Vérzések megelőzésére, illetve kezelésére: - B típusú hemofiliás betegek esetén (veleszületett IX. véralvadási faktor hiány), - szerzett IX. véralvadási faktor hiányos betegek esetén. A Humafactor 9 500 NE és a Humafactor 9 1000 NE 6 évnél idősebbeknek ajánlott.

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Heparinnal szembeni túlérzékenység esetén, ami thrombocyta-szám csökkenést okozott (II. típusú, heparin-indukálta thrombocytopenia).

A kezelést hemofília ellátásában jártas orvos felügyelete alatt kell végezni. Korábban nem kezelt betegek A Humafactor-9 biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegeknél még nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat. A kezelés monitorozása A kezelés során ajánlott a IX-es faktor szintjének ellenőrzése, aminek ismeretében a beadandó dózisok és az adagolás gyakorisága meghatározható. A betegek eltérően reagálhatnak a beadott IX-es faktorra, ami különböző in vivo hasznosulásban, illetve különböző felezési idő formájában nyilvánul meg. Alultáplált, illetve túlsúlyos betegek esetén, a testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség. Elsősorban nagyobb sebészeti beavatkozások alkalmával feltétlen szükség van a szubsztitúciós kezelés véralvadási laboratóriumi ellenőrzésére (a plazma IX-es faktor aktivitás mérésére). Amennyiben in vitro tromboplasztinidő (aPPT)-alapú egyszakaszos véralvadási próbát alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX-es faktor aktivitásának meghatározására, a IX-es faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja a próbában használt aPPT-reagens és referencia standard típusa. Ez különösen akkor fontos, amikor változik a laboratórium és/vagy változnak a vizsgálatban alkalmazott reagensek. Adagolás A IX-es faktor pótlás adagja és gyakorisága a IX-es faktor-hiány mértékétől, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A IX-es faktor alkalmazott mennyiségét Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyek a WHO jelenlegi, IX-es faktort tartalmazó készítményekre vonatkozó standardjához viszonyítva határoznak meg. A plazmában lévő IX-es faktor aktivitását vagy százalékban (a normál human vérplazmához viszonyítva), vagy pedig nemzetközi egységben (a nemzetközi standardhoz viszonyítva) fejezik ki. Egy nemzetközi egység (NE) IX-es faktor aktivitás megegyezik azzal a IX-es faktor mennyiséggel, ami 1 ml normál humán vérplazmában található. Subsztitúciós kezelés A szükséges IX-es faktor dózisának kiszámítása azon a tapasztalaton alapul, mely szerint testtömeg-kilogrammonként 1 NE IX-es faktor a plazma IX-es faktor aktivitását a normál aktivitás 0,8%-ával növeli. A beadandó dózis meghatározása az alábbi formula alapján történik: Beadandó dózis (NE) = testtömeg (kg) × kívánt IX faktor szint emelkedés (%) (NE/dl) × (megfigyelt hasznosulás reciprok értéke) A beadott IX faktor mennyiségét és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott esetben megfigyelt hatékonyság és az elérni kívánt terápiás cél határozza meg. Az alábbi vérzéses események fellépésekor a megfelelő időtartamon belül a IX-es faktor-szintje nem csökkenhet a feltüntetett plazma szint alá (a normál plazma aktivitásának %-ában megadva). Az alábbi táblázat adagolási ajánlásul szolgálhat a vérzéses epizódok ellátása és a sebészeti beavatkozások során:

A vérzés mértéke/ Az esemény típusa	Terápiásan szükséges IX-es faktor plazmaszint (%) v. (NE/dl)	Az adagolás gyakorisága (óra) / a terápiás plazmaszint fenntartásának időtartama (nap)
Vérzéses esemény
Korai haemarthrosis, izomvérzés, szájüregi vérzés	20-40	A kezelés 24 óránként ismétlendő. Időtartama minimum 1 nap, vagy amíg a vérzéses esemény (az észlelt fájdalom alapján) megszűnik vagy a teljes gyógyulás bekövetkezik.
Nagyobb mértékű haemarthrosis, izomvérzés v. haematoma	30-60	A kezelés 24 óránként ismétlendő. Időtartama minimum 3-4 nap, vagy amíg a fájdalom, illetve az akut mozgáskorlátozottság megszűnik.
Életet veszélyeztető vérzéses esemény	60-100	A kezelés 8-24 óránként ismétlendő, amíg az életveszély megszűnik.
Műtéti esemény
Kisebb műtéti beavatkozások (fogászati beavatkozások is)	30-60	A kezelés 24 óránként ismétlendő. Időtartama minimum 1 nap, vagy amíg a gyógyulás bekövetkezik.
Nagy műtétek	80-100 (műtét előtt és után)	A kezelés 8-24 óránként ismétlendő, a megfelelő sebgyógyulás eléréséig, ezután a IX-es faktor aktivitása terápiásan legalább 7 napig 30-60% (NE/dl) között fenntartandó.

Profilaxis Súlyos hemofília B-ben szenvedő betegeknél a vérzéses események elleni hosszú távú profilaxisban a szokásos adag 20-40 NE IX faktor testtömeg kg-onként, 3-4 napos időközökkel beadva. Néhány esetben, különösen fiatal pácienseknél, rövidebb időköz vagy magasabb dózis lehet szükséges. Gyermekek és serdülők Elegendő adat hiányában a Humafactor-9 alkalmazása 6 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. Alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A készítmény feloldását és az injekciós oldat készítését lásd a 6.6 pontban. Az elkészített oldat csak intravénásan adható be injekció vagy lassú infúzió formájában. Napi 100 NE/testsúly kg-ot meghaladó mennyiség alkalmazása nem ajánlott. Az infúzió sebességét egyénenként kell megállapítani.

IX-es faktor tartalmú készítményekkel kezelt betegeknél ritkán felléphetnek túlérzékenységi vagy allergiás reakciók (mint például angioödema, égő és szúró fájdalom az injekció helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizálódott bőrkiütés, fejfájás, csalánkiütés, vérnyomáscsökkenés, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, szorító érzés a mellkasban, bizsergés, hányás, ziháló légzés). Néhány esetben ezekből a tünetekből súlyos reakció és sokk alakult ki, ami szoros időbeli összefüggésbe hozható volt a IX-es faktor inhibitorok képződésével (lásd a 4.4. pontot is). Több esetben nefrotikus szindrómát jelentettek olyan hemofília B betegek esetében, akik a IX-es faktorral szemben gátló antitestet termeltek, kórtörténetükben a IX-es faktorral szembeni allergia szerepelt, és akiknél ezért immuntolerancia-indukciót kíséreltek meg. A hemofilia B betegeknél IX-es faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) képződhetnek. Az ilyen inhibitorok képződése csökkent, nem megfelelő klinikai válaszban nyilvánul meg. Ilyen esetekben a megfelelő szakemberrel vagy szakintézménnyel való azonnali kapcsolatfelvétel javasolt. A IX-es faktor adásakor fennáll a thromboembolia kockázata, különösen az alacsony tisztaságú készítmények esetén. Alacsony tisztaságú IX-es faktor készítmények alkalmazásakor több esetben figyeltek meg myocardialis infarktust, disszeminált intravaszkuláris koagulációt, vénás trombózist és tüdőembóliát. Nagy tisztaságú IX-es faktor készítmények alkalmazásakor ilyen mellékhatások csak ritkán fordulnak elő. Az átvihető kórokozók tekintetében a biztonsági tudnivalókat lásd a 4.4 pontban. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozását követi (szervrendszerenkénti csoportosítás és ajánlott kifejezés). A nemkívánatos hatások előfordulásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű klinikai vizsgálatokból származó adat. Az alábbi adatok IX-es faktor készítmények biztonságossági profilján és részben engedélyezést követő adatokon alapulnak. Mivel a forgalomba hozatalt követő mellékhatások bejelentése önkéntes és a populáció mérete ismeretlen, nem lehet megbecsülni a felsorolt mellékhatások gyakoriságát.

MedDRA standard szervrendszer kategória	Nemkívánatos hatások (MedDRA PT*)
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Szívizom infarktus, tachycardia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Disszeminált intravaszkuláris koaguláció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Letargia, bizsergés, fejfájás.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Tüdőembólia, ziháló légzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger, hányás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nefrotikus szindróma
Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Angiooedema, generalizálódott urticaria, csalánkiütés
Érbetegségek és tünetek	Bőrkipirulás, vérnyomáscsökkenés, vénás trombózis, tromboemboliás események (embólia és trombózis)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Égő és szúró fájdalom az infúzió beadásának helyén (az infúzió helyén fellépő fájdalom), hidegrázás, szorító érzés a mellkasban (mellkasi diszkomfort érzet), láz (pyrexia)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók (hiperszenzitivitás), súlyos anafilaxiás reakciók.
Pszichiátriai kórképek	Nyugtalanság.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	IX-es faktor elleni ellenanyag pozitivitás

* azokban az esetekben, ahol a nemkívánatos hatás megnevezése nem egyezik meg a MedDRA által használt megnevezéssel, ott az utóbbi zárójelben szerepel. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre gyermekeknél előforduló mellékhatásokra vonatkozó adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem ismert a humán IX-es faktor készítmények interakciója egyéb gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők Nincs rendelkezésre álló adat a gyermekekre vonatkozó gyógyszerkölcsönhatások tekintetében.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény a IX-es faktoron kívül más humán fehérjék nyomnyi mennyiségét is tartalmazza. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy túlérzékenység tüneteinek jelentkezése esetén haladéktalanul szakítsák meg a készítmény alkalmazását és értesítsék kezelőorvosukat. A beteget az esetleges túlérzékenységi reakció korai jeleiről (bőrkiütés, generalizált urticaria, szorító érzés a mellkasban, nehézlégzés, vérnyomásesés, anafilaxia) tájékoztatni kell. Sokk esetén a sokk-kezelés jelenlegi terápiás irányelvei szerint kell eljárni. Fontos információk a Humafactor-9 összetevőiről A készítmény legfeljebb 41 mg nátriumot tartalmaz üvegenként (10 ml), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátrium-bevitel 2,05%-ának felnőtteknél. A készítmény milliliterenként legfeljebb 10 NE heparint tartalmaz. A heparin allergiás reakciót és csökkentett vörösvérsejtszámot okozhat, amellyel befolyásolhatja a véralvadást. A heparin által kiváltott allergiás reakción átesett betegeknél kerülni kell a heparin tartalmú készítmények használatát. Inhibitorok A IX-es faktor elleni neutralizáló antitestek-képződése ismert jelenség a hemofilia-B betegek kezelésében. Ezek az antitestek általában IgG immunoglobulinok, amelyek a IX-es faktor prokoaguláns aktivitását gátolják. Az inhibitor aktivitást Bethesda Egységekben (BE) fejezik ki a vérplazma 1 ml-ére vonatkoztatva. A betegek megfelelő monitorozása e gátló antitestek jelenlétének kiszűrésére a megfelelő klinikai megfigyeléssel és laboratóriumi tesztekkel elengedhetetlen (lásd még 4.2 és 4.8 pont). Irodalmi adatok alapján összefüggés mutatható ki a IX-es faktor inhibitor jelenléte és a kezelés alatt felmerülő allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciót mutató betegeknél a gátló antitestek kimutatására vizsgálatot kell végezni. Megjegyzendő, hogy a IX-es faktorral szemben gátló antitestet képző betegeknél a következő kezelés alkalmával nagyobb az anafilaxia kialakulásának kockázata. A fentiek miatt a kezdeti IX-es faktorral történő kezelés csak orvosi felügyelet mellett történhet, hogy az esetlegesen jelentkező allergiás reakciók gyors és hatékony kezelése biztosított legyen. Thromboembolia A thrombotikus komplikációk veszélye miatt májbetegségekben szenvedő betegeknél, posztoperatív állapotokban, újszülöttek esetében, illetve azon betegeknél, akiknél a DIC vagy más thrombotikus jelenség kockázata fennáll, a készítmény beadásakor megfelelő biológiai teszteket kell végezni az esetleg felmerülő thrombotikus és konszumptív koagulopathiák korai diagnosztizálására. Minden egyes ilyen esetben a készítmény beadása előtt az előny/kockázat arány gondos mérlegelése szükséges. Kardiovaszkuláris események Fennálló kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetében a IX-es faktorral végzett szubsztitúciós terápia növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. Vírusbiztonság Az emberi vérből vagy plazmából nyert készítmények alkalmazásából eredő fertőzések elkerülésének standard eljárásai magukban foglalják a donorok kiválasztását, az egyedi donor-vér és plazma-keverékek specifikus markerekre történő vizsgálatát és hatékony gyártási eljárásokat a vírusok inaktiválására/eltávolítására. Mindezek ellenére emberi vérből vagy plazmából előállított készítmények alkalmazása esetén nem lehet teljes mértékben kizárni a fertőző ágensek átvitelének lehetőségét. Ez igaz az ismeretlen vagy váratlanul felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra vonatkozóan is. A megtett intézkedések hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok mint pl. HIV, HBV, HCV és a burokkal nem rendelkező HAV ellen. A burokkal nem rendelkező Parvovírus B19 ellen azonban ezen eljárások hatása korlátozott lehet. A Parvovírus B19 fertőzés terhességben (foetalis infekció), illetve immunhiányos betegségekben és megnövekedett vörösvértest-termeléssel járó kórképekben (pl. haemolytikus anemia) járhat súlyos következményekkel, így a készítmény alkalmazása ezen esetekben nem javasolt (lásd még a 4.6 pontot is). Humafactor-9-kezelésben rendszeresen részesülő betegek megfelelő vakcinálása (Hepatitis-A, illetve Hepatitis-B) ajánlott. A betegek érdekében szigorúan ajánlott minden egyes Humafactor-9 injekció kezelés alkalmával a készítmény nevének és gyártási számának dokumentálása, hogy a beteg és a gyártási tétel közötti kapcsolat rögzítésre kerüljön. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések mind felnőttekre, mind gyermekekre vonatkoznak.

Állati reprodukciós vizsgálatokat IX-es faktor készítménnyel nem végeztek. Tekintettel arra, hogy a B típusú hemofília nőknél ritkán fordul elő, a IX-es faktor koncentrátumok terhességben vagy szoptatáskor történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért az emberi vérplazma eredetű IX-es véralvadási faktor koncentrátumok terhességben és szoptatási időszakban csak egyértelmű indikáció esetén alkalmazandók.

Humán IX-es véralvadási faktorral történő túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: antihaemorrhagiás szer, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04 A IX-es faktor egyetlen láncból álló glikoprotein, melynek molekulatömege kb. 68 000 Dalton. K‑vitamin függő véralvadási faktor, szintézise a májban történik. A IX faktort a XIa faktor aktiválja az intrinsic úton, míg az extrinsic út felől a VII/szöveti faktor komplex. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt a X-es faktort aktiválja. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná konvertálja, mely azután a fibrinogént fibrinné alakítja és kialakul a véralvadék. A hemofília-B egy nemhez kötötten öröklődő véralvadási betegség a IX-es faktor csökkent termelése miatt alakul ki, ennek következményeként a belső szervekben, az izmokban, illetve az ízületekben spontán, műtéti vagy véletlen traumához kötött vérzések jelenhetnek meg. A szubsztitúciós terápiával emelkedik a plazma IX-es faktor szintje, így a faktor hiány és a vérzési hajlam időlegesen korrigálható. Gyermekek és serdülők Bár nincs elegendő adat gyermekekre vonatkozóan, a publikált hatékonysági és biztonságossági adatok nem mutatnak jelentős különbséget azonos betegségben szenvedő gyermekek és felnőttek között.

Az intravénásan adott humán plazmából származó IX-es véralvadási faktor koncentrátum hemofíliás betegekben 30% és 60% közötti in vivo plazma IX-es faktor aktivitás recovery értéket eredményez. A IX-es faktor biológiai felezési ideje a plazmában 16–30 óra (átlagosan 24 óra). Gyermekek és serdülők Bár nincs elegendő adat gyermekekre vonatkozóan, a publikált hatékonysági és biztonságossági adatok nem mutatnak jelentős különbséget azonos betegségben szenvedő gyermekek és felnőttek között.