Vérzés kezelése és megelőzése veleszületett (haemophilia A) vagy szerzett VIII-as faktorhiány esetén. Vérzés kezelése a VIII-as faktorhiánnyal járó von Willebrand betegségben szenvedő betegek esetében, ha a von Willebrand betegség ellen hatásos specifikus készítmény nem elérhető és abban az esetben, ha dezmopresszin kezelés (DDAVP) önmagában hatástalan vagy kontraindikált.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést a véralvadási zavarok terápiájában járatos orvos felügyelete mellett kell végezni. Kezelés monitorozása A kezelés alatt célszerű meghatározni a VIII‑as faktorszintet, aminek ismeretében a dózis és az alkalmazás gyakorisága módosítható. Komolyabb sebészeti beavatkozásoknál a szubsztitúciós kezelés ellenőrzése véralvadási vizsgálatokkal (plazma VIII-as faktor aktivitása) elengedhetetlen. Az egyes betegek VIII‑as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami különböző felezési időben és biohasznosulásban nyilvánulhat meg. Szükség lehet a testtömegen alapuló dózis módosítására a túl kis- vagy túl nagy testtömegű betegeknél. Adagolás Adagolás Haemophilia A-ban Az adag és a szubsztitúciós kezelés ideje a VIII-as faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazásra kerülő VIII-as faktor mennyiségét Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, ami a WHO VIII-as faktor készítményekre vonatkozó jelenlegi standardjára vezethető vissza. A plazma VIII-as faktor aktivitását százalékos formában (a normál humán plazmához viszonyítva) vagy NE-ben (a plazmában lévő VIII-as faktor nemzetközi standardjára vonatkoztatva) fejezik ki. Egy Nemzetközi Egység VIII-as faktor aktivitása megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII‑as faktor mennyiségének aktivitásával. A szükséges VIII-as faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás 2%-ával emeli. A szükséges adag a következő képlettel számítható ki. Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt VIII-as faktorszint-emelkedés (%) × 0,5 A szükséges mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott esetben észlelt klinikai hatékonyság határozza meg.

Vérzések és műtét

A humán plazmából előállított VIII-as faktor lehetséges mellékhatásai: A biztonságossági profil összefoglalója Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (amelyek lehetnek angioneuroticus oedema, égő, csípő érzés az injekció helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, kiütés, fejfájás, csalánkiütés, viszketés, hypotensio, levertség, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, nehézlégzés, fülzúgás, hányás, ziháló légzés) észleltek, amelyek néhány esetben anaphylaxiás reakcióig (beleértve a shockot is) fokozódhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén értesítsék kezelőorvosukat (lásd 4.4 pont). VIII‑as faktorral – így például Immunate-val – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Von Willebrand betegségben, különösen a 3-as típusban szenvedő betegeknél, nagyon ritkán a von Willebrand faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Ezeknek az inhibitoroknak a jelenléte az elégtelen klinikai válasz formájában észlelhető. Ezek az ellenanyagok az anaphylaxiás reakciókkal szoros összefüggésben jelenhetnek meg. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél anaphylaxiás reakciót észlelnek, ellenőrizni kell az inhibitor jelenlétét. Ilyen esetekben javasolt, hogy speciális haemophilia centrummal vegyék fel a kapcsolatot. Nagy mennyiségek alkalmazását követően az A, B, vagy AB vércsoportú betegeknél haemolysis következhet be. A fertőző ágensek átvitelével kapcsolatos biztonságossági információkat lásd a 4.4 pontban. Az Immunate klinikai vizsgálatai és a vele kapcsolatos posztmarketing tapasztalatok során észlelt mellékhatások: A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításban, a MedDRA rendszerben használt megnevezéssel vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

MedDRA szervrendszer kategória	Mellékhatás	Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek	hypersensitivitás	nem gyakori1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII. faktorok gátlása (inhibitorok)	nem gyakori (PTP)2 nagyon gyakori (PUP)2
	coagulopathia	nem ismert
Pszichiátriai kórképek	nyugtalanság	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	paraesthesia	nem ismert
	szédülés	nem ismert
	fejfájás	nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	conjunctivitis	nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	tachycardia	nem ismert
	palpitáció	nem ismert
Érbetegségek és tünetek	hypotensio	nem ismert
	kipirulás	nem ismert
	sápadtság	nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nehézlégzés	nem ismert
	köhögés	nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányás	nem ismert
	hányinger	nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	urticaria	nem ismert
	kiütés (beleértve az erythemás és papulosus kiütést)	nem ismert
	pruritus	nem ismert
	erythema	nem ismert
	hyperhidrosis	nem ismert
	neurodermatitis	nem ismert
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	myalgia	nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	mellkasi fájdalom	nem ismert
	mellkasi diszkomfortérzés	nem ismert
	oedema (beleértve a perifériás, szemhéj- és arc-oedemát)	nem ismert
	pyrexia	nem ismert
	hidegrázás	nem ismert
	a beadás helyén fellépő reakciók (beleértve az égő érzést)	nem ismert
	fájdalom	nem ismert

¹ 5 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban, 329 infúzó beadása során egy hypersensitivitási reakció alakult ki. ² A gyakoriság a VIII‑as faktor készítménnyel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A‑ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patient) = korábban még nem kezelt betegek Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat az Immunate-val nem végeztek. Humán VIII-as véralvadási faktorok és egyéb gyógyszerkészítmények közötti kölcsönhatásról nem számoltak be.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak az Immunate alkalmazása esetén. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, a készítmény alkalmazását azonnal függesszék fel és értesítsék kezelőorvosukat. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, mint amilyen a csalánkiütés, generalizált urticaria, kiütés, kipirulás, viszketés, oedema (beleértve az arc- és szemhéj-oedemát), mellkasi szorítás, ziháló légzés, nehézlégzés, mellkasi fájdalom, tachycardia, hypotensio és akár allergiás shockig is vezető anaphylaxia. Shock esetén a shock kezelésére vonatkozó standard terápiás eljárásokat kell alkalmazni. Inhibitorok (haemophilia A‑ban szenvedő betegek) A haemophilia A‑ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII‑as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII‑as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, amelyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII‑as faktor expoziciójával arányos. Ez a kockázat a VIII‑as faktor‑kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de az egész élet során fennmarad, noha a kockázat „nem gyakori” gyakoriságú. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a rekombináns technológiával készült VIII‑as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek‑e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII‑as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII‑as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII‑as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII‑as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események Fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII‑as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Inhibitorok (von Willebrand betegségben szenvedő betegek) Von Willebrand betegségben, különösen a 3-as típusban szenvedő betegeknél, semlegesítő antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki a von Willebrand faktorral szemben. Amennyiben a VWF:RCo-aktivitás a várt plazmaszintet nem éri el, vagy a vérzést a megfelelő dózis nem szűntette meg, megfelelő módon vizsgálni kell a von Willebrand faktor inhibitor jelenlétét. A magas inhibitorszinttel rendelkező betegeknél a von Willebrand faktorral történő kezelés valószínűleg nem lesz hatásos, ezért más terápiás eljárások alkalmazását kell megfontolni. Thromboticus események Thromboticus események előfordulásának veszélye, különösen olyan betegeknél áll fenn, akik ismert klinikai és laboratóriumi rizikó faktorokkal rendelkeznek. Ezért a betegeknél monitorozni kell a thrombosis kialakulásának korai jeleit. A vénás thromboembolia megelőzését a jelenleg érvényes ajánlások alapján kell elkezdeni. Mivel az Immunate viszonylag nagy mennyiségben tartalmaz VIII-as faktort a vWF-hoz viszonyítva, a kezelést végző orvosnak figyelembe kell vennie, hogy a folyamatos kezelés a FVIII:C túlzott növekedését eredményezheti. Az Immunate-val kezelt betegek FVIII:C plazmaszintjét monitorozni kell a tartós, túlzottan magas FVIII:C plazmaszint kialakulásának elkerülése érdekében, mivel ilyenkor a thromboticus események előfordulásának veszélye fokozódhat. Az emberi vérből vagy vérplazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazása során bekövetkező fertőzések elkerülése érdekében alkalmazott standard eljárások magukban foglalják a donorok kiválasztását, az egyedi vérminták és a plazmakeverékek szűrését a fertőzés specifikus markereire, valamint a gyártás során alkalmazott hatékony vírusinaktiváló/eltávolító lépéseket is. Mindezek ellenére, emberi vérből vagy plazmából előállított készítmények alkalmazása esetén nem zárható ki teljes mértékben a fertőző ágensek átvitele. Ez vonatkozik ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott módszerek hatékonynak bizonyultak bizonyos burokkal rendelkező vírusok ellen, mint pl. human immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. Ezek az eljárások korlátozott hatékonysággal rendelkezhetnek bizonyos burok nélküli vírusokkal szemben, mint pl. a parvovírus B19. A parvovírus B19 fertőzés leginkább a terhes nőkre (magzati fertőzés miatt), és azokra a betegekre veszélyes, akik immunhiányban vagy fokozott erythropoesisben (pl. haemolyticus anaemia) szenvednek. Humán plazmából előállított VIII-as faktorkoncentrátum rendszeres/ismételt alkalmazása esetén megfelelő védőoltás (hepatitis A és B) adása javasolt. Az Immunate vércsoport izoagglutinineket (anti-A és anti-B) tartalmaz. Az A, B vagy AB vércsoportú betegeknél haemolysis fordulhat elő a rövid időközökkel történő ismételt adagolást, vagy a nagyon nagy mennyiségek alkalmazását követően. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 9,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,5%‑ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében – mivel ebben a betegcsoportban a VIII-as faktorkészítmények korlátozott alkalmazása történt, és így csak korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre – a készítmény csak óvatosan adható. A feltüntetett figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek mind a felnőtt, mind a gyermekgyógyászati betegekre.

A VIII-as faktorral állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. Mivel a haemophilia A nőknél ritka, ezért nincs tapasztalat a terhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazásra vonatkozóan. Ezért az Immunate a terhesség és szoptatás ideje alatt csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen indokolt. A parvovírus B19 fertőzéssel kapcsolatos információkat lásd a 4.4 pontban. Az Immunate termékenységre gyakorolt hatását még nem határozták meg.

Túladagolásról nem számoltak be. Thromboticus események fordulhatnak elő. Lásd a 4.4 pont. A, B vagy AB vércsoportú betegeknél haemolysis fordulhat elő. Lásd a 4.4 pont.

Farmakoterápiás csoport: vérzéscsillapítók: VIII-as koagulációs faktor és von Willebrand faktor kombinációban. ATC kód: B02BD06 Hatásmechanizmus A VIII-as faktor/von Willebrand faktor-komplex két molekulából (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor) áll, amelyeknek különböző élettani funkciója van. Amikor haemophiliás beteg infúzióban megkapja a készítményt, a VIII-as faktor kötődik a beteg véráramában lévő von Willebrand faktorhoz. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként felgyorsítja a X-es faktor átalakulását aktivált X-es faktorrá. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja. Ezután a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és végül kialakul a véralvadék. A haemophilia A a csökkent VIII:C faktorszint következtében kialakuló, nemhez kötött örökletes véralvadási zavar, ami kiterjedt ízületi-, izom- vagy belső szervi vérzéseket eredményez, amelyek spontán, vagy véletlen, illetve sebészi trauma hatására alakulnak ki. A szubsztitúciós kezelés emeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, és így időlegesen korrigálja a faktorhiányt és a vérzéshajlamot. VIII-as faktort stabilizáló szerepén kívül a von Willebrand faktor (vWF) az érsérülés helyén a thrombocyta-adhézió mediátora, szerepet játszik a thrombocytaaggregációban.

Az Immunate összes farmakokinetikai paraméterét súlyos haemophilia A-ban (VIII-as faktorszint £ 1%) szenvedő betegeken vizsgálták, a plazmaszintek mérését egy központi laboratóriumban, kromogén FVIII assay-vel végezték. A farmakokinetikai paraméterek egy, az Immunate-val 18, korábban kezelt, 12 évnél idősebb betegen végzett, keresztezett elrendezésű vizsgálatból származnak, amelyeket az alábbi táblázat mutat. Az Immunate farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása, 18, súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteg esetén (dózis 50 NE/ttkg):

Paraméter
	N	Átlag	Szórás (SD)	Medián	90% CI
AUC0-µ ([NE×h]/ml)	18	12,2	3,1	12,4	11,1 – 13,2
Cmax (NE/ml)	18	1,0	0,3	0,9	0,8 - 1,0
Tmax (óra)	18	0,3	0,1	0,3	0,3 – 0,3
Terminális felezési idő (óra)	18	12,7	3,2	12,2	10,8 – 15,3
Clearance (ml/óra)	18	283	146	232	199 – 254
MRT (óra)	18	15,3	3,6	15,3	12,1 – 17,2
Vss (ml)	18	4166	2021	3613	2815 – 4034
Járulékos faktorszint ([NE/ml]/[NE/ttkg])	18	0,020	0,006	0,019	0,016 – 0,020