A Kengrexal, acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva, thromboticus cardiovascularis események előfordulásának csökkentésére javallott olyan coronaria-betegségben szenvedő, percutan coronaria intervención (PCI) áteső felnőttek esetében, akik a PCI előtt nem kaptak oralis P2Y12-inhibitort, illetve akiknél a P2Y12-inhibitorral végzett oralis terápia nem lehetséges vagy nem kívánatos.

· Aktív vérzés vagy fokozott vérzési kockázat haemostasis-zavar és/vagy irreverzibilis alvadási zavarok vagy a közelmúltban történt nagyobb műtét/trauma vagy nem megfelelően beállított súlyos hypertonia miatt. · A kórelőzményben szereplő stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA). · A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Kengrexal-t az akut coronaria ellátásban vagy a coronaria intervenciós eljárásokban tapasztalt orvosnak kell beadnia, és alkalmazása akut és kórházi szakellátás keretében javasolt. Adagolás A Kengrexal ajánlott adagja PCI-n áteső betegek esetében 30 mikrogramm/ttkg intravénás bólusban, majd közvetlenül ezt követően 4 mikrogramm/ttkg/perc intravénás infúzióban. A bólus és az infúzió beadását az eljárás előtt kell megkezdeni, és legalább két órán át vagy az eljárás időtartama alatt kell folytatni, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Az infúzió az orvos megítélése alapján összesen 4 órán át folytatható, lásd 5.1 pont. Hosszú távú kezelés céljából a betegeket át kell állítani oralis P2Y12-terápiára. Az átállításhoz az oralis P2Y12-terápia (klopidogrel, tikagrelor vagy prazugrel) telítő dózisát kell alkalmazni közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után. Másik lehetőségként a tikagrelor vagy a prazugrel – de nem a klopidogrel – telítő adagja beadható legfeljebb 30 perccel az infúzió vége előtt, lásd 4.5 pont. Alkalmazás egyéb véralvadásgátló szerekkel PCI-n áteső betegek esetében gondoskodni kell az eljárás során alkalmazandó standard kiegészítő terápiáról (lásd 5.1 pont). Idősek Idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Beszűkült veseműködés Enyhe, közepes vagy súlyos fokban beszűkült veseműködésű betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kangrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Kengrexal kizárólag feloldás és hígítás után, intravénásan alkalmazható. A Kengrexal-t intravénás kanülön keresztül kell beadni. A bólus térfogatot gyorsan (<1 perc alatt) kell beadni a hígított készítményt tartalmazó zsákból manuális intravénás löket formájában vagy infúziós pumpával. A PCI megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy a bólus teljes mennyisége beadásra került. A bólus beadása után azonnal el kell indítani az infúziót. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása A kangrelor alkalmazása mellett megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az enyhe és közepes fokú vérzés, valamint a dyspnoe. Coronaria-betegségben szenvedő betegek esetében a kangrelor alkalmazásával járó súlyos mellékhatások közé tartozik a súlyos/életveszélyes vérzés és a túlérzékenység. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az összes CHAMPION vizsgálat összevont adatai alapján észleltek. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint vannak csoportosítva. A gyakorisági kategóriák a következő megegyezés szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
1. táblázat: A kangrelor esetében 48 órán belül tapasztalt mellékhatások a CHAMPION vizsgálatok összevont adatai alapján

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések				Haematoma elfertőződése
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)				Bőrdaganatból származó vérzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia, thrombo- cytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxiás reakció (anaphylaxiás shock), túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Intracranialis vérzésd *
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szem bevérzése
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei				Vérzés a fülből
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Szívtamponád (pericardialis vérzés)
Érbetegségek és tünetek	5 cm alatti haematoma, vérzés	Hemodinamikai instabilitás,	Sebvérzés, ér pseudo- aneurysma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (terhelésre jelentkező dyspnoe)	Epistaxis, haemoptoe,	Tüdővérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Retroperitonealis vérzés,* peritonealis haematoma, gastrointestinalis vérzésa
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Ecchymosis (petechiák, purpura)	Bőrkiütés, pruritus, urticariaf	Angiooedema

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Húgyúti vérzése, akut veseelégtelenség (veseelégtelenség)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Vérzés a medencében	Menorrhagia, vérzés a penisből
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Váladékozás az érpunkció helyén	Haematoma az érpunkció helyénb
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent hematokritszint; csökkent hemoglobinszint**	Emelkedett kreatininszint a vérben	Csökkent thrombocytaszám, csökkent vörösvértestszám, emelkedett nemzetközi normalizált arány c
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	5 cm-es vagy nagyobb haematoma		Contusio	Periorbitalis haematoma, subcutan haematoma

Több, egymással rokon mellékhatás-megnevezés egy csoportként került feltüntetésre a táblázatban, és az alábbiakban ismertetett orvosi szakkifejezéseket foglalja magába: a. A gastrointestinalis tractus felső szakaszából származó vérzés, szájüregi vérzés, ínyvérzés, nyelőcsővérzés, vérző nyombélfekély, haematemesis, a gastrointesinalis tractus alsó szakaszából származó vérzés, rectalis vérzés, aranyeres csomókból származó vérzés, haematochezia. b. Vérzés az alkalmazás helyén, vérzés vagy haematoma a katéter helyén, vérzés vagy haematoma az infúzió beadásának helyén. c. Kóros alvadási idő, megnyúlt protrombin idő. d. Agyvérzés, cerebrovascularis katasztrófa. e. Haematuria, vér jelenléte a vizeletben, húgycsővérzés. f. Erythema, erythemás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés. * Köztük halálos kimenetelű esetek. ** A transzfúzió a nem gyakori kategóriába tartozott 101/12 565 (0,8%). Kiválasztott mellékhatások ismertetése A CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM és PCI) klinikai vizsgálatokban a GUSTO vérzési skálát alkalmazták. A 2. táblázat mutatja be a nem coronaria bypass graft műtéti (CABG) beavatkozással összefüggő vérzés elemzését. PCI-hoz történő használatakor a kangrelor alkalmazása kapcsán nagyobb incidenciával fordult elő a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés, mint klopidogrel alkalmazásakor. A GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzések további elemzése azt mutatta, hogy az enyhe fokú vérzések nagy része ecchymosis, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma volt. A transzfúzió és a GUSTO-skála szerinti súlyos/életveszélyes vérzések előfordulási gyakoriságai hasonlóak voltak. A CHAMPION vizsgálatok összevont biztonságossági populációjában az adagolástól számított 30 napon belüli fatális kimenetelű vérzés incidenciája a kangrelorral kezelt betegek esetében alacsony, és a klopidogrellel kezeltekéhez hasonló volt (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).
A kangrelor mellett tapasztalt relatív vérzési kockázatot semmilyen kiindulási demográfiai tényező nem befolyásolta. 2. táblázat: Nem-CABG beavatkozással összefüggő vérzés

GUSTO-skála szerinti vérzés, n (%)
CHAMPION összevont	Kangrelor (N=12 565)	Klopidogrel (N=12 542)
A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés	2196 (17,5)	1696 (13,5)
Súlyos/életveszélyes	28 (0,2)	23 (0,2)
Közepes fokú	76 (0,6)	56 (0,4)
Enyhe fokú a	2109 (16,8)	1627 (13,0)
Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma	707 (5,6)	515 (4,1)
Bármilyen transzfúzióban részesült betegek	90 (0,7)	70 (0,6)
CHAMPION PHOENIX	Kangrelor (N=5529)	Klopidogrel (N=5527)
A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés	178 (3,2)	107 (1,9)
Súlyos/életveszélyes	9 (0,2)	6 (0,1)
Közepes fokú	22 (0,4)	13 (0,2)
Enyhe fokú b	150 (2,7)	88 (1,6)
Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma	98 (1,8)	51 (0,9)
Bármilyen transzfúzióban részesült betegek	25 (0,5)	16 (0,3)

CABG: coronaria bypass graft műtét (Coronary Artery Bypass Graft Surgery); GUSTO: coronariák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása (Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries) a A CHAMPION összevont elemzésben a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a vérátömlesztést nem igénylő, illetve a keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt. b A CHAMPION PHOENIX, vizsgálatban a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a beavatkozást igénylő, de vérátömlesztést nem igénylő, illetve keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Oralis P2Y12 szerek (klopidogrel, prazugrel, tikagrelor) Amennyiben a klopidogrelt a kangrelor-infúzió alatt adják be, a klopidogrel várt thrombocyta-gátló hatása nem alakul ki. Közvetlenül a kangrelor-infúzió befejeződését követően 600 mg klopidogrel adása a teljes várt farmakodinámiás hatást eredményezi. III. fázisú vizsgálatok során nem figyelték meg a P2Y12-gátlás klinikailag releváns felfüggesztését, amikor közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után adtak 600 mg klopidogrelt. A kangrelorral és a prazugrellel végeztek egy farmakodinámiás interakciós vizsgálatot, amely azt igazolta, hogy a kangrelor és a prazugrel alkalmazható egyidejűleg. A betegek átállíthatók kangrelorról prazugrelre, amennyiben a prazugrelt közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után vagy előtte legfeljebb egy órával, optimális esetben – a thrombocyta-reaktivitás helyreállásának korlátozása érdekében – a kangrelor-infúzió vége előtt 30 perccel adják be. A kangrelorrral és a tikagrelorral szintén végeztek farmakodinámiás interakciós vizsgálatot. Nem figyeltek meg interakciót a kangrelor alkalmazása mellett. A betegek átállíthatók kangrelorról tikagrelorra anélkül, hogy a thrombocyaaggregáció-gátló hatás felfüggesztésre kerülne. Farmakodinámiás hatások A kangrelor aggregometriával (fényáteresztés és impedancia), betegágy mellett alkalmazható tesztekkel, például a VerifyNow P2Y12 teszttel, valamint a VASP-P és áramlási citometriával igazolt módon gátolja a thrombocytaaktivációt és -aggregációt. 30 mikrogramm/ttkg-os bólus, majd 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió (a PCI adag) beadását követően két percen belül megfigyelhető a thrombocyta-gátlás. A kangrelor farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) hatása az infúzió időtartama alatt következetesen fennmarad. Az infúzió leállítása után a kangrelor vérszintje – a dózistól függetlenül – gyorsan csökken, és a thrombocyta-funkció egy órán belül visszatér a normális szintre. Acetilszalicilsav, heparin, nitroglicerin Egy acetilszalicilsavval, heparinnal, illetve nitroglicerinnel végzett interakciós vizsgálat során nem figyeltek meg farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót a kangrelorral. Bivalirudin, alacsony molekulatömegű heparin, fondaparinux és GP IIb/IIIa-inhibitorok Nem figyeltek meg a kangrelor farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára gyakorolt egyértelmű hatást, amikor klinikai vizsgálatok során együtt alkalmazták a kangrelort bivalirudinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal, fondaparinux-szal és GP IIb/IIIa-inhibitorokkal (abciximab, eptifibatid, tirofibán). Citokróm P450 (CYP) A kangrelor metabolizmusa nem függ CYP-izoenzimektől, és a CYP-izoenzimeket a kangrelor vagy fő metabolitjai terápiás koncentrációban nem gátolják. Emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein – BCRP) A BCRP ARC-69712XX metabolit általi in vitro gátlását figyelték meg klinikailag releváns koncentrációk mellett. Ennek esetleges in vivo jelentőségét nem vizsgálták, de óvatosság ajánlott, amennyiben a kangrelort BCRP-szubsztráttal kell kombinálni.

Vérzési kockázat A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a vérzés kockázatát. PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során a GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries – elzáródott artériák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása) skála szerinti közepes és enyhe fokú vérzések gyakoribbak voltak a kangrelorral kezelt betegeknél, mint a klopidogrellel kezelteknél, lásd 4.8 pont. Bár a kangrelor alkalmazása kapcsán jelentkező vérzések legtöbbje az artériapunkció területén lép fel, bármilyen lokalizációban felléphet vérzés. Bármilyen, ismeretlen eredetű vérnyomás- vagy hematokritszint-esés esetén alaposan meg kell fontolni a vérzés és a kangrelor-adás leállításának lehetőségét. A kangrelor óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél fokozott vérzési kockázattal járó kórállapotok állnak fenn. A kangrelor óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik a vérzési kockázatot növelő gyógyszereket szednek. A kangrelor felezési ideje három-hat perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre.
Intracranialis vérzés A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja az intracranialis vérzés kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több intracranialis vérzés lépett fel a kangrelorral kezelteknél (0,07%), mint a klopidogrellel kezelteknél (0,02%), melyek közül a kangrelor alkalmazása mellett 4 vérzéses eset, míg a klopidogrel alkalmazása mellett 1 vérzéses eset volt fatális. A kangrelor ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/TIA szerepel (lásd 4.3 és 4.8 pont). Szívtamponád A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a szívtamponád kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több szívtamponád lépett fel a kangrelor alkalmazása mellett (0,12%), mint a klopidogrel alkalmazása mellett (0,02%).(lásd 4.8 pont). A veseműködésre gyakorolt hatások PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során akut veseelégtelenség (0,1%), veseelégtelenség (0,1%), valamint emelkedett szérum kreatininszint (0,2%) előfordulásáról számoltak be a kangrelor klinikai vizsgálatok során történt alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Súlyosan beszűkült veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc) a kangrelor-csoportban nagyobb arányban számoltak be a vesefunkció romlásáról (3,2%), mint klopidogrel esetében (1,4%). Ezenkívül a GUSTO-skála szerinti közepes fokú vérzésről nagyobb gyakorisággal számoltak be a kangrelor-csoportban (6,7%), mint klopidogrel esetében (1,4%). A kangrelor ezeknél a betegekkel óvatosan alkalmazandó. Túlérzékenység A Kengrexal-lal végzett kezelés után túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. Túlérzékenység súlyos eseteinek magasabb előfordulási gyakoriságát regisztrálták kangrelor alkalmazása mellett (0,05%), mint a kontrollcsoportban (0,007%). Ezek között anaphylaxiás reakciók/shock és angiooedema esetei is voltak (lásd 4.8 pont). Dyspnoe kockázata A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a dyspnoe kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során dyspnoe (a terhelésre jelentkező dyspnoét is beleértve) gyakrabban lépett fel kangrelorral kezelt betegeknél (1,3%), mint klopidogrellel kezelteknél (0,4%). A dyspnoe a legtöbb esetben enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és kangrelorral kezelt betegeknél a dyspnoe medián időtartama két óra volt (lásd 4.8 pont). Fruktóz intolerancia A készítmény 52,2 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség A Kengrexal terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Kengrexal alkalmazása terhesség alatt nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a Kengrexal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Termékenység A Kengrexal-lal végzett állatkísérletekben nem észleltek a nőstények termékenységi paramétereit befolyásoló hatást. Kengrexal-lal kezelt hím patkányok esetében a termékenységre gyakorolt reverzibilis hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatok során egészséges önkéntesek a javasolt napi adag legfeljebb kétszeresét kapták. Klinikai vizsgálatok során a legnagyobb adaggal történt véletlenszerű túladagolás a normál körülmények között alkalmazott (bólus) adag 10-szeresének, illetve az infúziós adag 3,5-szeresének felelt meg, és a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a vérzés volt. A túladagolás legvalószínűbb farmakológiai hatása a vérzés. Amennyiben vérzés lép fel, megfelelő támogató intézkedésekről kell gondoskodni, köztük a gyógyszer leállításáról, hogy a thrombocyta-funkció helyreállhasson. A Kengrexal-nak nincs antidótuma, ugyanakkor a Kengrexal farmakokinetikai felezési ideje három-hat perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre.

Farmakoterápiás csoport: thrombocytaaggregáció-gátlók kivéve a heparint, ATC kód: B01AC25. Hatásmechanizmus A Kengrexal kangrelort, egy direkt P2Y12 thrombocytareceptor-antagonistát tartalmaz, amely in vitro és ex vivo gátolja az adenozin-difoszfát (ADP)-indulált thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A kangrelor szelektíven és reverzibilisen kötődik a P2Y12-receptorhoz, ezáltal megakadályozza a további jelátvitelt és thrombocyta-aktivációt. Farmakodinámiás hatások A kangrelor aggregometriával (fényáteresztés és impedancia), betegágy mellett alkalmazható tesztekkel, például a VerifyNow P2Y12 teszttel, valamint a VASP-P és áramlási citometriával igazolt módon gátolja a thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A P2Y12–gátlás a kangrelor beadásakor gyorsan kialakul. 30 mikrogramm/ttkg bólus, majd 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió adását követően két percen belül megfigyelhető a thrombocyta-gátlás. A kangrelor farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) hatása az infúzió időtartama alatt következetesen fennmarad. Az infúzió leállítása után a vérszint – a dózistól függetlenül – gyorsan csökken, és a thrombocyta-funkció egy órán belül visszatér a normális szintre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kangrelor hatásosságának elsődleges klinikai bizonyítéka a CHAMPION PHOENIX elnevezésű randomizált, kettős-vak vizsgálatból származik, melynek során a kangrelort (n=5472) klopidogrellel (n=5470) hasonlították össze, mindkettőt aszpirinnel vagy egyéb standard terápiával, köztük frakcionálatlan heparinnal (78%), biviluridinnal (23%), LMWH-val (14%) vagy fondaparinux-szal (2,7%) együtt alkalmazva. A kangrelor-infúzió medián időtartama 129 perc volt. GPIIb/IIIa-inhibitorok használata csak mentő kezelésként volt megengedett, és alkalmazásukra a betegek 2,9%-ánál került sor. Olyan coronaria atherosclerosisban szenvedő betegeket vontak be, akiknél stabil angina (58%), ST-elevációval nem járó akut coronaria-szindróma (NSTE-ACS) (26%) vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus (STEMI) (16%) miatt PCI elvégzése volt szükséges. A CHAMPION-vizsgálatok több mint 25 000 PCI-beteget magába foglaló összevont populációjából származó adatok szintén alátámasztják a biztonságosságot. A CHAMPION PHOENIX vizsgálatban a kangrelor 48 óra elteltével értékelve szignifikánsan csökkentette (22%-os relatív kockázatcsökkenés, 1,2%-os abszolút kockázatcsökkenés) a valamennyi okból bekövetkező mortalitásból, a MI-ból, az IDR-ból és az ST-ból álló elsődleges összetett végpont előfordulását a klopidogrelhez képest (3. táblázat).
3. táblázat: Thromboticus események 48 óra elteltével értékelve a CHAMPION PHOENIX vizsgálatban (mITT populáció)

		Kangrelor vs. klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5470	Klopidogrel N=5469	OR (95%-os CI)	p-érték
Elsődleges végpont Halálozás/MI/IDR/ST a	257 (4,7)	322 (5,9)	0,78 (0,66,0,93)	0,005
Fő másodlagos végpont
Stent thrombosis	46 (0,8)	74 (1,4)	0,62 (0,43, 0,90)	0,010
Halálozás	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	>0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	0,217

a A telítő dózisra és a beteg állapotára korrigált logisztikus regresszióból származó, az elsődleges végpont. A másodlagos végpontokra vonatkozó p-értékek khí-négyzet próbán alapulnak. OR = esélyhányados (odds ratio); CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); IDR = ischaemia-vezérelt revascularisatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = myocardialis infarctus; mITT = módosított, kezelésbe bevont populáció (modified intent-to-treat); ST = stent thrombosis. A kangrelor-csoportban a 48 óra elteltével végzett értékelés során a halálozás/MI/IDR/ST és ST végpontban észlelt szignifikáns csökkenés a 30. napig fennmaradt (4. táblázat). 4. táblázat: Thromboticus események 30 nap elteltével értékelve a CHAMPION PHOENIX vizsgálatban (mITT populáció)

		Kangrelor vs. klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5462	Klopidogrel N=5457	OR (95%-os CI)	p-érték a
Elsődleges végpont Halálozás/MI/IDR/ST	326 (6,0)	380 (7,0)	0,85 (0,73, 0,99)	0,035
Fő másodlagos végpont
Stent thrombosis	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Halálozás	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

a Khí-négyzet próbán alapuló p-értékek. OR = esélyhányados (odds ratio); CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); IDR = ischaemia-vezérelt revascularisatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = myocardialis infarctus; mITT = módosított, kezelésbe bevont populáció (modified intent-to-treat); ST = stent thrombosis. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kengrexal vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a diagnosztikai és/vagy terápiás percutan vascularis beavatkozásokon áteső gyermekek esetében a nem lokalizációspecifikus embolia és thrombosis megelőzésében, a thrombosis kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Egy prospektív, nyílt elrendezésű, egykaros, többközpontú, I. fázisú vizsgálatban a kangrelor 2 dózisát (0,5 és 0,25 mikrogramm/ttkg/perc) vizsgálták 15, 28 napos, vagy annál fiatalabb újszülötteknél, akik veleszületett szívbetegsége szisztémás-pulmonális arteriás shunttel, jobb kamra-pulmonális arteriás shunttel vagy ductus arteriosus stenttel végzett palliatív kezelést igényelt (lásd 4.2 pont). A thrombocytaaggregáció gátlását LTA-val (optikai aggregometriával) értékelték 20 és 5 µM ADP-vel végzett stimuláció hatására. Az alábbi táblázat összefoglalja a maximális aggregáció %-os gátlását a kangrelor-infúzió adásának 45. percében, valamint a maximális thrombocytaaggregáció-gátlás >90%- át elérő betegek számát.

	0,5 µg/ttkg/perc kangrelor N=8		0,25 µg/ttkg/perc kangrelor N=7
LTA-módszer	20 µM ADP használatával	5 µM ADP használatával	20 µM ADP használatával	5 µM ADP használatával
N	6	5	7	5
A maximális aggregáció %-os	89,0 (11,42)	93,7 (6,45)	76,3 (16,89)	88,2 (13,49)
gátlása az infúzió adásának
45. percében,
átlag (SD)
medián (min; max)	91,2 (69,0;	92,9 (84,8;	69,6 (53,2;	96,0 (68,1;
	100,0)	100,0)	98,3)	100,0)
A maximális thrombocytaaggregáció-gátlás >90%-át elérő betegek, n (%)	3 (50)	4 (80)	2 (28,6)	3 (60)

Felszívódás A kangrelor biohasznosulása teljes és azonnali. A kangrelor gyorsan eloszlik, az intravénás bólus, majd az infúzió beadását követő két percen belül éri el Cmax-értékét. A kangrelor átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja 4 mikrogramm/ttkg/perc állandó intravénás infúzió során 488 ng/ml. Eloszlás A kangrelor eloszlási térfogata 3,9 l. A kangrelor 97-98%-a plazmafehérjéhez között. Biotranszformáció A kangrelor defoszforiláció útján gyorsan deaktiválódik a plazmában elsődleges metabolitjává, egy nukleoziddá. A kangrelor metabolizmusa független a szervműködéstől, és nem befolyásolják a májenzimek által metabolizált egyéb gyógyszerek. Elimináció A Kengrexal felezési ideje három-hat perc a dózistól függetlenül. [3H]-kangrelor egészséges férfi önkénteseknek, 2 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel történt intravénás beadását követően az összradioaktivitás 93%-a volt visszanyerhető. A visszanyert anyag 58%-a a vizeletben, a fennmaradó 35%-a pedig a székletben volt megtalálható, valószínűleg biliaris kiválasztódást követően. A kezdeti kiválasztás gyors volt, a beadott radioaktivitás körülbelül 50%-át az első 24 órában, 75%-át pedig 48 óra elteltével nyerték vissza. Az átlagos clearance körülbelül 43,2 l/ttkg volt.
Linearitás/nem-linearitás A kangrelor farmakokinetikai tulajdonságait értékelték, és lineárisnak találták betegeknél és egészséges önkénteseknél. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Különleges betegcsoportok A kangrelor farmakokinetikáját nem befolyásolja a nem, az életkor, illetve a vese- vagy májműködés. Ezekben a betegcsoportokban nem szükséges dózismódosítás. Gyermekek és serdülők A kangrelor-infúziót 0,25 és 0,5 mikrogramm/ttkg/perces dózisszinten értékelték újszülött (születéstől 28 napos korig) betegek esetében. A maximális koncentráció 19 ng/ml, illetve 60 ng/ml volt, amit az infúzió megkezdésétől számított kb. 45 perccel figyeltek meg. Újszülöttek esetében a kangrelor gyorsan metabolizálódik az elsődleges metabolittá (AR-C69712XX). Az infúzió beadása után 5-10 perccel a kangrelor szintje nagyon alacsony volt vagy nem volt kimutatható, míg az elsődleges metabolit relatíve magas szintje volt megfigyelhető.