A típusú hemofíliában (VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. A NovoEight bármely korcsoportban alkalmazható.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció.

A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell végezni. A kezelés monitorozása A kezelés során javasolt a VIII-as faktor szintjét többször meghatározni, és az alkalmazandó dózist és az ismételten beadandó injekciók gyakoriságát ennek megfelelően beállítani. A VIII-as faktorra adott válaszok tekintetében az egyes betegek különbözhetnek, a gyógyulás folyamata és a felezési idők eltérők lehetnek. A testtömeg alapján számított dózisok módosítására szükség lehet a normálisnál kisebb testtömegű és a túlsúlyos betegeknél. Egy felnőttekkel végzett, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban, a maximális expozíció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) a testtömegindex (BMI) növekedésével nőtt, ami azt jelzi, hogy esetleg dózismódosításra lehet szükség. A normálisnál kisebb testtömegű betegeknél (BMI < 18,5 kg/m2) az adag növelése, míg az elhízott betegeknél (BMI ≥ 30 kg/m2) az adag csökkentése válhat szükségessé, de a rendelkezésre álló adatok nem elégségesek ahhoz, hogy pontosan meghatározott dózismódosítást lehessen ajánlani, lásd 5.2 pont. Elengedhetetlen – főleg nagy műtéti beavatkozásoknál – a szubsztitúciós terápia pontos ellenőrzése a véralvadás vizsgálata (a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása) révén. Ha a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározása az in vitro tromboplasztinidőn (aPTT) alapuló egylépcsős alvadási vizsgálattal történik, a plazma VIII-as faktor aktivitásának eredményét jelentősen befolyásolhatja mind a vizsgálathoz felhasznált aPTT-reagens típusa, mind a vizsgálatban használt referenciastandard. Jelentős különbség lehet az aPTT-alapú egylépcsős alvadási vizsgálattal és a Ph. Eur. szerint végzett kromogén vizsgálattal kapott eredmények között is. Ennek különösen akkor van jelentősége, ha a vizsgálatot másik laboratóriumban és/vagy más reagenssel végzik. Adagolás A szubsztitúciós terápia dózisa és időtartama a VIII-as véralvadási faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII-as véralvadási faktor aktivitását vagy (a normál emberi plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma VIII-as véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitás, a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség esetén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII-as faktor/ttkg a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli. A szükséges adagot a következő képlettel kell meghatározni: A szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × a megkívánt VIII-as faktor aktivitás-emelkedés (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/kg per NE/dl) A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. Az alábbi vérzéses események esetén a megfelelő időtartam során a VIII-as faktor aktivitásának szintje nem süllyedhet a megadott plazma aktivitási értékek alá (a normál érték százalékában vagy NE/dl-ben). A következő táblázat útmutatóként használható vérzéses epizódok és műtéti beavatkozások során: 1. táblázat: Útmutató a vérzéses epizódok és a műtéti beavatkozások során történő adagoláshoz

A vérzés mértéke / A műtéti eljárás típusa	A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (NE/dl)	Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap)
Vérzés
Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés	20 - 40	12 - 24 óránként kell ismételni. Legalább 1 napig, illetve addig, amíg a fájdalom által jelzett vérzéses epizód megszűnik vagy a teljes gyógyulásig.
Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30 - 60	Az infúziót 12 - 24 óránként 3 - 4 napig, vagy hosszabb ideig kell adagolni, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik.

A vérzés mértéke / A műtéti eljárás típusa	A megkívánt VIII-as faktor aktivitási szint (%) (NE/dl)	Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap)
Életveszélyes vérzések	60 - 100	Az infúziót 8 - 24 óránként kell ismételni, amíg a veszély el nem múlik.
Műtéti beavatkozás
Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is	30 - 60	24 óránként, legalább 1 napig, amíg meg nem gyógyul.
Nagyműtét	80 - 100 (pre- és postoperatívan)	Az infúziót a megfelelő sebgyógyulásig 8 - 24 óránként ismételni kell, ezután még legalább további 7 napig, annak érdekében, hogy a VIII-as faktor aktivitását 30 - 60% (NE/dl) között tartsák.

Megelőzés A súlyos, A típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként a szokásos adag testtömegkilogrammonként 20 - 40 NE VIII-as faktor minden második nap vagy testtömegkilogrammonként 20 - 50 NE VIII-as faktor hetente 3-szor. Felnőtteknél és serdülőknél (> 12 év) egy kevésbé gyakori rezsim (40 – 60 NE/kg minden harmadik nap vagy hetente kétszer) megfelelő lehet. Egyes esetekben, főleg fiatal betegeknél, rövidebb adagolási intervallumokra vagy nagyobb adagokra lehet szükség. Műtéti beavatkozás Gyermekeknél és serdülőknél végzett műtéti beavatkozással kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. Idősek 65 évesnél idősebbek esetében nincs tapasztalat. Gyermekek és serdülők 12 évesnél fiatalabb betegeknél a vérzések hosszú távú profilaxisaként testtömegkilogrammonként 25 - 50 NE VIII-as faktor adag javasolt minden második nap vagy testtömegkilogrammonként 25 - 60 NE VIII-as faktor hetente 3-szor. 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt adagok javasoltak. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A NovoEight ajánlott beadási sebessége 1 - 2 ml/perc. A sebességet a beteg közérzete alapján kell meghatározni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonsági profil összefoglalása Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angioödéma, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is). Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. VIII-as faktorral – így például a NovoEight injekcióval – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz képében nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt gyógyszermellékhatások gyakorisága

MedDRA szerinti szervrendszer- osztályozás	Gyakorisága korábban már kezelt betegeknél	Gyakorisága korábban még nem kezelt betegeknél	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakorib	Nagyon gyakorib	VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori		Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori		Fejfájás, szédülés, égető érzés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori		Sinus tachycardia, akut myocardialis infarctus

MedDRA szerinti szervrendszer- osztályozás	Gyakorisága korábban már kezelt betegeknél	Gyakorisága korábban még nem kezelt betegeknél	Mellékhatás
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori		Hypertensio, lymphoedema, hyperaemia
		Gyakori	Bőrpír, thrombophlebitis superficialis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Gyakori	Kiütés, erythemás kiütés
	Nem gyakori		Kiütés, lichenoid keratosis, égető érzés a bőrön
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori		Musculoskeletalis merevség, arthropathia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom
		Gyakori	Haemarthros, izomvérzés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Gyakori	Köhögés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori		Reakciók a beadás helyénc
		Gyakori	Láz, erythema a katéter helyén
	Nem gyakori		Fáradtság, forróságérzés, perifériás ödéma, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori		Májenzimszintek emelkedésed
		Gyakori	Pozitiv eredményű VIII- as faktor elleni antitestvizsgálat
	Nem gyakori		Emelkedett pulzusszám
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Gyakori	Hányás
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori		Helytelen adag alkalmazása
		Gyakori	Infúzióval kapcsolatos reakció
	Nem gyakori		Contusio
A készítménnyel kapcsolatos problémák		Gyakori	Thrombosis az eszközben

a Az összes klinikai vizsgálatba bevont teljes betegszám (301) alapján számítva, akikből 242 korábban már kezelt és 60 korábban még nem kezelt beteg volt. b A gyakoriság az összes VIII as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. c Reakciók az injekció beadásának helyén, ideértve az erythemát, a beadás helyén kialakult vérömlenyt és pruritust. d A májenzimek, köztük a glutamát-piruvát-transzamináz, a glutamát-oxálacetát-transzamináz, a gamma-glutamil-transzferáz és a bilirubin emelkedése. Kiválasztott mellékhatások leírása A NovoEight injekcióval korábban már kezelt betegeken végzett összes klinikai vizsgálat során a készítményt kapott 242 beteg közül 23-nál észleltek összesen 35 mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a beadás helyén észlelt reakciók, a helytelen adag alkalmazása és az emelkedett májenzimszintek voltak. A 35 mellékhatást tekintve a 31 hat évesnél fiatalabb beteg egyikénél 2, a 6 és ≤ 12 év közöttieknél egy sem, a (12 és < 18 év közötti) 24 beteg egyikénél 1, és a 155 felnőtt (≥ 18 év) beteg közül 21-nél 32 mellékhatás jelentkezett. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokba, melyekbe súlyos A típusú hemofíliában szenvedő korábban már kezelt 0 - 12 év közötti 63 gyermeket és 12 - 18 év közötti 24 serdülőt vontak be, a NovoEight biztonsági profilja a gyermek- és serdülőkorú valamint a felnőtt betegek között nem mutatott eltérést. A 0 és 6 év közötti – korábban még nem kezelt – betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a NovoEight expozíciónak kitett 60 beteg közül 33-nál összesen 46 mellékhatást jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a VIII-as faktor gátlása volt, lásd 4.4 pont. Azok körében, akiknél gátlás alakult ki, összességében 92,3%-nál, míg az igazoltan magas inhibitortiterrel rendelkezők 93,8%-ánál nagy kockázatú genetikai mutációt azonosítottak. Szignifikáns mértékben semmilyen más faktor sem járult hozzá az inhibitorok kialakulásához. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) készítményekkel kapcsolatban gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni. Túlérzékenység A NovoEight injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz, mely néhány betegnél allergiás reakciót okozhat. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok Az A típusú hemofíliában szenvedő betegek kezelése során ismert komplikáció a VIII-as faktorral szembeni semlegesítő antitestek (inhibitorok) termelődése. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns tevékenysége ellen ható IgG immunglobulinok, amelyeknek a módosított vizsgálattal mért plazma milliliterenkénti mennyiségét Bethesda Egységben (BE) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktorral végzett kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de a beteg egész élete során fennmarad, jóllehet a kockázat besorolása „nem gyakori”. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a humán VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt betegek mindegyikénél a megfelelő klinikai megfigyelési módszerekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorozni kell az inhibitorok képződését. Vizsgálni kell a VIII. faktor inhibitorok jelenlétét, ha a plazmában a VIII-as faktor aktivitása nem éri el a kívánt szintet, vagy ha a gyógyszer megfelelő dózisával a vérzés nem kontrollálható. A magas VIII-as faktor inhibitor értékkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett terápia nem lehet hatásos, és az egyéb terápiás lehetőségeket kell fontolóra venni. Az ilyen betegek kezelését a hemofília és a VIII-as faktor inhibitorok kezelésében jártas szakorvos irányításával kell végezni. Cardiovascularis esemény Meglévő cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Ha egy centrális vénába vezetett eszközre (central venous access device - CVAD) van szükség, a centrális vénába vezetett eszközzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a katéterhelynél kialakuló thrombosis kockázatát mérlegelni kell. A NovoEight minden beadásakor kifejezetten ajánlott a készítmény nevének és gyártási tételszámának feljegyzése annak érdekében, hogy a készítmény gyártási tételszáma és a beteg közötti kapcsolatot rögzítsék. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások Feloldás után a gyógyszer injekciós üvegenként 30,5 mg nátriumot tartalmaz. Ez a mennyiség egyenértékű a WHO által a felnőttek számára ajánlott napi 2 g maximális nátiumbevitel 1,5%-ával.

A NovoEight injekcióval nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Az A típusú hemofília nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni.

Nem számoltak be a humán rekombinás VIII-as véralvadási faktor túladagolásának tüneteiről. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02 Hatásmechanizmus A NovoEight alfa-turoktokogot, humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS) tartalmaz, amely annak lerövidített B-doménje. Ennek a glikoproteinnek ugyanaz a szerkezete, mint a humán VIII-as véralvadási faktornak aktiválódáskor és a poszttranszlációs módosulatoknak, amelyek hasonlóak a plazmából származó molekulákhoz. A von Willebrand faktorhoz való kötődés miatt fontos tirozin szulfatálás helye a Tyr1680 (a natív molekula teljes hossza), amely az alfa-turoktokog molekulában teljesen szulfatált. Hemofíliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. Az A típusú hemofília nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Fontos megjegyezni, hogy a vérzések egy évre vetített gyakorisága (ABR – Annualised Bleeding Rate) nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között. Klinikai hatásosság A NovoEight biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a súlyos A típusú hemofíliában (VIII-as faktor aktivitás ≤ 1%) szenvedő betegek vérzésének megelőzésére, kezelésére és műtéteik során négy, több vizsgálóhelyen végzett, nyílt, nem kontrollos vizsgálatot végeztek. Ezek közül három vizsgálatot korábban már kezelt betegeken és a negyedik vizsgálatot korábban még nem kezelt betegeken végezték. A vizsgálatokba 298 beteget vontak be; 175, inhibitorral nem rendelkező, 12 évesnél idősebb serdülőt vagy felnőttet (≥ 150 kezelési nap), 63, inhibitorral nem rendelkező, korábban már kezelt 12 évesnél fiatalabb gyermeket (≥ 50 kezelési nap) és 60 korábban még nem kezelt 6 év alatti beteget. A 238 korábban már kezelt beteg közül 188 folytatta a vizsgálatot a vizsgálat biztonságossági kiterjesztésében. A NovoEight injekcióval végzett kezelés biztonságosnak bizonyult, és elérte a megcélzott hemosztatikus és prevenciós hatást. A 298 betegnél észlelt 3293 vérzésből 2902 (88,1%) 1-2 NovoEight infúzió adásával megszűnt. 3. táblázat: A NovoEight felhasznált mennyisége és a haemostaticus eredményességi arány korábban még nem kezelt és korábban már kezelt betegeknél

	Korábban még nem kezelt fiatalabb gyermekek (0 – <6 év)	Korábban már kezelt fiatalabb gyermekek (0 – <6 év)	Korábban már kezelt idősebb gyermekek (6 – <12 év)	Korábban már kezelt serdülők (12 – <18 év)	Korábban már kezelt felnőttek (≥18 év)	Összesen
Betegszám	60	31	32	24	151	298
Dózis betegenként megelőzésre (NE/ttkg) átlag (SD) min; max	45,2 (14,4) 4,5; 363,8	41,5 (8,1) 3,4; 196,3	38,4 (9,4) 3,2; 62,5	28,5 (9,3) 17,4; 73,9	28,5 (8,3) 12,0; 97,4	32,8 (10,9) 3,2; 363,8
Dózis vérzés kezelésére (NE/ttkg) átlag (SD) min; max	43,6 (15,2) 11,9; 118,9	44,0 (12,6) 21,4; 193,8	40,4 (10,5) 24,0; 71,4	29,3 (10,3) 12,4; 76,8	35,0 (12,3) 6,4; 104,0	37,5 (13,4) 6,4; 193,8
Eredményességi aránya %	87,0%	92,2%	88,4%	85,1%	89,6%	88,9%

ttkg: testtömegkilogramm, SD: standard deviáció aAz eredményesség kifejezése vagy „kiváló” vagy „jó”. A gyógyszerengedélyezés előtti klinikai adatokat alátámasztotta az a beavatkozással nem járó, poszt- marketing gyógyszerbiztonságossági vizsgálat, amelyet azért végeztek, hogy a NovoEight mindennapi klinikai gyakorlatban végzett alkalmazásáról az immunogenitással, a hatásossággal és a biztonságossággal kapcsolatban, további dokumentáció álljon rendelkezésre. Összesen 68 korábban már kezelt beteg (>150 expozíciós nap), akik közül 14 beteg 12 évesnél fiatalabb és 54 beteg 12 éves vagy idősebb volt, vagy szükség esetén történő kezelésben (N=5) vagy profilaxisban (N=63) részesült, összesen 87,8 betegév időtartamban és 8967 expozíciós nap alatt. Műtét Összesen 30 műtéti beavatkozást végeztek el 25 betegnél, amelyek közül 26 nagy, 4 pedig kis műtét volt. A hemosztázis mindegyik beavatkozásnál eredményes volt, kezelési hibát nem jelentettek. Immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek azoknak az A típusú hemofíliában szendvedő betegeknek a kezelése során, akiknél inhibitor jelentkezett a VIII-as faktorral szemben. A korábban még nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban 21 beteget kezeltek immuntolerancia-indukcióval, és 18 beteg (86%) fejezte be az immuntolerancia-indukciót az inhibitor jelenlétére vonatkozó negatív vizsgálati eredménnyel.

A NovoEight injekcióval mindegyik farmakokinetikai vizsgálatot súlyos, A típusú hemofíliában (FVIII ≤1%) szenvedő, előzőleg már kezelt betegekkel végezték 50 NE/ttkg NovoEight injekció intravénás alkalmazását követően. A plazmamintákat mind egylépcsős alvadási vizsgálattal, mind kromogén vizsgálattal elemezték. A NovoEight FVIII:C meghatározásokban tapasztalt hatását értékelték, és egy kereskedelmi forgalomban lévő, teljes hosszúságú rekombináns FVIII készítménnyel hasonlították össze. A vizsgálat mindkét készítmény vonatkozásában összehasonlítható és következetes eredményeket hozott, és kimutatta, hogy a NovoEight plazmaszintje egy külön NovoEight standard nélkül is megbízhatóan mérhető. A NovoEight egyszeri dózisának egylépcsős alvadási vizsgálattal kapott farmakokinetikai paramétereit sorolja fel a 4. táblázat, és a kromogén vizsgálattal kapott eredményeket az 5. táblázat. 4. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei kor szerinti megoszlásban – egylépcsős alvadási vizsgálat – átlag (SD)

Paraméter	0 – <6 év	6 – <12 év	≥12 év
	n = 14	n = 14	n = 33
Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg)	1,8 (0,7)	2,0 (0,4)	2,2 (0,4)
AUC ((NE×h)/dl)	992 (411)	1109 (374)	1526 (577)
Clearance (ml/h/ttkg)	6,21 (3,66)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t½ (h)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
Vss (ml/ttkg)	56,68 (26,43)	46,82 (10,63)	47,40 (9,21)
Cmax (NE/dl)	100 (58)	107 (35)	123 (41)
Átlagos tartózkodási idő (h)	9,63 (2,50)	9,91 (2.57)	14,19 (5,08)

Rövidítések: AUC = a VIII-as faktor aktivitás időbeli profiljának görbe alatti területe; t1/2 = terminális felezési idő; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax = a VIII-as faktor aktivitásának a csúcsértéke 5. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei kor szerinti megoszlásban – kromogén vizsgálat – átlag (SD)

Paraméter	0 – <6 év	6 – <12 év	≥12 év
	n = 14	n = 14	n = 33
Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg)	2,2 (0,6)	2,5 (0,6)	2,9 (0,6)
AUC ((NE×h)/dl)	1223 (436)	1437 (348)	1963 (773)
Clearance (ml/h/ttkg)	4,59 (1,73)	3,70 (1,00)	2,86 (0,94)
t½ (h)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
Vss (ml/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6,00)	38,18 (10,24)
Cmax (NE/dl)	112 (31)	125 (27)	163 (50)
Átlagos tartózkodási idő (h)	12,06 (1,90)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

Rövidítések: AUC = a VIII-as faktor aktivitás időbeli profiljának görbe alatti területe; t1/2 = terminális felezési idő; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax = a VIII-as faktor aktivitásának a csúcsértéke A farmakokinetikai paraméterek a 6 évesnél fiatalabb és a 6 - 12 éves gyermekek között összehasonlíthatóak voltak. A gyermekek és a felnőttek között a NovoEight farmakokinetikai paramétereiben néhány eltérést figyeltek meg. Az A típusú hemofíliában szenvedő felnőttek értékeivel összehasonlítva a gyermekeknél észlelt magasabb clearance és rövidebb t½ értékek részben a fiatalabb betegek nyilvánvalóan magasabb plazmatérfogat/ttkg értékének következménye lehet. Egyszeri dózisú (50 NE/ttkg) farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 35, különböző BMI-kategóriába tartozó hemofíliás (≥ 18 éves) beteggel. A maximális expozíció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) a testtömegindex (BMI) növekedésével nő, ami azt jelzi, hogy dózismódosításra lehet szükség a normálisnál kisebb testtömegű betegeknél (BMI < 18,5 kg/m2) és az elhízott betegeknél (BMI ≥ 30 kg/m2) lásd 4.2 pont. 6. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei BMI kategóriaa szerinti megoszlásban – egylépcsős alvadási vizsgálat – átlag (SD)

Farmakokinetikai paraméter Normálisnál kisebb testtömeg n = 5 Normális testtömeg n = 7 Túlsúly n = 8 I. fokú elhízás n = 7 II./III. fokú elhízás n = 7 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3) AUC ((NE×h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590) Clearance (ml/h/ttkg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63) t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7) Vss (ml/ttkg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6) Cmax (NE/dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32) Átlagos tartózkodási idő (h) 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7)

a BMI-kategóriák: Normálisnál kisebb testtömeg: BMI < 18,5 kg/m2. Normális testtömeg: BMI 18,5– 24,9 kg/m2. Túlsúly: BMI 25–29,9 kg/m2. I. fokú elhízás: 3034,9 kg/m2. II./III. fokú elhízás: BMI ≥ 35 kg/m2. b Csak 6 beteg adatai alapján. 7. táblázat: A NovoEight egyszeri dózisának (50 NE/ttkg) farmakokinetikai paraméterei BMI kategóriaa szerinti megoszlásban – kromogén vizsgálat – átlag (SD)

Farmakokinetikai paraméter Normálisnál kisebb testtömeg n = 5 Normális testtömeg n = 7 Túlsúly n = 9 I. fokú elhízás n = 7 II./III. fokú elhízás n = 7 Növekményes hasznosulás (NE/dl)/(NE/ttkg) 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5) AUC ((NE×h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730) Clearance (ml/h/ttkg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52) t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5) Vss (ml/ttkg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0) Cmax (NE/dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32) Átlagos tartózkodási idő (h) 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7)

a BMI kategóriák: Normálisnál kisebb testtömeg: BMI < 18,5 kg/m2. Normális testtömeg: BMI 18,5– 24,9 kg/m2. Túlsúly: BMI 25–29,9 kg/m2. I. fokú elhízás: 30–34,9 kg/m2. II./III. fokú elhízás: BMI ≥ 35 kg/m2.