi fertőzésekre, a bacteraemiára és a katéter bevezetési helyén kialakuló thrombosisra. Átvihető ágensek Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok egyedi szűrővizsgálata, valamint a plazmakeverékek (poolok) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és hatékony vírusinaktiváló/‑eliminációs eljárások beillesztése a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez érvényes az ismeretlen, illetve újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. A burokkal nem rendelkező vírusok, például a parvovírus B19 vírus esetében ezen eljárások hatékonysága korlátozott lehet. A parvovírus B19 fertőzés veszélyes lehet terhes nőknél (magzati fertőzés), valamint olyan betegeknél, akiknél immunhiányos állapot vagy fokozott erythropoesis (például haemolyticus anaemia) áll fenn. A megfelelő védőoltások beadása (hepatitis A és B) megfontolandó azon betegeknél, akik rendszeresen/ismételten emberi plazma eredetű VIII‑as faktorkészítményt kapnak. Gyermekek és serdülők A felnőtteknél történő alkalmazásra vonatkozóan említett különleges figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket gyermekek és serdülők esetében is figyelembe kell venni. Nátrium‑tartalom Ez a gyógyszer injekciós üvegenként legfeljebb 32,2 mg (1,4 mmol) nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,6 %-ának felnőtteknél.

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Az A típusú haemophilia nőknél való ritka előfordulása miatt a VIII‑as faktor terhesség illetve szoptatás időszakában történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a VIII-as faktort terhesség és szoptatás ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van.

Túladagolásról nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: vérzéscsillapító szerek: VIII‑as véralvadási faktor. ATC-kód: B02B D02 A VIII‑as faktor/von Willebrand faktorkomplex két molekulából áll (VIII‑as faktor és von Willebrand faktor), melyek eltérő élettani funkciókkal rendelkeznek. Haemophiliás betegnek infúzióban beadva a VIII‑as faktor a keringésben a von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII‑as faktor az aktivált IX‑es faktor kofaktoraként a X‑es faktor aktivált X‑es faktorrá (Xa‑faktorrá) történő átalakulását gyorsítja. Az aktivált X‑es faktor a protrombint trombinná alakítja át. Ezt követően a trombin a fibrinogént fibrinné hasítja, lehetővé téve véralvadék képződését. Az A típusú haemophilia nemhez kötött öröklődést mutató véralvadási zavar, melyet a VIII:C faktor alacsony szintje okoz. Következményeként kiterjedt ízületi, izom- és belső szervi vérzés jelentkezhet akár spontán, akár baleseti vagy műtéti trauma hatására. A szubsztitúciós terápia eredményeként a plazma VIII‑as faktor szintje megemelkedik, átmenetileg helyreállítva a faktorhiányt, és megszüntetve a vérzéshajlamot. A von Willebrand faktor a VIII‑as faktort védő funkciója mellett a thrombocyták adhézióját mediálja az érsérülés helyén, és szerepet játszik a thrombocyták aggregációjában. Sikeres immuntolerancia-indukcióval (ITI) kapcsolatos adatokat olyan haemophilia A-ban szenvedő betegektől gyűjtöttek, akiknél inhibitorok alakultak ki a VIII-as faktorral szemben. Megjegyezendő, hogy a különböző faktor koncentrátumokkal és a különböző klinikai vizsgálatokban kapott évenkénti vérzési arány (annualized bleeding rate: ABR) nem hasonlítható össze.

Intravénás alkalmazást követően a plazma VIII‑as faktor aktivitása kétfázisú exponenciális csökkenést mutat. Az első fázisban kialakul az intravascularis és más terek (testfolyadékok) közötti megoszlás, melynek során a plazma eliminációs felezési ideje 1‑8 óra. A következő fázisban a felezési idő 5‑18 óra között mozog, átlagosan körülbelül 12 óra körül van. Ez megfelelni látszik a tényleges biológiai felezési időnek. A Haemoctin hasznosulása körülbelül 0,020±0,003 NE/ml/NE/ttkg. Testtömeg‑kilogrammonként 1 NE VIII‑as faktor intravénás alkalmazását követően a VIII‑as faktor aktivitásának szintje körülbelül 2%-kal nő. A Haemoctin egyéb farmakokinetikai paraméterei a következők: · görbe alatti terület (AUC): körülbelül 17 NE Í óra/ml · a keringésben töltött átlagos idő (Mean residence time – MRT): körülbelül 15 óra · clearance: körülbelül 155 ml/óra.