Krónikus vesebetegséghez társuló tünetekkel együttjáró anémia kezelésére felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem beállított hipertónia.

A MIRCERA-val történő kezelést vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Adagolás Tünetekkel együttjáró anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél Az anaemia tünetei és következményei különbözőek lehetnek a kortól, nemtől és az összes betegségtehertől függően; az adott beteg esetében ezért egy orvosi vélemény szükséges a betegség klinikai lefolyásáról és a beteg állapotáról. A MIRCERA subcutan vagy intravénásan alkalmazandó a hemoglobinszint növelésére, nem meghaladva a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket. A subcutan alkalmazás -a nem hemodializált betegeknél - a perifériás vénák punkciójának elkerülése érdekében előnyösebb. A hemoglobinszint betegekben észlelt variabilitása miatt az egyes hemoglobin értékek esetenként magasabbak vagy alacsonyabbak lehetnek a kívánt értéknél. A hemoglobin-variabilitást az adagolás módosításával kell kezelni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték a 10 g/dl (6,21 mmol/l)- 12 g/dl (7,45 mmol/l) tartományba esik. A 12 g/dl (7,45 mmol/l)-nél magasabb hemoglobinszint tartós fennállása kerülendő; a 12 g/dl (7,45 mmol/l)-t meghaladó hemoglobin értékek esetében a megfelelő adagolásmódosításra vonatkozó útmutatást lásd lent. A négy hét alatt bekövetkező, 2 g/dl-nél (1,24 mmol/l) nagyobb hemoglobinszint-növekedés kerülendő. Amennyiben ez mégis előfordul, dózismódosítást kell végezni a megadottak szerint. A betegeket gondosan monitorozni kell annak biztosítására, hogy a legalacsonyabb olyan hatásos MIRCERA adagot kapják, amely az anaemia tüneteit még megfelelő mértékben kezeli, miközben a hemoglobin-koncentrációt 12 g/dl-es (7,45 mmol/l), vagy ez alatti szinten tartja. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a MIRCERA dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a MIRCERA-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A hemoglobinszintet a stabil állapot eléréséig ajánlott kéthetente, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni. Eritropoezist serkentő gyógyszerrel (ESA, erythropoiesis stimulating agent) aktuálisan nem kezelt betegek: A hemoglobinszint 10 g/dl (6,21 mmol/l) fölé történő emelése érdekében, az ajánlott kezdő adag nem dializált betegeknél 1,2 mikrogramm/ttkg havonta egyszer, egyetlen subcutan injekcióban adva. Alternatívaként, dializált vagy nem dializált betegeknek kéthetente egyszer, egyetlen intravénás vagy subcutan injekcióban egy 0,6 mikrogramm/ttkg-os kezdő adag is adható. Az adag az előző adag 25%-ával emelhető, ha a hemoglobinszint-emelkedés mértéke egy hónap alatt kisebb mint 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Az adag az egyénileg meghatározott hemoglobinérték eléréséig havonta kb. 25%-kal tovább emelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke egy hónap alatt nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l), vagy ha a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl-t (7,45 mmol/l), az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint kb. 0,35 g/dl/hét (0,22 mmol/l/hét) értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Azok, a kéthetente egyszer kezelt betegek, akiknek a hemoglobin-koncentrációja meghaladja a 10 g/dl-t (6,21 mmol/l), a MIRCERA-t kaphatják havonta egyszer úgy, hogy az előzőekben kéthetente egyszer alkalmazott adag kétszeresét adják. Aktuálisan ESA-val kezelt betegek: Az aktuálisan ESA-val kezelt betegek átállíthatók MIRCERA-kezelésre, melyet egyetlen intravénás, vagy subcutan injekcióban havonta egyszer adnak. Átállításkor a MIRCERA kezdő adagját az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin egy hétre eső számított adagja alapján adják meg, az 1. táblázat szerint. Az első injekciót az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin következő tervezett adagja helyett kell beadni. 1. táblázat: A MIRCERA kezdő adagja

A megelőző, intravénás vagy subcutan adott darbepoetin egy hétre eső adagja (mikrogramm/hét)	A megelőző, intravénás vagy subcutan adott epoetin egy hétre eső adagja (NE/hét)	Az intravénás vagy subcutan adott MIRCERA havi egyszeri adagja (mikrogramm/havonta egyszer)
< 40	< 8000	120
40 - 80	8000 – 16 000	200
> 80	> 16 000	360

Amennyiben dózismódosítás szükséges a 10 g/dl fölötti (6,21 mmol/l) hemoglobin célkoncentráció fenntartásához, a havi adag kb. 25%-kal növelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l) egy hónap alatt, vagy a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint 0,35 g/dl/hét (0,22 mmol/l/hét) értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Mivel peritoneális dialízisben részesülő betegeken kevés a tapasztalat, ezeknél a betegeknél rendszeres hemoglobinszint ellenőrzés és az adagolási utasítás szigorú követése szükséges. A kezelés megszakítása A MIRCERA-kezelés általában tartós kezelést jelent, azonban szükség esetén bármikor megszakítható. Elmaradt adag Ha egy MIRCERA adag beadása elmaradt, a kimaradt adagot amint lehet, be kell adni, majd a MIRCERA-kezelést az előírt adagolási gyakorisággal kell újrakezdeni. Májkárosodás Sem a kezdő dózis, sem a dóziskorrekcióra vonatkozó előírások módosítása nem szükséges májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2. pont). Idősek Klinikai vizsgálatokban a MIRCERA-val kezelt betegek 24%-a 65 - 74 éves, 20%-a pedig 75 éves vagy ennél idősebb volt. A 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. Gyermekek és serdülők A MIRCERA alkalmazása a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A MIRCERA subcutan vagy intravénásan alkalmazandó. Subcutan adható a hasba, karba vagy combba. Az injekció beadására mind a három injekciós hely egyformán alkalmas. A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

(a)A biztonságossági profil összefoglalása A MIRCERA biztonságossági adatai 3042, krónikus vesebetegségben szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálatból származnak, melynek során 1939 beteg kapott MIRCERA- és 1103 beteg más ESA-kezelést. Várhatóan a MIRCERA-kezelést kapó betegek kb. 6%-a észlel mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipertenzió volt (gyakori). (b)A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriákat a következő egyezményes besorolás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A MIRCERA-kezelés által kiváltott mellékhatások krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél A jelölt (*) mellékhatásokat kizárólag a forgalomba hozatalt követően figyelték meg.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Thrombocytopenia*
	Nem ismert	Tiszta vörösvértest aplasia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Túlérzékenység
	Nem ismert	Anaphylaxiás reakció*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Fejfájás
	Ritka	Hipertenzív encephalopathia
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hipertónia
	Ritka	Hőhullámok
	Nem gyakori	Thrombosis*
	Ritka	Pulmonális embólia*
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Ritka	Maculo-papillaris kiütés
	Nem ismert	Stevens-Johnson szindróma/toxikus epidermális nekrolízis*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	Shunt-trombózis

(c) Kiemelt mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követően jelentettek thrombocytopenia eseteket. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám kis mértékben csökkent, de a normális tartományban maradt. A MIRCERA-val kezelt betegek 7%-ánál és a más ESA-val kezelt betegek 4%-ánál fordult elő 100 x 109/l alatti vérlemezkeszám. Egy engedélyezés utáni, maximum 8,4 évig tartó, hosszú kezelési idejű gyógyszerbiztonsági vizsgálatban a MIRCERA-val kezelt betegek 2,1%-ánál és a más ESA-val kezelt betegek 2,4%-ánál figyeltek meg 100 x 109/l alatti vérlemezkeszámot a vizsgálat előtti értékként. .A vizsgálat során aMIRCERA-val kezelt betegek 1,5-3,0%-ánál és a más ESA-val kezelt betegek 1,6-2,5%-ánál figyeltek meg 100 x 109/l alatti vérlemezkeszámot. Egy alfa-epoetinnel vagy darbepoetin-alfával végzett, kontrollált klinikai vizsgálatból összegyűjtött adatok alapján a stroke incidenciája gyakorinak bizonyult. Egy engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat hasonló stroke előfordulási arányt mutatott a MIRCERA (6,3%) és a referencia ESA csoportok (epoetin alfa, darbepoetin alfa és epoetin béta) (7%) között. Más ESA-khoz hasonlóan trombózisos eseteket, köztük pulmonális embóliát jelentettek a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Neutralizáló eritropoetin-ellenes antitest által közvetített tiszta vörösvértest aplasiát (pure red cell aplasia, PRCA) jelentettek, melyek gyakorisága nem ismert. Ha a PRCA-t diagnosztizálták, a MIRCERA-kezelést fel kell függeszteni, és a betegeket nem szabad egy másik rekombináns eritropoetikus proteinre átállítani (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem bizonyított, hogy a MIRCERA más gyógyszerek metabolizmusára hatással van.

A MIRCERA-kezelés biztonságosságát és hatásosságát más indikációkban, beleértve a daganatos betegek anaemiájának kezelését, nem bizonyították. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a MIRCERA dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin dózis a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával járhat együtt. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Kiegészítő vasterápia minden olyan betegnek ajánlott, akinél a szérum ferritin-érték 100 mikrogramm/l alatt van, vagy a transzferrin szaturáció 20% alatti. Effektív eritropoezis biztosítása céljából a vas státust a kezelés előtt és alatt minden betegnél értékelni kell. A MIRCERA terápia hatástalansága esetén törekedni kell a kiváltó okok mielőbbi feltárására: A vas, a folsav vagy a B12-vitamin hiánya csökkenti az ESA-kezelés hatékonyságát, ezért ezeket pótolni kell. Interkurrens fertőzések, gyulladásos vagy traumás állapotok, okkult vérvesztés, hemolízis, súlyos alumínium­mérgezés, hematológiai alapbetegségek vagy csontvelő fibrózis szintén gyengíthetik az eritropoetikus választ. A retikulocyta-számot is figyelembe kell venni az értékelés során. Amennyiben az összes említett állapot kizárható, és a beteg hemoglobinértéke, reticulocytopeniával és anti­eritropoetin antitestek képződésével kísérve hirtelen csökken, csontvelő vizsgálat végzése lehet indokolt tiszta vörösvértest aplázia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) diagnózisa céljából. PRCA diagnózisának igazolódása esetén a MIRCERA-kezelést abba kell hagyni, és a beteget nem szabad másik ESA-ra átállítani. Az orvosok kérhetik a forgalomba hozatali engedély jogosultját a szérumminták referencia laboratóriumban történő vizsgálatára és kontrolljára, azokban az esetekben, amikor az anti-eritropoetin antitestek képződésével kísért tiszta vörösvértest aplázia gyanúja merül fel vagy igazolódik be, vagy a MIRCERA-kezelés alatti tisztázatlan hatásvesztésnél ( pl.: súlyos anaemia vagy alacsony reticulocyte szám). Az eritropoetin-ellenes antitestek által okozott tiszta vörösvértest aplázia kialakulásáról minden ESA-val, köztük a MIRCERA-val összefüggésben is beszámoltak. Ezek az antitestek keresztreakcióba lépnek az összes ESA-val, ezért azokat a betegeket, akiknek feltételezhetően vagy igazoltan eritropoetin-ellenes antitestjeik vannak, nem szabad MIRCERA-kezelésre átállítani (lásd 4.8 pont). Tiszta vörösvértest aplázia hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal összefüggő súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és eritropoetin-ellenes antitest-vizsgálatot kell végezni. Ilyen eseteket jelentettek interferonnal és ribavirinnel kezelt, hepatitis C-ben szenvedő betegeknél epoetinek egyidejű alkalmazásakor. Az epoetinek alkalmazása nem engedélyezett hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére. Vérnyomás monitorozás: A többi ESA-hoz hasonlóan, a MIRCERA-kezelés alatt is emelkedhet a vérnyomás. A MIRCERA-kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor és a kezelés folyamán minden beteg vérnyomását megfelelően kezelni kell. Ha a magas vérnyomás gyógyszeresen vagy diétás módszerekkel nehezen kezelhető, akkor a MIRCERA adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Az epoetin kezeléssel összefüggésbe hozható súlyos bőrreakciókat (SCARs – Severe cutaneous adverse reactions), köztük Stevens-Johnson szindrómát (SJS) és toxikus epidermális necrolysis (TEN) eseteit jelentették, amelyek életet veszélyeztetőek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A hosszú hatású epoetinek alkalmazása mellett súlyosabb eseteket figyeltek meg. A gyógyszer feírásakor a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szigorúan ellenőrizni kell a bőrreakciók előfordulását. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek lépnek fel, a MIRCERA-kezelést azonnal le kell állítani és alternatív kezelési mód alkalmazását kell mérlegelni. Ha a betegnél a MIRCERA alkalmazásával összefüggésbe hozható súlyos bőrreakció alakult ki, mint például SJS vagy TEN, az ESA kezelést soha nem szabad a betegnél újra alkalmazni. Hemoglobin koncentráció: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a fenntartott hemoglobin-koncentráció nem lépheti túl a 4.2 pontban megjelölt célérték felső határát. A halálozás és súlyos kardiovaszkuláris események, beleértve a trombózis vagy cerebrovaszkuláris események, beleértve a stroke bekövetkezésének magasabb kockázatát figyelték meg azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben az ESA-kat úgy alkalmazták, hogy a hemoglobin célérték meghaladta a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket (lásd 4.8 pont). Az epoetinek alkalmazása kontrollos klinikai vizsgálatokban nem hozott jelentős előnyöket, ha a hemoglobin koncentráció meghaladta az anaemia tüneteinek csökkentéséhez és a vérátömlesztés elkerüléséhez szükséges értéket. A MIRCERA terápia biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták még hemoglobinopátiákban, görcsökkel járó megbetegedésekben, vérző vagy olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban transzfúziót igénylő vérzésük volt, vagy akik vérlemezkeszáma meghaladta a 500 x 109/l értéket. Ezen betegek esetében óvatosan kell eljárni. A daganat-növekedésre kifejtett hatás: A MIRCERA, a többi ESA-hoz hasonlóan növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvérsejt termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok a különféle tumorsejtek felszínén is expresszálódhatnak. Fennáll a lehetősége, hogy mint minden növekedési faktor, az ESA-k is serkenthetik bármilyen típusú, rosszindulatú daganat növekedését. Két, kontrollált klinikai vizsgálatban, melyekben az epoetineket különböző típusú daganatos betegségben szenvedő betegeknek adták, beleértve a fej-nyak rákot és emlőrákot is, megmagyarázhatatlanul túlzott mértékű mortalitást figyeltek meg. A MIRCERA egészséges emberekben történő indokolatlan alkalmazása a hemoglobinérték túlzott mértékű emelkedéséhez vezet. Ez életet veszélyeztető kardiovaszkuláris komplikációkkal járhat. A MIRCERA nyomonkövethetősége: Az ESA-k jobb nyomonkövethetőségének érdekében az alkalmazott ESA márkanevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagyis megnevezni) a beteg dokumentációjában. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a MIRCERA tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont), azonban a terápiás csoporthoz köthető reverzíbilis magzati súlycsökkenést jeleznek. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy a MIRCERA kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy állatkísérletben kimutatták, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol átjut az anyatejbe. Annak eldöntéséhez, hogy folytassák-e a szoptatást, vagy abbahagyják illetve, hogy folytassák-e a MIRCERA-kezelést, vagy sem, mérlegelni kell a szoptatás előnyös hatását a csecsemő, illetve a MIRCERA-kezelés előnyös hatását az anya szempontjából. Termékenység Állatkísérletek nem igazolták a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont). A humán alkalmazása esetén esetleges kockázat nem ismert.

A MIRCERA terápiás tartománya széles. A kezelés megkezdésekor figyelembe kell venni az egyéni reakcióképességet. A túladagolás a farmakodinámiás hatások túlzott mértékű megjelenését váltja ki, pl. túlzott eritropoezis alakul ki. Túl magas hemoglobinszint kialakulása esetén a MIRCERA-kezelést időlegesen fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Ha klinikailag indokolt, phlebotomia végezhető.

Farmakoterápiás csoport: Egyéb vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03X A03 Hatásmechanizmus A MIRCERA kölcsönhatásba lép a csontvelőben lévő progenitor sejtek eritropoetin receptoraival, ezáltal serkenti az eritropoezist. A MIRCERA hatóanyaga a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol, egy folyamatos eritropoetin receptor aktivátor, ami az eritropoetinhez hasonlítva eltérő aktivitást mutat receptorszinten. Ez lassúbb receptorkötődést és gyorsabb disszociációt, valamint csökkent in vitro specifikus aktivitást és nagyobb in vivo aktivitást, illetve hosszabb felezési időt jelent. Az átlagos molekulasúly kb. 60 kDa, amelyből kb. 30 kDa a protein és a szénhidrát rész. Farmakodinámiás hatások Az eritroid fejlődés primer növekedési faktora, a természetes eritropoetin hormon a vesében termelődik. Hipoxia hatására szabadul fel, és kerül a véráramba. A hipoxiára adott reakció során a természetes eritropoetin hormon kölcsönhatásba lép az eritroid progenitor sejtek receptoraival, és ezáltal serkenti a vörösvérsejt képződését. Klinikai hatásosság és biztonságosság A korrekciós vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a kéthetente egyszer és a négyhetente egyszer kezelt betegeknél a hemoglobin válaszadási ráta a korrekciós szakasz végén a MIRCERA-csoportban magas, és a kontroll-csoporthoz hasonló volt. A MIRCERA-csoportban a válaszadás medián ideje 43 nap volt, és a hemoglobinszint a kezelés első 6 hete alatt 0,2 g/dl/hét értékkel emelkedett, míg a kontroll-csoportban 29 nap volt, és a hemoglobinszint-emelkedés 0,3 g/dl/hét volt. Négy randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek a beválasztás idején darbepoetin alfával vagy epoetinnel kezelt dializált betegeken. A stabil hemoglobinszint fenntartásához a betegek egyik csoportja továbbra is az addigi kezelést kapta, a másik csoportot MIRCERA-kezelésre állították át. Az értékelési periódusban (29 - 36 hét) a MIRCERA-val kezelt betegek átlagos és median hemoglobinszintje gyakorlatilag azonos volt a kiindulási hemoglobinszintjükkel. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontollos vizsgálatban 4038, krónikus vesebetegségben és 2-es típusú diabéteszben szenvedő, nem dializált beteg, akiknek a hemoglobin szintje ≤11 g/dl volt, kapott darboetin-alfa kezelést a 13 g/dl-es hemoglobin koncentráció elérésének céljából vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célkitűzése, mely annak bizonyítása volt, hogy a bármely okból bekövetkező mortalitás, cardiovaszkuláris morbiditás vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kockázata csökken, nem teljesült. Az összetett végpont egyes komponenseinek analízise szerint a relatív hazárdok (95%-os CI) a következőképpen alakultak: halálozás 1,05 (0,92-1,21), stroke 1,92 (1,38-2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74-1,08), myocardialis infarktus 0,96 (0,75-1,23), kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55-1,27), ESRD 1,02 (0,87-1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabéteszes és nem diabéteszes betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített, post-hoc analízisét. A diabetes vagy dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármely okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az eritropoetin egy növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvértest termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumor progresszióját öt olyan nagy, kontrollos vizsgálatban tanulmányozták - összesen 2833 betegnél -, amelyek közül négy kettős-vak placebo-kontollos vizsgálat és egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt. Két vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket kemoterápiával kezeltek. A hemoglobin célkoncentráció két vizsgálatban >13 g/dl volt, a további három vizsgálatban pedig 12-14 g/dl. A nyílt elrendezésű vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélés tekintetében a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek és a kontroll-csoport között. A négy placebo- kontrollos vizsgálatban a teljes túlélés relatív hazárd értékei 1,25 és 2,47 között voltak a kontroll- csoport javára. Ezek a vizsgálatok egy következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns mortalitás-növekedést mutattak a kontroll-csoporthoz képest a különféle típusú, gyakran előforduló daganatos megbetegedésekkel összefüggő anaemiában szenvedő, rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A teljes túlélésben mutatkozó különbséget nem tudták kielégítően megmagyarázni a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegekben és a kontroll-csoportban kialakult trombózis és kapcsolódó komplikációk előfordulásának különbségeivel. Beteg-szintű adat analízist szintén végeztek több mint 13 900 daganatos betegnél (kemo-, radio-, kemoradio-terápia, vagy nincs kezelés), akik különböző epoetinekkel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. A teljes túlélési adatok meta-analíziséből adódóan a becsült relatív hazárd értékét 1,06-nak találták a kontroll-csoport javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiával kezelt daganatos betegeknél a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen a tromboembóliás események lényegesen magasabb relatív kockázatát is mutatták humán rekombináns eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). MIRCERA-val kezelt betegekre nem terjedt ki ez az adat-analízis. A MIRCERA nem engedélyezett kemoterápia által kiváltott anaemiában szenvedő betegek kezelésére (lásd 4.1 és 4.4 pont).

A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol farmakokinetikáját egészséges önkénteseken és krónikus vesebetegségben szenvedő, anémiás, dializált és nem-dializált betegeken vizsgálták. Krónikus vesebetegségben szenvedő, nem-dializált betegeknek történt subcutan adás után a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 95 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 54% volt. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol terminális eliminációs felezési ideje 142 óra volt nem-dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeknek történt subcutan adás után a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 72 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 62% volt. A terminális eliminációs felezési ideje 139 óra volt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeken intravénás adás után a teljes szisztémás clearance 0,494 ml/h volt kilogrammonként. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol eliminációs felezési ideje intravénás adás után 134 óra. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol hemodialízis előtt és után mért szérum-koncentrációit 41 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg esetében összehasonlítva azt találták, hogy a hemodialízis nem befolyásolta a gyógyszer farmakokinetikáját. Krónikus vesebetegségben szenvedő 126 betegen végzett analízis nem mutatott farmakokinetikai különbséget a dializált és a nem-dializált betegek között. Egy vizsgálatban, egyszeri dózisban való intravénás alkalmazást követően, a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol farmakokinetikája hasonló volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél (lásd 4.2 pont).