HATÓANYAGOK |
|
Javallatok: · Vérzés kezelése és megelőzése
· haemophilia-A-ban (a congenitalis VIII. faktor hiánya),
· szerzett VIII. faktorhiányban,
· a VIII. faktor elleni antitestet termelő haemophiliás betegek esetében (inhibitorok; lásd még a 4.2. Adagolás c. pontot).
Az Octanate bármilyen életkorú beteg esetén alkalmazható.
Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Adagolás: A kezelést haemophilia kezelésében járatos orvos felügyelete alatt lehet megkezdeni.
A kezelés monitorozása
A kezelés folyamán a beadott dózist és az alkalmazási gyakoriságot a VIII‑as faktor szintjének megfelelő módszerrel történő mérése alapján kell meghatározni. Az egyes betegek VIII‑as faktorra adott reakciója eltérő lehet, más lehet a felezési idő és a hasznosulás. Sovány vagy túlsúlyos betegek esetén a testsúly alapján meghatározott adagnál annak módosítására lehet szükség. Különösen kiterjedt sebészi beavatkozás esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása a véralvadás (plazma VIII‑as faktor aktivitásának) vizsgálatával.
Adagolás
A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a VIII‑as faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ.
Az alkalmazott dózist Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII‑as faktorra vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII‑as faktor aktivitást százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy nemzetközi egységben (a plazma VIII‑as faktorra vonatkozó nemzetközi standardhoz viszonyítva) fejezik ki.
Egy nemzetközi egységnyi (NE) VIII‑as faktoraktivitás a normál emberi plazma 1 ml‑ében lévő VIII‑as faktor mennyiségének felel meg.
Szükség szerinti kezelés
A szükséges dózis kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII‑as faktor/ttkg a plazma VIII‑as faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5–2%‑ával emeli. A szükséges dózist a következő képlettel lehet meghatározni:
Szükséges dózis (NE) = testtömeg (kg) × a kívánt VIII‑as faktoraktivitás‑emelkedés (%) (NE/dl) × 0,5
A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni.
Az alábbi vérzéses epizódok esetén a megfelelő időtartam során a VIII‑as faktoraktivitás szintje nem süllyedhet a megadott értékek alá (a normál érték százalékában): A következő táblázat útmutatóként használható vérzéses epizódok és sebészeti beavatkozások során:
Profilaxis
A súlyos haemophilia‑A‑ban szenvedő betegeknél a vérzések hosszú távú prophylaxisaként 20–40 NE VIII‑as faktor/ttkg adagot kell alkalmazni 2–3 napos intervallumokban. Egyes esetekben, főleg fiatal betegeknek, rövidebb intervallumokra vagy nagyobb adagokra lehet szükségük.
A betegeknél nyomon kell követni a VIII‑as faktor inhibitorok megjelenését. Ha a várt VIII‑as faktor plazmaszint nem alakul ki, vagy ha a vérzés a megfelelő dózissal nem kontrollálható, tesztet kell végezni annak meghatározására, hogy a VIII‑as faktor inhibitor jelen van‑e. Ha az inhibitor 10 BU/ml (Bethesda egység) alatti szinten van jelen, további humán koagulációs VIII. faktor adása semlegesítheti az inhibitort. 10 BU feletti inhibitor titerű vagy erős másodlagos immunválaszt produkáló betegek esetében a(z aktivált) prothrombin komplex koncentrátum (PCC) vagy a rekombináns aktivált VII‑es faktor (rFVIIa) készítmények alkalmazását kell megfontolni. Az ilyen kezeléseket a haemophiliás betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell irányítania. (Lásd még a 4.4)
Folyamatos infúzió
Műtét előtt farmakokinetikai vizsgálatot kell végezni a clearance megbecsüléséhez.
A kezdeti infúziós sebességet az alábbi képlettel kell meghatározni: Clearance × kívánt egyensúlyi állapoti szint = infúzió sebessége (NE/kg/óra).
A folyamatos infúzió első 24 órája után a clearance‑t újra naponta ki kell számítani a fenti egyenlet segítségével behelyettesítve a mért szintet és az ismert infúziós sebességet.
Gyermekek és serdülők
Egy 15, legfeljebb 6 éves gyermek körében végzett vizsgálat során nem állapítottak meg gyermekekre vonatkozóan semmilyen speciális adagolási előírást.
Az adagolás kezelés és profilaxis során is azonos a felnőttek és a gyermekek esetén.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás.
Javasolt, hogy a beadás sebessége ne haladja meg a 2–3 ml/percet.
A készítmény alkalmazás előtti feloldására vonatkozó útmutatásokat olvassa el a 6.6 pontban.
Mellékhatások: A biztonságossági profil összefoglalása
Ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciót (ide tartozik az angiödéma, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, szapora szívverés, mellkasi nyomás, bizsergés, hányás, zihálás), amely egyes esetekben súlyos anafilaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is).
Ritka esetekben lázat is megfigyeltek.
VIII‑as faktorral – így például Octanate‑tel – kezelt, haemophilia A‑ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg ‑ lásd 5.1 pont. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.
A fertőző ágensek átvitelére vonatkozó biztonsági információkat lásd a 4.4 pontban.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítást (szervrendszerek szerinti osztályozás és preferált kifejezés) tartalmazza.
A gyakoriságok értékelése az alábbi besorolási kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszerenkénti csoportosítás (MedDRA rendszer) |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenységi reakció
anafilaxiás sokk |
Ritka
Nagyon ritka |
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
láz |
Ritka |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
VIII‑as faktorok gátlása (inhibitorok) |
Nem gyakori (PTP)*
Nagyon gyakori (PUP)* |
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
VIII‑as faktor elleni antitest pozitivitás |
Ritka |
* A gyakoriság az összes VIII‑as faktor termékkel végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A‑ban szenvedő betegek is. PTP (previously‑treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously‑untreated patient) = korábban még nem kezelt betegek
Gyermekek és serdülők
A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága felnőtteknél és gyermekeknél azonos.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Interakciók: A VIII‑as humán véralvadási faktor termékek más gyógyszerkészítményekkel való interakciójáról nem számoltak be.
Figyelmeztetések: Követhetőség
A biológiai gyógyszerek követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és tételszámát jól olvashatóan fel kell jegyezni.
Túlérzékenység
Az Octanate esetében allergiás típusú túlérzékenységi reakciók lehetségesek. A készítmény a VIII‑as faktoron kívül nyomokban más humán eredetű fehérjéket is tartalmaz. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezése esetén azonnal hagyják abba a készítmény alkalmazását és forduljanak orvosukhoz. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, beleértve a bőrkiütést, a testszerte jelentkező csalánkiütést, a mellkasi szorítást, a zihálást, a hypotensiót és az anaphylaxiát.
Sokk esetében a szokásos orvosi gyakorlat szerint kell eljárni.
Inhibitorok
A haemophilia A‑ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII‑as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII‑as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, amelyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII‑as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a VIII‑as faktor‑kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de élethossziglan fennáll, azonban akkor már nem magas.
Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerű inhibitorokkisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a magas titerű inhibitorok.
Általában, a VIII‑as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek‑e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII‑as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII‑as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII‑as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII‑as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.
Cardiovascularis események
Cardivascularis kockázati tényezők fennállása esetén a VIII‑as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a kockázatot.
Kanüllel kapcsolatos kockázatok
Ha centrális vénás kanülre van szükség, akkor számolni kell a kanüllel kapcsolatos szövődmények, pl. a helyi fertőzés, a bakteriémia és a kanülthrombosis fellépésével.
Átvihető fertőző ágensek
Emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények esetén a fertőző ágensek átvitelének megakadályozására standard módszereket alkalmaznak, gondosan választják ki a donorokat, az egyes levett véreket és az összeöntött plazmát is megszűrik a fertőzések specifikus markereinek szempontjából, illetve a gyártási folyamatba is beiktatnak a vírusok inaktiválására és eltávolítására szolgáló hatékony lépéseket. Ennek ellenére emberi vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmény alkalmazása során a fertőző ágensek közvetítésének a lehetősége nem zárható ki teljesen. Ez vonatkozik az ismeretlen eredetű kórokozókra is.
Az elvégzett lépések hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusokkal, például a humán immundeficiencia vírussal (HIV‑vel), a hepatitis B vírussal (HBV‑vel) és a hepatitis C vírussal (HCV‑vel), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírussal (HAV‑val) szemben. A vírus inaktiváló / eltávolító eljárás csak korlátozott hatással van az olyan burokkal nem rendelkező vírusok esetében, mint amilyen a parvovírus B19. A parvovírus B19 terhesekben súlyos (magzati) fertőzést, immunhiányos vagy fokozott vörösvértesttermeléssel járó betegségben (pl. haemolyticus anaemiában) szenvedő betegekben súlyos reakciókat válthat ki.
A rendszeresen/gyakran plazmából nyert VIII‑as faktor koncentrátumot kapó betegek esetén megfontolandó a megfelelő (hepatitis A és B elleni) vakcináció.
Az Octanate minden egyes beadásakor fel kell jegyezni a termék nevét és gyártási számát, hogy összekapcsolható legyen a beteg és a beadott készítmény tétele.
A 250 NE/injekciós üveg készítmény adagonként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Az 500 NE és 1000 NE/injekciós üveg készítmény adagonként kevesebb, mint 1,75 mmol nátriumot (40 mg) tartalmaz, ami a WHO által javasolt maximális napi 2 g-os felnőtt bevitel 2%‑a. Csökkentett nátriumtartalmú diéta esetén figyelembe kell venni.
Gyermekek és serdülők
A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőtt és gyermek betegekre is egyaránt vonatkoznak.
Terhesség és szoptatás: A VIII‑as faktorral‑nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. A haemophilia A nők körében ritka előfordulása miatt a VIII‑as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazására vonatkozóan nincs tapasztalat. Éppen ezért a ‑VIII‑as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak egyértelműen indokolt esetben szabad beadni.
Túladagolás: Túladagolásról nem számoltak be.
Farmakodinámia: Farmakoterápiás csoport: antihaemorrhagicum: Humán koagulációs VIII. faktor
ATC‑kód: B02B D02
A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai tulajdonságokkal rendelkező molekulából áll (FVIII és vWF). Infúzióban, haemophiliás betegnek beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében a von Willebrand faktorhoz kötődik.
Az aktivált FVIII az aktivált IX‑es faktor kofaktoraként hat, felgyorsítva a X‑es faktornak aktivált X‑es faktorrá történő átalakulását. Az aktivált X‑es faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, kialakul a véralvadék.
A haemofilia‑A a véralvadásnemhez kötötten öröklődő rendellenessége, amelyben a VIII:C faktor csökkent mennyisége miatt erős vérzés alakulhat ki az izületekben, izmokban és belső szervekben akár spontán módon, akár baleset, vagy műtéti trauma következtében. A szubsztitúciós kezelés révén megnövekszik a VIII‑as faktor plazmaszintje, lehetővé téve a faktor hiányának átmeneti korrekcióját és a vérzékenységi tendenciák korrekcióját.
Figyelembe kell venni, hogy a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatokban megadott ABR (annual bleeding rate, éves vérzési gyakoriság) nem összehasonlítható.
Korábban még nem kezelt betegek
A VIII‑as faktor elleni antitestek leginkább korábban még nem kezelt betegek (PUP) körében alakulnak ki. Az Octane immunogenitását 51, korábban még nem kezelt beteg körében végzett prospektív, nyílt vizsgálatban értékelték. 20 beteget kezeltek elsőként szükség szerinti alapon, 31 beteget pedig profilaktikusan. 44 beteg volt alkalmas az immunogenitás értékelésének elvégzésére (azaz >50 kezelési nap és FVIII:C<1%). Az inhibitorok az 5 beteg közül 2‑nél rendszeres, állandó dózisú és gyakoriságú Octanate‑kezelés mellett eltűntek (egyik betegnél alacsony titerben, a másiknál magas titerben voltak jelen). Az inhibitorok csak a szükség szerinti kezelés mellett jelentkeztek. A magas és az alacsony titerű inhibitorszintek kialakulásáig eltelt átlagos idő 10 kezelési nap (3–19), illetve 48 kezelési nap volt.
Farmakokinetika: A humán VIII‑as plazma koagulációs faktor (a porból) az emberi plazma normál alkotóeleme és úgy hat, mint az endogén VIII. faktor. A termék beadását követően a faktor körülbelül kétharmada–háromnegyede a keringésben marad. A plazmában a VIII. faktor aktivitási szintjének a prognosztizált VIII. faktorszint 80–120%‑ot kell elérnie.
A plazmában a VIII. faktoraktivitás kétfázisú exponenciális bomlás révén csökken. Az induló fázisban az eloszlás az intravascularis és az egyéb területek (testnedvek) között 3–6 óra plazma eliminációs féléletidővel történik. Az ezt követő lassúbb fázisban (ami valószínűleg a VIII‑as faktor belső felhasználását tükrözi), a féléletidő 8–20 óra között változik; az átlag 12 óra. Ez megfelel a tényleges biológiai féléletidőnek.
Az Octanate esetében a következő eredményeket érték el két farmakokinetikai vizsgálatban, melyekben 10, illetve 14 ‑beteg vett részt:
|
‑Középérték |
‑Átlag |
SD* |
Minimum |
‑Maximum |
1. vizsg. n= 10
2. vizsg. n= 14 |
2.4
2.4 |
2.4
2.4 |
0.36
0.25 |
1.8
2.1 |
3.1
2.8 |
1. vizsg. n= 10
2. vizsg. n= 14 |
45.9
34.0 |
45.5
33.4 |
17.2
8.50 |
19.0
19.5 |
65.3
50.2 |
1. vizsg. n= 10
2. vizsg. n= 14 |
15.1
12.4 |
14.3
12.6 |
4.01
3.03 |
7.7
7.2 |
19.1
17.7 |
1. vizsg. n= 10
2. vizsg. n= 14 |
20.9
16.4 |
19.6
16.6 |
6.05
3.73 |
9.2
10.3 |
27.0
22.3 |
1. vizsg. n= 10
2. vizsg. n= 14 |
2.2
2.9 |
2.6
3.2 |
1.21
0.88 |
1.5
2.0 |
5.3
5.1 |
AUC* = görbe alatti terület
MRT* = átlagos tartózkodási idő
SD* = szórás |
|