Vérzés megelőzésére és kezelésére, haemophilia B-ben (öröklött IX-es faktorhiányban) szenvedő betegeknél. Az IDELVION minden korcsoportnál alkalmazható.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció hörcsög fehérje ellen.

A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalattal rendelkezik a haemophilia B kezelésében. Korábban nem kezelt betegek (Previously untreated patient, PUP) Az IDELVION biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegeknél még nem igazolták. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó dózisra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a IX-es faktorszint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a IX-es faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló dózismódosításra lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétes beavatkozásoknál a szubsztitúciós terápia véralvadási teszttel (plazma IX-es faktor aktivitás) történő precíz monitorozása elengedhetetlen.
Amikor az aktivált parciális thromboplastin idő (APTI) mérésén alapuló in vitro egylépéses véralvadási vizsgálatot alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX-es faktor aktivitásának meghatározására, a IX-es faktor aktivitás eredményeit jelentősen befolyásolhatja a vizsgálatban használt APTI-reagens típusa és a vonatkoztatási standard. Az egylépéses véralvadási vizsgálat kaolin alapú APTI reagenssel vagy Actin FS APTI reagenssel valószínűleg alulbecsült aktivitási szintet eredményez. Ez különösen akkor fontos, amikor változik a laboratórium és/vagy a vizsgálatban alkalmazott reagensek. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama függ a IX-es faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától. Az alkalmazásra kerülő IX-es faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a WHO IX-es faktor készítményekre vonatkozó aktuális standardjával függ össze. A plazmában lévő IX-es faktor aktivitás vagy százalékosan (a normál human plazmára vonatkoztatva) vagy NE-ben (IX-es faktor tartalmú plazma Nemzetközi Standardra vonatkoztatva) fejezhető ki. A IX-es faktor aktivitás egy nemzetközi egysége (NE) megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő IX-es faktor mennyiségének. Igény szerinti kezelés A szükséges IX-es faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 NE IX-es faktor a plazma IX-es faktor aktivitását 12 éves vagy annál fiatalabb betegeknél 1,3 NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,3%-a), a 12 évnél idősebb betegeknél 1,0 NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,0%-a) emeli meg. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges adag (NE) = testtömeg [kg] x kívánatos IX-es faktor-emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt hasznosulás reciproka (NE/ttkg per NE/dl) Várható IX-es faktoremelkedés (NE/dl vagy normál %) = Adag (NE) × Hasznosulás (NE/dl per NE/ttkg)/testtömeg (kg) A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. 12 évesnél fiatalabb betegek Az 1 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges dózis (NE) = testtömeg (kg) × kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) x 1 dl/ttkg Példa: 1. Egy 20 kg testsúlyú, súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegnél a normál aktivitás 50%-a a kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 20 kg × 50 NE/dl x 1 dl/ttkg = 1000 NE 2. A 25 kg testsúlyú betegnek 1000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 1000 NE/25 kg × 1,0 (NE/dl per NE/ttkg) = 40 NE/dl (a normál aktivitás 40%-a). 12 éves és annál idősebb betegek Az 1,3 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges dózis (NE) = testtömeg (kg) x kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) x 0,77 dl/ttkg Példa: 3. Egy 80 kg testsúlyú, súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegnél a normál aktivitás 50%-a a kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 80 kg × 50 NE/dl x 0,77 dl/ttkg = 3080 NE
4. A 80 kg testsúlyú betegnek 2000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 2000 NE × 1,3 (NE/dl per NE/ttkg)/80kg = 32,5 NE/dl (32,5%-a). Az alábbi vérzéses események esetén a plazma IX-es faktor szintje nem csökkenhet a (normál érték %-ában vagy NE/dl) megadott érték alá a megfelelő időszakban. A vérzéses események és műtétek alatt a következő táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként:

Vérzés mértéke /A sebészeti beavatkozás típusa	A szükséges IX-es faktor szint (% vagy NE/dl)	Adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok)
Haemorrhagia Kisebb vagy közepes haemarthrosis, izomvérzés (kivéve M.iliopsoas) vagy szájüregi vérzés	30-60	Egyetlen dózis a vérzések többségénél elegendő. Fenntartó dózis 24-72 óra után, ha további vérzésre van bizonyíték.
Nagy haemorrhagia Életet veszélyeztető haemorrhagia, mély izomvérzések, beleértve a M. iliopsoast is	60-100	Az első héten 24-72 óránként ismételni kell, majd a fenntartó dózis adása hetente a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig.
Kis műtétek Beleértve a szövődménymentes foghúzást is	50 – 80 (pre- és posztoperatív)	Egyetlen dózis a kis műtétek többségénél elegendő lehet. Ha szükséges, fenntartó adag 24-72 óra után adható, a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig.
Nagy műtétek	60-100 (pre- és posztoperatív))	Az első héten 24-72 óránként ismételni kell, majd a fenntartó dózis adása hetente 1-2 alkalommal a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig.

Profilaxis A haemophilia B-ben szenvedő betegek hosszú távú vérzésprofilaxisához a szokásos dózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. Egyes betegek, akik jól kontrollálhatók a heti egyszeri beadással, kezelhetők legfeljebb 75 NE/ttkg-os dózis 10 vagy 14 naponkénti beadásával. 18 évesnél idősebb betegek esetén megfontolható a kezelési intervallum további meghosszabbítása. (lásd 5.1pont). Bizonyos esetekben, pl. fiatalabb betegeknél, indokolt lehet a gyakoribb adagolás vagy a nagyobb dózis. Profilaxis alatt előforduló vérzést követően a lehető legszigorúbban be kell tartani a profilaktikus adagolást azzal, hogy 2 adag IDELVION beadható 24 órás vagy – amennyiben a betegnek megfelelő – azt meghaladó különbséggel. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél hosszú távú profilaxisra ajánlott dózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. (lásd 5.1 és 5.2 pontokat). A tizenkét év feletti serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével (lásd fent). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A kész oldatot intravénásan kell beadni, lassan, olyan sebességgel, ami a betegnek kényelmes, de a beadás sebessége nem haladhatja meg az 5 ml/perc értéket.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a shockot is). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, ami a IX-es faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd 4.4 pont). Haemophilia B-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél a IX-es faktor-inhibitorok kimutathatók, és korábban előfordultak allergiás reakciók, az immuntolerancia indukció előidézését követő nephrosis szindrómáról számoltak be. Nagyon ritkán hörcsög fehérjével szembeni antitestek kialakulását és az antitestekhez kapcsolódóan túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg. A haemophilia B-ben szenvedő betegeknél a IX-es faktor elleni neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Ha ilyen inhibitorok alakulnak ki, az állapot elégtelen klinikai válaszként manifesztálódik. Ilyen esetekben speciális haemophilia-központ felkeresése javasolt. Korábban még nem kezelt betegek részvételével folytatott klinikai vizsgálatban inhibitor
kialakulásáról számoltak be. Az Idelvion forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján inhibitor kialakulását figyelték meg korábban már kezelt betegeknél. A IX-es faktor készítmények alkalmazását követően a thromboemboliás események potenciális kockázata áll fenn, és a kockázat az alacsony tisztaságú készítményeknél magasabb. Az alacsony tisztaságú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. A nagy tisztaságú IX-es faktor alkalmazása ritkán társult ilyen mellékhatásokkal. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítását (és preferált megnevezéseit) követi. A táblázat felsorolja azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során számoltak be, és / vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően azonosítottak. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100- < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Standard szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság / beteg
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	IX-es faktorok gátlása/ inhibitorok kialakulása	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
	Szédülés	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Nem gyakori
	Ekcéma	Nem gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Reakciók az injekció beadás helyén	Gyakori

A kiválasztott mellékhatások ismertetése A folyamatban lévő vizsgálatban egy korábban nem kezelt betegnél (PUP) a IX. faktor ellen magas inhibitorszint alakult ki. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a korábban nem kezelt betegeknél (PUP) előforduló inhibitor incidencia megítélésére. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanaz, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem számoltak be a humán IX-es alvadási faktor (rDNS) készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Túlérzékenység Az IDELVION alkalmazása közben allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény nyomokban hörcsög fehérjéket tartalmaz. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, beleértve a csalánkiütést, generalizált urticariát, nehézlégzést, légszomjat, vérnyomásesést és az anaphylaxiát is. Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű kezelési irányelveket kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX-es véralvadási faktorral végzett ismételt kezelés után a betegeknél ellenőrizni kell a neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulását, amit megfelelő biológiai vizsgálóeljárás segítségével kell számszerűsíteni, és Bethesda egységekben (BU) kell megadni. A haemophilia B-ben szenvedő betegek IDELVION-nal végzett faktorpótló kezelése során IX-es faktor elleni inhibitorok kialakulásáról számoltak be. A szakirodalomban olvasható beszámolók szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél IX-es faktor-inhibitor van jelen, újabb IX-es faktorpótlásnál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve. A IX-es faktor-koncentrátumokhoz kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX-es faktor első alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján olyan orvosi megfigyelés mellett kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegségben szenvedő betegnek, újszülötteknek, thrombosisos jelenségek vagy DIC kockázatának kitett betegeknek, illetve posztoperatív adják be, a thrombosisos szövődmények potenciális kockázata miatt figyelni kell a thrombosisos és consumptiós coagulopathia korai jeleit, és a megfelelő biológiai tesztelést el kell végezni. Ezekben a helyzetekben az IDELVION-kezelés előnyét és a szövődmények kockázatát mérlegelni kell. Cardiovascularis események A IX-es faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszeri kockázatot. Katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, - beleértve a lokális fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén kialakuló thrombosist is - , mérlegelni kell.
Idősek Az IDELVION klinikai vizsgálataiban nem szerepeltek 65 éves és annál idősebb betegek. Nem ismert, hogy ők máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Immuntolerancia indukció Az IDELVION alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát immuntolerancia indukcióban nem igazolták. Nátrium tartalom Ez a gyógyszer maximum 8,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátrium étrendi bevitelének 0,4%-a. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések egyaránt vonatkoznak a felnőttekre és a gyermekekre.

Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat a IX-es faktorral. Mivel a haemophilia B a nők esetében ritka, a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ezért terhesség és szoptatás alatt a IX-es faktor csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott. A IX-es faktor termékenységre gyakorolt hatásáról nincs információ.

Az IDELVION túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: IX-es véralvadási faktor, ATC-kód: B02B D04 Hatásmechanizmus A IX. faktor egy egyláncú glikoprotein, a molekulasúlya kb. 68 000 D. K-vitamin-dependens véralvadási faktor, a májban szintetizálódik. Az intrinsic alvadási körben a XIa. faktor aktiválja a IX. faktort, míg az extrinsic körben a VII. faktor/szöveti faktorkomplex aktiválja. Az aktivált IX. faktor (FIXa) az aktivált VIII. faktorral (FVIIIa) együtt aktiválja X. faktort (FXa). Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin a fibrinogént fibrinné alakítja és megjelenik az alvadék. A haemophilia B egy X-kromoszómához kötött öröklődő alvadási rendellenesség, amit a IX. faktor csökkent szintje okoz. Ennek következtében ízületi, izom, illetve egyéb belső vérzések alakulnak ki spontán vagy balesetet, sebészeti beavatkozást követő trauma esetén. A szubsztitúciós kezelés emeli a plazma IX. faktor szintjét, és ezzel ideiglenesen korrigálható a faktorhiány és a vérzési hajlam. Megjegyzendő, hogy a különféle faktorkoncentrátumok alkalmazásával és a különféle klinikai vizsgálatok kapott ABR (évesített vérzési arány) értékek nem hasonlíthatók össze. Az albutrepenonakog-alfa egy rekombináns IX-es alvadási faktor. Az albutrepenonakog-alfa felezési idejének megnyújtását és a fokozott szisztémás expozíciót (lásd 5.2 pont) a rekombináns albuminnal történő fúzióval érik el. Az albumin a plazmában egy természetes, inert hordozófehérje, a felezési ideje körülbelül 20 nap. Az albutrepenonakog-alfa a IX-es faktor aktiválódásáig intakt marad a keringésben, amikor is az albumin lehasad, felszabadul az aktivált IX-es faktor (FIXa), ami szükséges a véralvadáshoz. Általános információk a klinikai hatásosságról és biztonságosságról Az rIX-FP kezelés hatásosságát és a vérzések megelőzését értékelték egy 1/2 fázisú vizsgálatban, 17 beteg (13-46 évesek) részvételével. 13 beteg kb. 11 hónapig megelőzésként hetente profilaktikusan, 4 beteg pedig szükség szerint, vérzés előfordulásakor kapott IDELVION-t. Mind a 85 vérzéses eseményt sikeresen kezelték 1 vagy 2 IDELVION adaggal. Az IDELVION hatásosságát egy 2/3. fázisú vizsgálat nyílt, nem kontrollos részében értékelték, amelyben összesen 63, 12–61 éves, korábban kezelt (PTP) férfi beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisként 7, 10 és/vagy 14 napos időközönként egyszer és/vagy vérzési esemény szükség szerinti kezelésére. Minden alanynak súlyos (IX-es faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX-es faktorszint ≤2%) B típusú haemophiliája volt. Negyven, korábban kezelt beteg profilaxisként kapta az IDELVION-t. A profilaxisban részesülő betegek kezelését hetente egyszer 35-50 NE/ttkg dózis alkalmazásával kezdték. A betegek egy részénél kiterjesztett intervallumú kezelésre váltottak, (10 vagy 14 naponta) 75 NE/ttkg dózist alkalmazva és egyénre szabva. A 21 PTP beteg a 14 naponkénti beadási gyakoriságot alkalmazva tovább folytatta a profilaktikus kezelést 98-575 napig (medián 386). Közülük 8 (38%) betegnél fordult elő legalább 1 vérzés a 14 napos időközzel végzett profilaxis alatt úgy, hogy a heti egyszeri alkalmazással végzett profilaxis alatt nem volt vérzésük. Az IDELVION-nal végzett 7 napos profilaxis évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 0,0 (tartomány 0-6), és a 14 napos profilaxisé 1,08 (tartomány 0-9,1) volt. A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 59 tizenkét évesnél idősebb (54 felnőtt és 5 serdülő) PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek, folyamatosan vagy újonnan indítva, hetente egyszer kaptak 35-50 NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10,
14 vagy 21 naposra), 75 NE/ttkg (10 vagy 14 naponta) vagy 100 NE/ttkg (21 naponta) ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 14 PTP beteg (24%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 11 (19%), 25 (42%) és 9 (15%) PTP beteg maradt 10, 14 és 21 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 2 PPT beteg (18%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 21 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett 7, 14 és 21 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 1,3 (tartomány 0-8), 0,9 (tartomány 0-13) és 0,3 (tartomány 0-5) volt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok bizonyos betegeknél támogatják a kezelési intervallum növelését, habár a heti egyszeri adagolással összehasonlítva fokozott vérzési kockázattal társul. Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb betegeknél Az IDELVION hatásosságát egy 3. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben összesen 27, 1 és 10 éves kor közötti (medián életkor: 6,0 év) – ebből 12 hat évnél fiatalabb –, korábban kezelt fiú beteg (PTP) kapott IDELVION-t profilaxisként és vérzéses esemény kontrollálására. Mind a 27 beteg hetente kapott profilaktikus IDELVION-kezelést, átlagosan 13,1 hónapig (9, 18 hónap). 106 vérzéses esemény többségét (94; 88,7%) 1 injekcióval, 103; 97,2%-át 1-2 injekcióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód 96%-ában kiválónak vagy jónak értékelték. A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 24 tizenkét évesnél fiatalabb PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek folyamatosan, hetente egyszer kaptak 35-50 NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10 vagy 14 naposra), 75 NE/ttkg ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 17 PTP beteg (71%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 3 (12%) és 4 (17%) PTP beteg maradt 10 és14 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 4 PPT beteg (50%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 14 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett 7 és 14 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised s Bleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 2,0 (tartomány 0-14), és 5,6 (tartomány 0-8) volt. Perioperatív kezelés A perioperatív elrendezés biztonságosságát és hatásosságát két pivotális, 3. fázisú és egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban értékelték. A protokollonkénti hatásossági elemzés 30 műtétet tartalmaz, 21 5-és 58 éve közötti beteggel, akik nagy vagy kis műtéten, fogászati vagy egyéb műtéti invazív eljárásokon estek át. Az egyéni adagolást a beteg kezelésre adott klinikai válasza és farmakokinetikája alapján határozták meg. A műtétek 96,7%-ánál (n=29) egyszeri prioperatív bolus adagot alkalmaztak, ami 14-163 NE/ttkg volt. A vérzéscsillapítás hatásosságát kiválónak vagy jónak értékelték az összes vizsgált eljárásban. A 14 napos posztoperatív időszak alatt a betegek 0 és 11 közötti infúziót kaptak, a teljes dózis 0-444 NE/ttkg között volt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a B típusú haemophiliában szenvedő korábban nem kezelt gyermekek esetén halasztást engedélyez az IDELVION vérzések megelőzésére és kezelésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felnőttek Az IDELVION farmakokinetikai (PK) tulajdonságait egyadagos 25, 50 és 75 NE/ttkg intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK paraméterek az 50 NE/ttkg adag IDELVION injekció beadását követően (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg. Az átlag IX-es faktor aktivitás a 7. és a 14. napon 13,76% és 6,10% volt 50 NE/ttkg IDELVION dózis beadását követően. A megismételt PK-értékelés
bizonyította az akár 30 hétig stabil farmakokinetikai profilt, és az inkrementális hasznosulás megfelelő volt a teljes idő alatt. Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához 5-10%-os völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy felnőttek esetén az 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően 12,5 napra van szükség az 5%-os IX-es faktor aktivitás plazmaszint eléréséhez. Súlyos haemophilia B-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai jellemzői (medián (min, max)) 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően

Farmakokinetikai (PK) jellemzők	50 NE/ttkg (N=22)
IRa (NE/dl)/(NE/ttkg)	1,18 (0,86; 1,86)
Cmaxa (NE/dl)	62,7 (40,5; 87,0)
AUC0-inf (h*NE/dl)	6638 (2810, 9921)
Eliminációs felezési idő t1/2 (h)	95,3 (51,5; 135,7)
CL (ml/h/ttkg)	0,875 (0,748; 1,294)

a= alapszintre korrigálva IR = inkrementális hasznosulás; AUC = IX-es faktor aktivitás–idő görbe alatti terület; CL = Test clearance; Gyermekek és serdülők Az IDELVION farmakokinetikai tulajdonságait serdülőknél (12-től 18 éves korig) csecsemőknél és gyermekeknél (1-től 12 éves korig) 50 NE/ttkg dózis egyszeri intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK-paraméterek (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg. Farmakokinetikai jellemzők összehasonlítása gyermekeknél (median (min, max)) 50 NE/ttkg IDELVION dózis egyszeri beadását követően

Farmakokinetikai (PK) jellemzők	1-től 6 éves korig (N=12)	6-tól 12éves korig (N=15)	12-től 18 éves korig (N=5)
IRa (NE/dl)/(NE/ttkg)	0,968 (0,660; 1,280)	1,07 (0,70; 1,47)	1,11 (0,84; 1,61)
Cmaxa (NE/dl)	48,2 (33,0; 64,0)	50,5 (34,9; 73,6)	55,3 (40,5; 80,3)
AUC0-inf (h*NE/dl)	4301 (2900, 8263)	4718 (3212, 7720)	4804 (2810, 9595)
Eliminációs felezési idő t1/2 (h)	86,2 (72,6; 105,8)	89,3 (62,1; 123,0)	88,8 (51,5; 130,0)
CLa (ml/h/ttkg)	1,16 (0,61; 1,72)	1,06 (0,65; 1,56)	1,04 (0,52; 1,67)

a= alapszintre korrigálva IR = inkrementális hasznosulás; AUC = IX-es faktor aktivitás–idő görbe alatti terület; CL = Test clearance; Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához 5-10% völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy az 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri
beadását követően az 1-<6 éveseknél 7 nap, az 6-<9 éveseknél 9 nap, míg a 12-<18 éveseknél 11 nap szükséges az 5%-os IX-es faktor aktivitás plazmaszint eléréséhez.