Vérzés kezelése vagy prophylaxisa A-típusú haemophilia (VIII. faktor congenitalis hiánya) esetén. A készítmény nem tartalmaz von Willebrand-faktort, ezért von Willebrand-betegség esetén nem alkalmazható. Ez a készítmény felnőttek, serdülők, illetve bármely korcsoportba tartozó gyermekek számára javallott.

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Egér- vagy hörcsögfehérjével szembeni ismert túlérzékenység.

A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. Adagolás A VIII. faktor beadott egységeinek száma Nemzetközi Egységben (NE) vannak kifejezve, amely a WHOérvényben levő, VIII. faktor készítményekre vonatkozó szabványához kapcsolódik. A VIII. faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII. faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki. A VIII. faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel egy ml normál emberi plazmában lévő VIII. faktor mennyiségének. Szükség szerinti kezelés A VIII. faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömeg- kilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII. faktor a plazma VIII. faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A szükséges adag az alábbi képletekkel határozható meg: I. Szükséges NE = testtömeg (kg) × kívánt VIII. faktor emelkedés (a normál szint %-ában) × 0,5 II. Várt VIII. faktor emelkedés (a normál szint %-ában) = 2 × az alkalmazott NE testtömeg (kg) A faktorpótló terápia során alkalmazott adagot, gyakoriságot és a terápia időtartamát egyénre szabottan, a beteg szükségletei (súly, a haemostasis zavarának súlyossága, a vérzés helye és mértéke, az inhibitorok jelenléte és a VIII. faktor kívánt szintje) függvényében kell meghatározni. Az alábbi táblázat a VIII. faktor minimális vérszintjéről tájékoztat. A felsorolt vérzéssel járó események során a VIII. faktor aktivitása nem lehet alacsonyabb a megadott szintnél (a normál szint %-ában):
1. Táblázat: Vérzéses események és műtéti beavatkozások során javasolt adagolás

Vérzés mértéke/ Sebészeti beavatkozás típusa	Szükséges VIII. faktorszint (%) (NE/dl)	Adagolási gyakoriság (óra)/ Terápia időtartama (nap)
Vérzés Kezdeti haemarthrosis, izom- vagy orális vérzés	20 - 40	12 -24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig.
Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30 - 60	Az infúzió 12 -24 óránként ismétlendő, 3 - 4 vagy több napon át, a fájdalom és fogyatékosság elmúltáig.
Életveszélyes hemorrhagiák (pl. intracranialis vérzés, torokvérzés, súlyos hasi vérzés)	60 - 100	Az infúzió 8 - 24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig.
Sebészeti beavatkozás Kisebb (beleértve a foghúzást is)	30 - 60	Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig.
Nagyobb	80 - 100 (műtét előtt és után)	a) Bolus infúzióval Az infúzió 8 - 24 óránként ismétlendő a seb megfelelő gyógyulásáig; ezt követően a terápiát még legalább 7 napig kell folytatni 30-60%-os (NE/dl) VIII. faktor aktivitás fenntartására. b) Folyamatos infúzióval A műtét előtt a VIII. faktor aktivitásának egy kezdeti, bolus infúzióval történő emelése, majd azonnal a beteg napi clearance-éhez és a VIII. faktor kívánt szintjéhez igazított folyamatos infúzió (NE/kg/óra) legalább 7 napig.

Az alkalmazott mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az adott esetnek megfelelő klinikai hatékonyság határozza meg. Bizonyos körülmények között a számítottnál nagyobb adag lehet szükséges, különösen az első adag esetében. A kezelés során tanácsos a VIII. faktor szintjének megfelelő meghatározása az alkalmazandó adag és az infúziók gyakoriságának beállításához. Különösen nagyobb sebészeti beavatkozás esetén elengedhetetlen a faktorpótló terápia alvadási vizsgálattal történő pontos ellenőrzése (plazma VIII. faktor aktivitása). Az egyes betegek eltérő módon reagálhatnak a VIII. faktorra, és különböző felezési időket és normalizálódást mutathatnak. Folyamatos infúzió A kezdeti infúziós sebesség kiszámításához a clearance-et a műtét előtti bomlási görbe felvételével vagy a populációra jellemző átlagértékből (3,0-3,5 ml/óra/kg) kiindulva lehet megállapítani, majd megfelelően korrigálni. Infúziós sebesség (NE/kg/óra) = clearance (ml/óra/kg) × a VIII. faktor kívánt szintje (NE/ml)
A folyamatos infúzió esetében a klinikai és az in vitro stabilitást PVC-tartályos ambuláns infúziós pumpával demonstrálták. A KOGENATE Bayer segédanyagként kis mértékben poliszorbát 80-at tartalmaz, amely tudvalevőleg növeli a di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) extrakciójának sebességét a polivinil-klorid (PVC) anyagokból. Ezt figyelembe kell venni a folyamatos infúzióban történő alkalmazásnál. Prophylaxis A súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaktikus kezelésében a szokásos adag testtömeg-kilogrammonként 20-40 NE KOGENATE Bayer 2-3 napos időközönként. Egyes esetekben, különösen fiatal betegeknél, rövidebb adagolási időközök vagy magasabb adagok válhatnak szükségessé. Speciális populációk Gyermekek A KOGENATE Bayer biztonságosságát és hatásosságát gyermekek minden korcsoportja esetében igazolták. Az adatokat 61 , 6 év alatti gyermek klinikai vizsgálata, valamint különböző életkorú gyermekek nem intervenciós vizsgálata során nyerték. Inhibitorok jelenléte A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell a VIII. faktor inhibitorok megjelenésének észlelésére. Ha a VIII. faktor várt aktivitási szintjét a plazmában nem sikerül elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő adaggal, vizsgálatokat kell végezni a VIII. faktor inhibitorának kimutatására. Ha az inhibitor 10 Bethesda-egység (BE)/ml-nélkisebb mennyiségben van jelen, újabb adag rekombináns VIII. véralvadási faktor alkalmazása semlegesítheti az inhibitort, és lehetővé teheti a klinikailag hatékony terápia folytatását a KOGENATE Bayer készítménnyel. Inhibitor jelenlétében azonban a szükséges adagok változóak, és azokat a klinikaiválasz, valamint a VIII. faktor plazmában mért aktivitása függvényében kell beállítani. Azoknál a betegeknél, akiknél az inhibitor mennyisége 10 BE feletti, vagy az anamnézisben erőteljes reakció fordult elő, megfontolandó az (aktivált) protrombin komplex koncentrátum (PCC) vagy rekombináns aktivált VII. faktor (rFVIIa) készítmények alkalmazása. Az ilyen terápiát a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A KOGENATE Bayer készítményt intravénásan kell beadni több perces időtartam alatt. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (maximális beadási sebesség: 2 ml/perc). Folyamatos infúzió A KOGENATE Bayer készítmény adagolható folyamatos infúzió formájában. Az infúziós sebességet a clearance és a VIII. faktor kívánt szintje alapján kell kiszámítani. Példa: 75 kg-os beteg és 3 ml/óra/kg clearance esetén 100%-os VIII. faktorszint eléréséhez a kezdeti infúziós sebesség értéke 3 NE/óra/kg. A ml/óra érték kiszámításához a NE/óra/kg-értéket meg kell szorozni a testtömeg-kilogramm/oldat koncentrációjának értékével (NE/ml).
2. Táblázat: Példa a kezdő bolus injekció utáni folyamatos infúzió infúziós sebességének kiszámítására

	A plazma kívánt FVIII-szintje	Infúziós sebesség NE/óra/kg	Infúziós sebesség 75 kg-os betegnél ml/óra
Clearance: 3 ml/óra/kg			Az rFVIII-oldat koncentrációi 100 NE/ml 200 NE/ml 400 NE/ml
	100% (1 NE/ml)	3,0	2,25 1,125 0,56
	60% (0,6 NE/ml)	1,8	1,35 0,68 0,34
	40% (0,4 NE/ml)	1,2	0,9 0,45 0,225

Magasabb infúziós sebességre lehet szükség olyan esetekben, amikor a sebészeti beavatkozás során nagyobb vérzés vagy kiterjedt szöveti károsodás mellett gyorsabb a clearance. A folyamatos infúzió első 24 órája után a mért FVIII-szintek és az infúziós sebesség felhasználásával a clearance-t a következő egyenlet szerint minden nap újra ki kell számítani: clearance = infúziós sebesség / aktuális FVIII-szint. Folyamatos infúzió során az infúziós zsákokat 24 óránként cserélni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

A biztonságossági profil összefoglalása Rekombináns VIII. faktor készítmények alkalmazásakor túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek. Különösen a bőrreakciók fordulhatnak elő gyakran, míg a súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) történő progressziót ritkának tartják. VIII-as faktorral – így például KOGENATE Bayer készítménnyel - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg.Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori: (³1/10), gyakori (³1/100 – <1/10), nem gyakori (³1/1000 – <1/100), ritka (³1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert, (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. Táblázat A mellékhatások gyakorisága

MedDRA Standard Szervrendszer	Gyakoriság
	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka/ nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII as faktorok gátlása (inhibitorok) (PUP)*		VIII as faktorok gátlása (inhibitorok) (PTP)*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Az infúzió beadási helyén fellépő reakciók		Az infúzióval összefüggő, lázzal járó reakciók (pyrexia)
Immunrendszeri betegségek és tünetek		A bőrt érintő túlérzékenységi reakciók (pruritus, urticaria, és kiütések)		Szisztémás túlérzékenységi reakciók (többek között anafilaxiás reakció, hányinger, kóros vérnyomás- érték és szédülés)
Idegrendszeri betegségek és tünetek					Dysgeusia

* A gyakoriság a VIII-as faktor termékekkel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek;PUP (previously-untreated patient) = korábban még nem kezelt betegek Gyermekek Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, jellege és súlyossága várhatóan megegyezik az összes egyéb populációéval, kivéve az inhibitor-képződést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A KOGENATE Bayer egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.

Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a KOGENATE Bayer alkalmazása során. A gyógyszer aVIII. faktor mellett nyomokban egér- és hörcsögfehérjét, valamint humán eredetű fehérjét tartalmaz (lásd 5.1 pont). Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, a hányinger, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia. Sokk esetén a sokk protokoll szerinti gyógyszeres kezelését kell végrehajtani Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt
betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. Folyamatos infúzió Egy, a folyamatos infúzió műtét közbeni alkalmazásának tárgyában végzett klinikai vizsgálatban heparint használtak a hosszú távú intravénás infúziók következtében az infúzió beadási helyén általában kialakuló thrombophlebitis kialakulásának megelőzésére. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Cardiovascularis események A cardiovasculáris rizikófaktorral rendelkező, vagy ilyen betegségben szenvedő haemophiliás betegek a cardiovasculáris események ugyanolyan mértékű kockázatának lehetnek kitéve, mint a nem haemophiliás betegek, mikor a VIII. faktorral végzett kezelés hatására már rendeződött náluk a véralvadás. Az alkalmazást követően a VIII. faktor szintjének emelkedése, különösen a már fennálló cardiovasculáris kockázati tényezők esetén, a beteget az érelzáródás vagy a myocardialis infarctus legalább ugyanolyan kockázatnak teheti ki, mint a nem haemophiliás betegeket. Következésképpen, a betegeket értékelni és monitorozni kell cardiovascularis kockázatokra. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. Dokumentálás Kifejezetten javasolt minden KOGENATE Bayer beadás után feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát, hogy meglegyen a kapcsolat a beteg és a készítmény gyártási tétele között. Gyermekek A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

A KOGENATE Bayer készítménnyel nem végeztek reprodukciós vizsgálatot állatokon. Terhesség és szoptatás Az A-típusú haemophilia nőknél ritka előfordulása következtében a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti használatával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti alkalmazására csak egyértelmű indikáció esetén kerüljön sor. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

A rekombináns VIII. véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos esetekről nem számoltak be. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: Rekombináns VIII. koagulációs faktor , ATC kód: B02BD02.
Hatásmechanizmus A VIII. faktor/von Willebrand faktor (vWF) komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából (VIII. faktor és vWF) áll. Haemophiliás betegnek beadva a VIII. faktor a vérkeringésben hozzákötődik a vWF-hoz. Az aktivált VIII. faktor az aktivált IX. faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X. faktor átalakítását aktivált X. faktorrá. Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné és így létrejöhet a véralvadás. Az A-típusú haemophilia a véralvadás VIII:C faktor normálnál alacsonyabb szintjei által okozott, nemhez kötött örökletes zavara. A betegség erős, ízületekben, izmokban vagy belső szervekben spontánul, vagy baleseti, műtéti trauma nyomán fellépő vérzéssel jár. A faktorpótló terápia növeli a VIII. faktor plazmaszintjét, lehetővé téve a faktorhiány és a vérzékenységi tendencia ideiglenes korrigálását. Farmakodinámiás hatások Az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) meghatározása hagyományos in vitro módszer a VIII. faktor biológiai aktivitásának vizsgálatára. Az aPTI minden haemophiliás betegeknél hosszabb. Az aPTI normalizálódásának a KOGENATE Bayer alkalmazását követően megfigyelt mértéke és időtartama hasonló a plazmából nyert VIII. faktorral elérhetőhöz. Folyamatos infúzió A-típusú haemophiliában szenvedő, nagyobb sebészeti beavatkozáson átesett felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a KOGENATE Bayer folyamatos infúzióban használható műtétek során (műtét előtt, közben és után). Ebben a vizsgálatban – mint minden más, hosszú távon adott intravénás infúzió esetén – heparint használtak az infúzió helyén kialakuló thrombophlebitis megelőzésére. Túlérzékenység A vizsgálatok során egyetlen betegnél sem jelent meg klinikailag releváns mennyiségben antitest a készítményben nyomokban jelen levő egér- és hörcsögfehérjével szemben. Az összetevőkkel, pl. a készítményben nyomokban lévő egér- és hörcsögfehérjével szembeni allergiás reakció lehetősége azonban az erre hajlamos betegek esetében fennáll (lásd 4.3 és 4.4 pont). Immuntolerancia-indukció (ITI) Immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat olyan, A-típusú haemophiliában szenvedő betegeknél gyűjtöttek, akiknél inhibitorok alakultak ki a VIII. faktor ellen. Egy retrospektív vizsgálatot végeztek 40 beteggel, és 39 beteget vontak be egy prospektív, vizsgáló által kezdeményezett klinikai vizsgálatba. Az adatok azt mutatták, hogy KOGENATE Bayer-t alkalmaztak az immuntolerancia indukálására. Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült immuntoleranciát elérni, a vérzéseket meg lehetett előzni, illetve azokat ismét uralni lehetett KOGENATE Bayer alkalmazásával, és a betegek folytathatták a fenntartó kezelésként adott profilaktikus kezelést.

Felszívódás A korábban kezelt betegek esetében feljegyzett összes in vivo faktorszint normalizálódás elemzése átlagosan 2% NE/ttkg növekedést mutatott a KOGENATE Bayer alkalmazásakor. Ez az eredmény hasonló az emberi plazmából nyert VIII. faktorral elérthez. Eloszlás és elimináció A KOGENATE Bayer beadását követően a VIII. faktor csúcsaktivitása kétfázisú exponenciális bomlással csökkent, és az átlagos felezési idő körülbelül 15 óra volt. Ez hasonló a plazmából nyert VIII. faktoréhoz, amelynek átlagos felezési ideje kb. 13 óra. A KOGENATE Bayer további
farmakokinetikai paraméterei bolus injekció esetén: az átlagos tartózkodási-idő [mean residence time, MRT (0-48)] körülbelül 22 óra, a clearance pedig körülbelül 160 ml/óra. A clearance átlagos alapértéke 14, nagyobb sebészeti beavatkozáson átesett felnőtt beteg és folyamatos infúzió esetében 188 ml/óra, ami 3,0 ml/óra/kg értéknek felel meg (tartomány: 1,6-4,6 ml/óra/kg).