A Metalyse myocardialis infarctus gyanúja esetén, thrombolysisre javallott felnőtteknél, ha tartós ST-eleváció vagy friss bal Tawara-szárblokk észlelhető. A kezelést az akut myocardialis infarctus (AMI) tüneteinek kialakulását követő 6 órán belül el kell kezdeni.

A Metalyse nem adható olyan betegenek, akiknek az anamnézisében a készítmény bármely összetevőjére (tenektepláz vagy bármely segédanyag) vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinre adott anaphylaxiás (azaz életet veszélyeztető) reakció szerepel. Ha a Metalyse adása mindenképpen szükséges, a reszuszcitációhoz szükséges eszközöknek azonnal elérhetőnek kell lenniük. Továbbá, mivel a thrombolyticus kezelés vérzéses szövődmények kockázatával jár, a következő állapotokban a Metalyse alkalmazása ellenjavallt: - Aktuálisan fennálló vagy a megelőző 6 hónapban lezajlott, jelentős vérzéssel járó kórképekben - Egyidejű, hatékony, per os antikoaguláns-kezelés (pl. warfarin nátrium) esetén (INR > 1,3) (lásd a 4.4 pont „Vérzés” c. bekezdését) - A kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri károsodás (daganat, aneurysma, intracraniális- vagy gerincműtét) esetén - Ismert haemorrhagiás diathesisben - Súlyos, nem kontrollált hypertoniában - A megelőző 2 hónapban elvégzett jelentős műtéti beavatkozás vagy parenchymás szervből vett biopszia, ill. ez idő alatt elszenvedett súlyos sérülés után (a kezelt AMI bekövetkezésekor elszenvedett traumát is beleértve) - Friss fej- vagy koponyasérülés esetén - A megelőző 2 hetes időszakban végzett elhúzódó (> 2 perces) vagy cardiopulmonális resuscitatio után - Akut pericarditisben és/vagy szubakut bakteriális endocarditisben - Akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén - Súlyos májkárosodás esetén (májelégtelenség, cirrhosis, nyelőcsővarixok kialakulásával járó portális hypertensio), valamint aktív hepatitiszben - Aktív peptikus fekélyben - Verőér-aneurysma és ismert artériás/vénás malformatio esetén - Vérzés fokozott veszélyével járó daganatos betegségben - Ha a kórelőzményben bármilyen vérzéses stroke vagy ismeretlen eredetű stroke szerepel - Ha a kórelőzményben az elmúlt 6 hónapban ischaemiás stroke, vagy tranziens ischaemiás attak szerepel - Dementia esetén

Adagolás A Metalyse-t a thrombolysisben jártas orvosnak kell alkalmaznia, a kezelés hatásainak monitorozásához megfelelő feltételek és körülmények között. A panaszok és tünetek kialakulása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni a Metalyse kezelést. A Metalyse adagját a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A maximális adag 10 000 egység (50 mg tenektepláz). A szükséges dózist tartalmazó injekciós oldat térfogata a következő táblázatból olvasható ki:

A beteg testtömege (kg)	Tenektepláz (E)	Tenektepláz (mg)	A kész oldat térfogata (ml)
< 60	6000	30	6
³ 60 – < 70	7000	35	7
³ 70 – < 80	8000	40	8
³ 80 – < 90	9000	45	9
³ 90	10000	50	10
További részleteket lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Idősek (75 évesek és idősebbek) A Metalyse-t a magasabb vérzési kockázat miatt idős (³ 75 éves) betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd a 4.4 pontban a vérzése illetve az 5.1 pontban a STREAM vizsgálatra vonatkozó információkat). Gyermekek és serdülők A Metalyse biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A szükséges adagot egyszerre, intravénás bolusban, kb. 10 másodperc alatt kell beadni. Korábban bekötött infúziós szerelékbe csak 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal készült Metalyse oldat adható. A Metalyse glükóz oldattal inkompatibilis. Az injekciós oldatba nem keverhető más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Kiegészítő kezelés A thrombocyta-aggregációt gátló, illetve antikoaguláns szerekkel történő antithrombotikus kezelést az ST-elevációs myocardialis infarctusos betegek kezelésére vonatkozó aktuális kezelési irányelvekben meghatározottak szerint kell alkalmazni. A coronaria intervencióval kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. A Metalyse-zal végzett klinikai vizsgálatokban antithrombotikus kiegészítő kezelésként nem frakcionált heparint és enoxaparint használtak. A kórisme felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni az acetilszalicilsav adását, s a kezelést élethosszig folytatni kell, hacsak az nem ellenjavallt.

A biztonságossági profil összefoglalása A tenektepláz rendkívül gyakori mellékhatása a vérzés. Rendszerint az injekció beadásának helyéről észlelhető felületes vérzés. Ecchymosisok is sűrűn előfordulnak, azonban többnyire nem igényelnek kezelést. A stroke (intracraniális vérzés) és egyéb jelentős vérzéses szövődmények fatálisnak bizonyulhatnak, ill. maradandó rokkantsághoz vezethetnek. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint, a következő egyezményes módon kerültek osztályozásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázat a mellékhatások gyakoriságát mutatja meg.

Szervrendszeri kategória	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Anaphylactoid reakció (többek között bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, gégeödéma)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Intracranialis vérzés (pl. agyvérzés, intracerebralis haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja, intracranialis haematoma, subarachnoidealis vérzés) olyan tünetekkel, mint somnolencia, aphasia, hemiparesis, convulsio
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	Szembevérzés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Reperfúziós ritmuszavarok (pl. asystole, accelerált idioventricularis arrhythmia, arrhythmia, extrasystole, pitvarfibrilláció, első fokú atrioventricularis blokktól a teljes atrioventricularis blokkig, bradycardia, tachycardia, kamrai ritmuszavarok, kamrafibrilláció, kamrai tachycardia) szoros időbeli kapcsolatban állnak a tenektepláz-kezeléssel. A reperfúziós ritmuszavarok szívmegálláshoz vezethetnek, veszélyeztethetik az életet, és a hagyományos antiarrhythmiás szerek alkalmazását tehetik szükségessé.
Ritka	Pericardialis vérzés
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Vérzés
Ritka	Embolia (thromboticus embolisatio)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Epistaxis
Ritka	Tüdővérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Emésztőrendszeri vérzés (pl. gyomorvérzés, gyomorfekélyből eredő vérzés, rectalis vérzés, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés)
Nem gyakori	Retroperitonealis vérzés (pl. retroperitonealis haematoma)
Nem ismert	Hányinger, hányás
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Ecchymosis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Urogenitalis vérzés (pl. haematuria, húgyúti vérzés)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Vérzés az injekció helyén, vérzés a punkciós helyeken
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka	Vérnyomás-csökkenés
Nem ismert	Testhőmérséklet-emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem ismert	Zsírembólia, ami az érintett szervnek megfelelő következményekhez vezethet

Más thrombolyticumokhoz hasonlóan a myocardialis infarctus és/vagy a thrombolysis következő szövődményeiről is beszámoltak: - nagyon gyakori: hypotonia, a szívfrekvencia ingadozása és ritmuszavarok, angina pectoris - gyakori: ismétlődő ischaemia, szívelégtelenség, myocardialis infarctus, cardiogen shock, pericarditis, tüdőödéma - nem gyakori: szívmegállás, mitralis billentyű elégtelenség, pericardiális folyadékgyülem, vénás thrombosis, szívtamponád, myocardium ruptura - ritka: tüdőembólia A felsorolt cardiovascularis szövődmények életveszélyesek, és a beteg halálát okozhatják. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat a tenektepláz és az AMI kezelésére szokványosan alkalmazott gyógyszerek között esetleg fellépő kölcsönhatások tisztázása érdekében. Mindazonáltal, a fázis-I-II-III. klinikai vizsgálatok több mint 12 000 résztvevőjén nem észleltek klinikai szempontból számottevő kölcsönhatásokat a tenektepláz és az AMI kezelésekor mindennaposan használt készítmények egyidejű alkalmazása esetén. A tenektepláz beadása előtt, alkalmazásának ideje alatt, ill. közvetlenül az után a véralvadásra vagy a thrombocyták működéseire ható gyógyszerek (pl. tiklopidin, klopidogrél, alacsony molekolatömegű heparin) fokozhatják a vérzés kockázatát. A GPIIb/IIIa antagonisták egyidejű alkalmazásakor fokozódik a vérzésveszély.

Coronaria intervenció Ha primer perkután koronária intervenciót (PCI-t) írnak elő az érvényben lévő, erre vonatkozó terápiás irányelvek, nem szabad tenekteplázt alkalmazni (lásd 5.1 ASSENT-4 vizsgálat). Azokat a betegeket, akik az első orvosi ellátást követő egy órán belül nem kerülhetnek primer PCI-re és elsődleges coronaria rekanalizációs kezelésként tenekteplázt kapnak, ha orvosilag indokolt, késlekedés nélkül át kell állítani 6 24 órán belül vagy még korábban elvégezhető angiográfiát és coronaria intervenciót biztosító, kiegészítő coronaria intervencióra alkalmas eszközre (lásd 5.1 pont, STREAM vizsgálat). Vérzés A tenektepláz-kezelés leggyakoribb szövődménye a vérzés. Ennek létrejöttében a heparinnal végzett véralvadás-gátlás is közrejátszhat. Ahogy a fibrin feloldódik a tenektepláz hatására, a friss tűszúrások helyéről vérzés indulhat meg. Ezt szem előtt tartva a thrombolyticus kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell minden potenciális vérzésforrást (bevezetett hólyagkatéter, artéria- és vénapunctio helyei, a vénapreparálás műtéti területe, tűszúrások helyei). A tenektepláz alkalmazása során kerülni kell a rigid hólyagkatéterek használatát, az intramuscularis injekciók adását és a beteg felesleges mozgatását. Leggyakrabban az injekció beadásának helyéről származó, ritkán húgy- és ivarszervi, valamint fogínyvérzést észleltek. Súlyos vérzés (pl. agyvérzés) esetén azonnal abba kell hagyni a kísérő heparin adását. Ha az utolsó heparin dózis beadására a vérzés megindulását megelőző 4 órán belül került sor, megfontolandó a protamin adása. Szórványosan előfordulhat, hogy ezek a konzervatív intézkedések kudarcot vallanak, ekkor indokolt lehet a vérkészítmények alkalmazása. Nevezetesen krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma, ill. thrombocyta-szuszpenzió adása jöhet szóba – mindegyik adása után a szükséges klinikai és laboratóriumi ellenőrző vizsgálatokat el kell végezni. Krioprecipitátum adása esetén 1 g/l-es fibrinogénszint elérésére kell törekedni. Végső esetben antifibrinolyticumok adása is megfontolandó. Az alábbi esetekben a tenektepláz kezelés fokozott kockázata miatt különös gonddal kell mérlegelni a kezelés várható előnyeit és a vérzéses szövődmények veszélyeit: - 160 Hgmm feletti systolés vérnyomás - Cerebrovascularis kórképekben - A közelmúltban (10 napon belül) észlelt gastrointestinalis vagy húgy- és ivarszervi vérzés - A bal szívfélben fellépő thrombusképződés jelentős kockázata esetén (pl. pitvarfibrillációval szövődött mitralis stenosisban) - Ha a beteg a közelmúltban (2 napon belül) intramusculáris injekciót kapott - Előrehaladott (> 75 éves) korban - Alacsony (<60 kg) testtömeg esetén - Per os antikoaguláns-kezelést kapó betegek: fontolóra lehet venni a Metalyse alkalmazását, amikor az alkalmazott antikoaguláns kezelés fennmaradó hatása az alkalmazott adag illetve eltelt idő miatt már nem valószínű, és az alkalmazott szer(ek) antikoaguláns hatását mérő, arra alkalmas vizsgálato(k) sem mutatnak a véralvadási rendszerre gyakorolt klinikailag jelentős hatást (pl. INR < 1,3 K-vitamin-antagonisták esetén vagy egyéb per os antikoagulánsok megfelelő vizsgálattal mérve a normálérték felső határán belül vannak). Szívritmuszavarok A koszorúerekben kialakult thrombus oldását követő reperfúzió arrhythmiát idézhet elő. Ennélfogva, a tenektepláz beadása előtt ajánlatos gondoskodni a bradycardia és/vagy a kamrai tachyarrhythmiák elhárításának lehetőségéről (pacemaker, defibrillátor). GPIIb/IIIa antagonisták A GPIIb/IIIa antagonisták egyidejű alkalmazásakor fokozódik a vérzésveszély. Túlérzékenység/ismételt alkalmazás A kezelést követően nem figyeltek meg tartós antitest képződést a tenektepláz molekulával szemben. Azonban a tenektepláz ismételt adásával nem áll rendelkezésre szisztematikus tapasztalat. Óvatosság szükséges, ha a tenekteplázt olyan betegeknek adják, akiknek az anamnézisében a készítmény bármely összetevőjére (tenektepláz vagy bármely segédanyag) vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinre adott túlérzékenységi (az anaphylaxiás reakción kívüli) reakció szerepel. Anaphylactoid reakció kialakulása esetén haladéktalanul abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A későbbiekben csak a véralvadási faktorok (fibrinogén, plazminogén, alfa2-antiplazmin) szintjének ellenőrzése után szabad újból megkísérelni a tenektepláz adását. Gyermekek és serdülők A Metalyse alkalmazása a biztonságossági és a hatásossági adatok hiánya miatt gyermekeknél (18 év alatt) nem javasolt.

Terhesség A tenektepláz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A tenekteplázra vonatkozó nem-klinikai adatok az anyaállatok másodlagos mortalitását okozó vérzést mutattak a hatóanyag ismert farmakológiai hatásának megfelelően, néhány esetben pedig vetélés és a foetus felszívódása fordult elő (ezeket a hatásokat csak ismételt adagok alkalmazását követően figyelték meg). A tenekteplázt nem tekintik teratogénnek (lásd 5.3 pont). A kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyeket szem előtt tartva kell mérlegelni terhesség ideje alatt kialakult myocardialis infarctus esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy a tenektepláz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A thrombolysist követő 24 órában a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre sem klinikai, sem preklinikai adatok a tenektepláz (Metalyse) termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.

Túladagolás esetén fokozódhat a vérzés kockázata. Nagyfokú vagy elhúzódó vérzés esetén megfontolandó a szubsztitúciós kezelés (plazma, thrombocyta-szuszpenzió adása – lásd még 4.4 pont).

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikumok, enzimek; ATC-kód: B01A D11 Hatásmechanizmus A tenektepláz rekombináns, fibrin-specifikus plazminogén-aktivátor, melyet a természetes t-PA-ból, annak fehérje-szerkezetét három helyen módosítva állítanak elő. Kötődik a thrombus (vérrög) fibrin- komponenséhez, majd a thrombus plazminogén összetevőjét szelektív módon plazminná alakítja, és ez utóbbi lebontja a thrombus fibrinvázát. A tenektepláz fibrin-specificitása meghaladja a természetes t- PA-ét, sőt az endogén plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-I) hatásával szemben is ellenállóbb. Farmakodinámiás hatások Tenektepláz adása után az α2-antiplazmin (a plazmin folyadék-fázisú inhibitora), dózisfüggő fogyását, és ennek következtében a szisztémás plazmin képződés fokozódását figyelték meg. Ez a jelenség a Metalyse plazminogén-aktiváló hatását tükrözi. Az összehasonlító klinikai vizsgálatokban, a maximális dózisban adott (10 000 E = 50 mg) tenekteplázzal kezelt résztvevőknél a fibrinogénszint nem egészen 15%-os, ill. a plazminogénszint kevesebb, mint 25%-os csökkenését észlelték – míg altepláz adása után mindkettő kb. 50%-kal csökkent. Harminc nappal a tenektepláz beadása után nem észleltek klinikai szempontból számottevő mértékű antitestképződést. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az érlumen átjárhatóvá válását értékelő fázis-I. és fázis-II. angiographiás vizsgálatok eredményei alapján az infarctusos betegeknél az egyszeri, intravénás bolusban adott tenektepláz az alkalmazott dózis nagyságával arányos mértékben oldja az ischaemiás myocardium-régiót ellátó koszorúerekben kialakult thrombust. ASSENT-2 Egy nagyszabású, hozzávetőleg 17000 betegen elvégzett mortalitási vizsgálat (ASSENT-2) tapasztalatai szerint a tenektepláz az alteplázzal azonos mértékben csökkenti a mortalitást (30 nap elteltével mind a két betegcsoportban 6,2%-os csökkenést észleltek; a relatív kockázati arány 95%-os konfidencia intervallumának felső határa: 1,124). Emellett a tenektepláz alkalmazása után szignifikánsan ritkábban fordult elő extracraniális vérzés (26,4%, vs. 28,9%; p=0,0003). Ennek köszönhetően szignifikánsan ritkábban volt szükség vérátömlesztésre (4,4% vs. 5,5%, p=0,0002). Az intracraniális vérzés gyakorisága a tenekteplázzal kezelt betegek körében 0,93%-os, az alteplázzal kezelt csoportban 0,94%-os volt. A koszorúerek átjárhatóságának vizsgálata és a kezelés kimenetelének részeredményei alapján az AMI tüneteinek fellépésétől számított 6 órán túl is sikeresnek bizonyult a kezelés. ASSENT-4 Az ASSENT-4 PCI vizsgálat célja az volt, hogy nagykiterjedésű myocardialis infarctusban szenvedő, összesen 4000 betegnél megvizsgálják, hogy a primer PCI előtt 60-180 perccel alkalmazott teljes dózisú tenektepláz és egyidejűleg egyszeri bólusban adott, legfeljebb 4000 NE dózisú nem frakcionált heparin előkezelés jobb kimenetelt eredményez-e, mint önmagában a PCI. A vizsgálatot 1667 beteg bevonását követően idő előtt leállították, mivel a tenektepláz kezelést kapó facilitált PCI csoportban szám szerint magasabb volt a mortalitás. Az elsődleges végpont, a 90 napon belül kialakuló halál vagy kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség összetett végpontja gyakrabban fordult elő a tenektepláz terápiát és ezt követően közvetlenül elvégzett PCI-t magába foglaló kísérleti kezelési sémát kapóknál (18,6%, 151/810), mint a csak PCI-n áteső betegeknél (13,4%, 110/819; p=0,0045). Ez, a 90 napos primer végpont esetén a csoportok között talált szignifikáns különbség már a kórházban és 30 nap elteltével is megfigyelhető volt. Az összetett klinikai végpont valamennyi eleme numerikusan kedvezőbb volt a csak PCI-t magába foglaló kezelési séma esetén: halál: 6,7% vs. 4,9%, p=0,14; kardiogén sokk: 6,3% vs. 4,8%, p=0,19; pangásos szívelégtelenség: 12,0% vs. 9,2%, p=0,06. A másodlagos végpontok, a reinfarctus és az ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció előfordulási gyakorisága szignifikánsan nőtt a tenektepláz-előkezelt csoportban: reinfarctus: 6,1% vs. 3,7%, p=0,0279; ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció: 6,6% vs. 3,4%, p=0,0041. A következő nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő a PCI-t megelőzően tenektepláz kezelésben részesülő betegeknél: intracraniális vérzés: 1% vs. 0%, p=0,0037; stroke: 1,8% vs. 0%, p<0,0001; jelentős vérzés: 5,6% vs. 4,4%, p=0,3118; kisebb mértékű vérzés: 25,3% vs. 19,0%, p= 0,0021; vértranszfúzió: 6,2% vs. 4,2%, p=0,0873; hirtelen érelzáródás: 1,9% vs. 0,1%, p=0,0001. STREAM vizsgálat A STREAM vizsgálat tervezett célja az volt, hogy értékeljék a farmako-invazív stratégia hatásosságát és biztonságosságát a standard primer PCI-vel szemben a tünetek jelentkezését követő 3 órán belül ST-elevációs myocardialis infarctussal jelentkező olyan betegeknél, akik az első orvosi ellátást követő egy órán belül nem kerülhetnek primer PCI-re. A farmako-invazív stratégia bólus tenekteplázzal végzett korai fibrinolitikus kezelésből és kiegészítő trombocita-ellenes és antikoaguláns kezelésből állt, amit 6-24 órán belül angiográfia vagy sürgősségi coronaria intervenció követett. A vizsgálati populáció 1892 betegből állt, akiket interaktív hang-válasz rendszer segítségével randomizáltak. Primer végpont, azaz a 30 napon belüli halál, vagy cardiogen shock vagy pangásos szívelégtelenség vagy re-infarktus kompozitja a farmako-invazív csoportban 12,4%-os (116/939), a primer PCI karon pedig 14,3%-os (135/943) volt (relatív kockázat: 0,86% (0,68-1,09)). Az elsődleges összetett végpont egyes összetevőit a farmako-invazív stratégia, illetve a primer PCI esetén a következő gyakoriságokkal figyelték meg:

	Farmako-invazív (n=944)	Primer PCI (n=948)	p
Halál, sokk, pangásos szívelégtelenség,	116/939 (12.4%)	135/943 (14.3%)	0.21
reinfarktus alkotta összetett végpont
Összmortalitás	43/939 (4.6%)	42/946 (4.4%)	0.88
Kardiogén sokk	41/939 (4.4%)	56/944 (5.9%)	0.13
Szívelégtelenség	57/939 (6.1%)	72/943 (7.6%)	0.18
Reinfarctus	23/938 (2.5%)	21/944 (2.2%)	0.74
Cardialis eredetű mortalitás	31/939 (3.3%)	32/946 (3.4%)	0.92

A major és minor nem intracraniális vérzés (non-ICH) megfigyelt incidenciája hasonló volt a két csoportban:

	Farmako-invazív (n=944)	Primer PCI (n=948)	p
Major non-ICH vérzés	61/939 (6.5%)	45/944 (4.8%)	0.11
Minor non-ICH vérzés	205/939 (21.8%)	191/944 (20.2%)	0.40

Az összes stroke és intracraniális vérzés incidenciája

	Farmako-invazív (n=944)	Primer PCI (n=948)	p
Összes stroke (minden típus)	15/939 (1.6%)	5/946 (0.5%)	0.03*
Intracraniális haemorrhagia	9/939 (0.96%)	2/946 (0.21%)	0.04**
A protkol-módosítás szerinti, a 75 éves
és idősebb betegeknél a dózisfelezést	4/747 (0.5%)	2/758 (0.3%)	0.45
követő intracraniális haemorrhagia

* az incidencia a fibrinolitikummal, illetve primer PCI-val kezelt STEMI betegek mindkét csoportjában a vártnak megfelelő lett (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték). ** az incidencia a farmako-invazív csoportban a tenekteplázzal végzett fibrinolízis kapcsán vártnak felel meg (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték). A tenektepláz dózisának 75 éves és idősebb betegeknél történő felére csökkentését követően nem észleltek több koponyaűri vérzést (0/97 beteg) (95%-os CI: 0,0-3,7), szemben a dóziscsökkentés előtti 8,1%-kal (3/37 beteg) (95% CI: 1,7-21,9). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidencia értékek konfidencia intervallumának határai átfedést mutatnak. A 75 éves és idősebb betegeknél a primer hatásossági kompozit végpont a farmako-invazív stratégia illetve a primer PCI esetében a következők volt: a dóziscsökkentés előtt 11/37 (29,7%) (95% CI_ 15,9-47,0) versus 10/32 (31,3%9 (95% CI_ 16,1-50,0), a dóziscsökkentés után 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidencia-értékek konfidencia intervallumának határai átfedést mutatnak mind a két csoportban

Felszívódás és eloszlás A tenektepláz intravénásan adható, plazminogén-aktiváló hatású, rekombináns fehérje. 30 mg tenektepláz akut myocardialis infarctusos betegeknek történő intravénás beadását követően a tenektepláz becsült kezdeti plazmakoncentrációja 6,45+ 3,60 µg/ml (átlag + SD). Az eloszlási fázis a teljes AUC 31% +22%-a és 69%+ 15%-a (átlag + SD) között mozgott az 5 és 50 mg közötti tartományba eső adagok beadását követően. Szöveti eloszlásáról és eliminációjáról izotóppal jelzett tenekteplázzal kezelt patkányokon gyűjtöttek adatokat. A tenektepláz elsősorban a májban dúsul, és az, hogy emberben kötődik-e a plazmafehérjékhez, és milyen mértékben, az nem ismert. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő (MRT) körülbelül 1 óra és dinamikus egyensúlyi állapotban a tenektepláz átlagos (+SD) eloszlási térfogata (Vss) 6.3 ± 2 l és 15 ± 7 l közötti. Biotranszformáció A tenektepláz úgy ürül a keringésből, hogy a májban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, majd kisebb peptidekre bomlik. Azonban a hepaticus receptorokhoz történő kötődése a természetes t-PA-énál kisebb mértékű, ami hosszabb felezési időt eredményez. Elimináció Akut myocardialis infarctust elszenvedett betegekben a tenektepláz egyszeri, intravénás bolus- injekcióban történő adását követően a tenektepláz-antigén két fázisban eliminálódik a plazmából. A terápiás dózistartományban nincs összefüggés a gyógyszeradag nagysága és a plazma-clearance üteme között. Az iniciális, domináns felezési idő 24±5,5 perc (átlag±SD) – a természetes t-PA eliminációs felezési idejének ötszöröse. A terminális felezési idő 129±87 perc; a plazma-clearance 119±49 ml/perc. A tenektepláz-clearance üteme a testtömeg nagyságával arányosan mérsékelten fokozódik, míg az életkor előrehaladtával kismértékben csökken. A clearance általában lassúbb, mint férfiakban, azonban ez feltehetően a nők rendszerint kisebb testtömegére vezethető vissza. Linearitás/Nem-linearitás Az AUC-n alapuló dózislinearitásra vonatkozó analízis szerint a tenektepláz nem-lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált 5 és 50 mg közötti dózistartományban. Vese- és májkárosodás A tenektepláz májon át történő eliminációja miatt nem várható, hogy a renális diszfunkció befolyásolná a farmakokinetikáját. Állatkísérletes adatok is ezt támosztották alá. Ugyanakkor nem vizsgálták célzottan, hogy a renális és hepatikus diszfunkció hogyan befolyásolja embereknél a tenektepláz farmakokinetikáját. Ezek miatt a máj- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs a tenektepláz dózisának módosítására vonatkozó útmutatás.