Vérzés kezelése és megelőzése haemophilia B-ben (a IX. faktor veleszületett hiányában) szenvedő betegeknél.

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ismert allergiás thrombocytaszám-csökkenés heparin-kezelés alatt (II. típusú heparin indukálta thrombocytopenia, HIT).

A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Előzőleg kezelésben nem részesült betegek Az OCTANINE biztonságosságát és hatásosságát előzőleg kezelésben nem részesült betegek esetében még nem igazolták. A terápia monitorozása A beadandó dózis nagyságának és az ismételt infúziók gyakoriságának megállapításához javasolt a kezelés folyamán a IX. faktor szintjének megfelelő meghatározása. Az egyes betegeknél eltérő lehet a IX. faktorra adott válasz, ami a felezési idők és a kialakuló faktorszintek különbségében nyilvánul meg. A testtömegen alapuló adagolás módosítására lehet szükség az alacsony testtömegű, illetve túlsúlyos betegek esetében. Nagyobb műtéti beavatkozások esetén nélkülözhetetlen a szubsztitúciós terápiának, a koagulációs paraméterek vizsgálata (IX. faktor plazmaaktivitása) alapján történő, pontos monitorozása. Adagolás A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a IX. faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és erősségétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A beadásra kerülő IX. faktor egységeinek száma nemzetközi egységben (NE) van meghatározva, ami a IX. faktort tartalmazó készítményekre vonatkozó, érvényben lévő WHO-standardon alapul. A plazma IX. faktor aktivitásának meghatározása százalékban (a normál humán plazmához viszonyítva) vagy nemzetközi egységekben (a plazma IX. faktorra vonatkozó nemzetközi standardhoz viszonyítva) történik. Egy nemzetközi egység (NE) IX. faktor aktivitása a normál emberi plazma 1 ml-ében lévő IX. faktor mennyiségének felel meg. Szükség szerinti alkalmazás A IX. faktorból szükséges adag kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint testtömeg-kilogrammonként 1 NE IX. faktor a plazma IX. faktor aktivitását a normál aktivitás 1%‑ával növeli. A szükséges adag az alábbi képlet alapján határozható meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × kívánt IX. faktoraktivitás‑emelkedés (%) (NE/dl) × 0,8 A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott esetben tapasztalható klinikai hatásossághoz igazodva kell meghatározni. Az alábbi vérzéstípusok esetében a IX. faktor aktivitása nem süllyedhet a plazma megadott aktivitásszintjei alá (a normál plazma aktivitásának %-ában megadva) a vonatkozó időtartam során. Az alábbi táblázat támpontként szolgálhat a vérzések ellátása és a sebészeti beavatkozások során:

Vérzés mértéke / Sebészeti beavatkozás típusa	Kívánt IX. faktor szint (%)	Az adagolás gyakorisága (órák) / A terápia időtartama (napok)
Vérzés
Kezdeti haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés	20‑40	24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napig kell adni, illetve amíg - a fájdalom alapján - a vérzés nem szűnik, vagy a gyógyulás be nem következik.
Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30‑60	Az infúziók 24 óránként ismétlendők 3‑4 napon keresztül, illetve mindaddig, amíg a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság meg nem szűnik.
Életveszélyes vérzések	60‑100	Az infúziók 8‑24 óránként ismétlendők az életveszély elhárításáig.

Sebészeti beavatkozás
Minor beavatkozások például foghúzás	30‑60	24 óránként ismételve legalább 1 napig, illetve a gyógyulás bekövetkeztéig kell adni.
Major beavatkozások	80‑100 (a pre- és posztoperatív szakban)	Az infúziók 8‑24 óránként ismétlendők a megfelelő sebgyógyulás eléréséig, majd legalább további 7 napon át, hogy a IX. faktor aktivitása 30‑60% (NE/dl) között maradjon.

Profilaxis Súlyos „B” típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaxisára testtömeg‑kilogrammonként 20‑40 NE IX. faktor adagokat kell adni 3-4 naponként. Egyes esetekben, különösen fiatalabb betegeknél gyakoribb adagolásra, illetve nagyobb dózisokra lehet szükség. Folyamatos infúzió Nem áll rendelkezésre elegendő adat az OCTANINE sebészeti beavatkozások során, folyamatos infúzióban történő alkalmazásával kapcsolatban. Gyermekek és serdülők Egy vizsgálat során, melybe 25, hat év alatti gyermeket vontak be, az expozíciós naponként beadott adagok mediánja hasonló volt a vérzés megelőzésénél és kezelésénél, azaz 35-40 NE/ttkg. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Percenként 2-3 ml-nél többet nem javasolt beadni. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása IX. faktort tartalmazó készítménnyel kezelt betegeknél ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, bizsergést, hányást, zihálást) figyeltek meg. Néhány esetben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiás reakcióvá progrediáltak, és szoros időbeli összefüggést mutattak a IX. faktor‑inhibitorok kialakulásával (lásd 4.4 pont). Nephrosis‑szindróma előfordulásáról számoltak be immuntolerancia-indukció megkísérlését követően olyan „B” típusú haemophiliában szenvedő, IX. faktor‑inhibitorokkal rendelkező betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció lépett fel. Ritka esetekben lázat észleltek. A „B” típusú haemophiliában szenvedő betegekben IX. faktor elleni neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Ilyen inhibitorok megjelenése az elégtelen klinikai válaszban nyilvánul meg. Ilyen esetekben javasolt speciálisan a haemophiliás betegek kezelésére szakosodott központhoz fordulni. Egy 25 „B” típusú haemophiliában szenvedő (köztük hat korábban nem kezelt) gyermek bevonásával végzett vizsgálatban az OCTANINE-nel végzett kezelési napok számának mediánja 38 volt (tartomány: 8–90). Kiinduláskor a IX. faktor‑inhibitorok szintje minden betegnél kisebb volt, mint 0,4 BE. A vizsgálat során inhibitorok kialakulását nem tapasztalták. IX. faktorkészítmények alkalmazását követően fennáll a thromboemboliás események előfordulásának potenciális kockázata, amely nem megfelelő tisztaságú készítmények esetén magasabb. A nem megfelelő tisztaságú IX. faktorkészítmények alkalmazása szívinfarktus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és tüdőembólia előfordulásával járt. Nagy tisztaságú IX. faktorkészítményekkel ilyen nemkívánatos hatások csak ritkán fordultak elő. Az átvihető kórokozók tekintetében a biztonsági tudnivalókat lásd a 4.4 pontban. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítása (szervrendszer és preferált kifejezés) szerint készült. A gyakoriságok értékelése az alábbi kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA szerinti Szervrendszer	Mellékhatások
	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység	anaphylaxiás shock
Érbetegségek és tünetek		thromboemboliás esemény
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		nephrosis‑szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		heparin indukálta thrombocytopenia
		láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		IX. faktor elleni ellenanyag pozitivitás

* A MedDRA szerinti legalacsonyabb szintű kifejezés A kiválasztott mellékhatások leírása A heparintartalom miatt, ritka esetekben hirtelen, allergiás eredetű thrombocytaszám‑csökkenés - 100 000/mikroliter alá, vagy a kiindulási érték 50%-a alá - figyelhető meg (II. típusú thrombocytopenia). Heparinra korábban túlérzékenységet nem mutató betegeknél ez a thrombocytaszám-csökkenés a kezelés megkezdése utáni 6-14. napon léphet fel. A heparinnal szemben korábban túlérzékenységet mutató betegeknél ez a csökkenés már a kezelést követő pár órán belül jelentkezhet. A thrombocytaszám-csökkenés e súlyos formája artériás és vénás thrombosissal, thromboemboliával, súlyos alvadási zavarral (consumptiós coagulopathia) az injekció helyén kialakuló bőrnekrózissal, bolhacsípésszerű vérzésekkel (hemorrhagiás petechiák), purpurával és szurokszéklettel járhat együtt, vagy ezeket eredményezheti. Ha ilyen allergiás reakciók figyelhetők meg, akkor az OCTANINE injekciók adását azonnal le kell állítani. A beteget tájékoztatni kell róla, hogy a jövőben nem kaphat semmilyen heparin tartalmú készítményt. Emiatt, a ritkán fellépő heparin indukálta hatás miatt a beteg thrombocytaszámát gyakran ellenőrizni kell, különösen a kezelés bevezetésekor. Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekek esetében várhatóan ugyanaz, mint felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A humán IX. véralvadási faktor készítményeknek nincs ismert interakciójuk más gyógyszerekkel.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek az OCTANINE alkalmazása mellett. A készítmény a IX. faktoron és a heparinon kívül nyomokban egyéb emberi fehérjéket is tartalmaz. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben a túlérzékenység tünetei jelentkeznek, akkor a készítmény alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a kezelőorvoshoz kell fordulni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, mint például a csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, zihálás, hypotensio és anaphylaxia. Shock esetén a shock elleni terápia jelenleg érvényes standardjait kell követni. Inhibitorok Humán IX. alvadási faktort tartalmazó készítménnyel történő ismételt kezelést követően a betegeknél ellenőrizni kell, hogy nem alakultak-e ki neutralizáló antitestek (inhibitorok), melyek mennyiségét Bethesda egységben (BE) kell meghatározni megfelelő biológiai vizsgálattal. Az irodalomban összefüggést írtak le a IX. faktor‑inhibitor megjelenése és az allergiás reakciók között. Allergiás reakció jelentkezésekor ezért javasolt az inhibitorok jelenlétének vizsgálata. Megjegyzendő, hogy a IX. faktor‑inhibitorral rendelkező betegeknél fokozott lehet az anaphylaxia kockázata a IX. faktor ismételt adásakor. A IX. faktor‑koncentrátumok adásakor előforduló allergiás reakciók kockázata miatt a IX. faktort első alkalommal a kezelőorvos javaslatára, orvosi megfigyelés alatt kell beadni olyan intézményben, amely felkészült az allergiás reakciók megfelelő ellátására. Thromboembolia A thromboticus szövődmények potenciális kockázata miatt megfelelő biológiai tesztek elvégzésével, klinikai ellenőrzés szükséges a thromboticus, valamint consumptiós coagulopathia korai jeleinek észlelése érdekében, ha a készítményt májbetegségben szenvedőknél, posztoperatív időszakban lévő betegeknél, újszülötteknél vagy a thromboticus betegségek illetve DIC szempontjából kockázatnak kitett betegeknél alkalmazzák. Minden ilyen esetben mérlegelni kell az OCTANINE-kezelés előnyét ezen szövődmények kockázatával szemben. Cardiovascularis események Azon betegeknél, akik már rendelkeznek cardiovascularis rizikótényezőkkel, a IX. faktorral végzett szubsztitúciós terápia fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. A katéterrel összefüggő szövődmények Ha centrális vénás katéter (central venous access device, CVAD) bevezetése szükséges, akkor figyelembe kell venni a katéterrel összefüggő szövődmények, így a lokális fertőzések, bacteraemia és a katéter bevezetési helyén kialakuló thrombosis kockázatát. Átvihető kórokozók Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartoznak a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok egyedi szűrővizsgálata, valamint a plazmakeverékek szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és hatékony vírusinaktiváló és/vagy ‑eltávolító eljárások beillesztése a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből, illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez vonatkozhat eddig ismeretlen természetű vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) és a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. A burokkal nem rendelkező vírusok, például a parvovírus B19 vírus esetében ezen eljárások hatékonysága korlátozott lehet. A parvovírus B19 fertőzés veszélyes lehet terhes nőknél (magzati fertőzést okozhat), valamint olyan betegeknél, akinél immunhiány vagy fokozott erythropoesis (például haemolyticus anaemia) áll fenn. A megfelelő védőoltások beadása (hepatitis A és B) megfontolandó azon betegeknél, akik rendszeresen/ismételten emberi plazma eredetű IX. faktor‑koncentrátumokat kapnak. Kontrollált nátrium diétán lévő betegek 1 injekciós üveg OCTANINE 500 NE legfeljebb 69 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által felnőtteknél ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,45%-ának, 1 injekciós üveg OCTANINE 1000 NE pedig legfeljebb 138 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által felnőtteknél ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 6,9%-ának. Ezt kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

Állatokban nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a IX. faktorral. A „B” típusú haemophilia nőknél tapasztalható ritka előfordulásából adódóan nincs tapasztalat a IX. faktor terhesség, illetve szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban. Ezért a készítményt csak egyértelműen indokolt esetben szabad terhes vagy szoptató nőknél alkalmazni.

Túladagolásos esetekről nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagiás szerek: IX. véralvadási faktor ATC-kód: B02B D04 A IX. faktor egy körülbelül 68 000 Dalton molekulatömegű, egyláncú glikoprotein. Ez egy K‑vitamin‑dependens alvadási faktor, amely a májban szintetizálódik. Az intrinsic koagulációs úton a XIa faktor, az extrinsic úton pedig a VII. faktor/szöveti faktor‑komplex aktiválja a IX. faktort. Az aktivált IX. faktor az aktivált VIII. faktorral együtt aktiválja a X. faktort, amely végül a prothrombint thrombinná, az pedig a fibrinogént fibrinné alakítja és kialakul a véralvadék. A „B” típusú haemophilia nemhez kötötten öröklődő véralvadási zavar, amelyet a IX. faktor alacsony szintje okoz. Következményeként kiterjedt ízületi, izom- és belső szervi vérzések jelentkezhetnek akár spontán, akár baleseti vagy műtéti trauma hatására. A szubsztitúciós terápia eredményeként a plazma IX. faktor szintje megemelkedik, ezáltal átmenetileg korrigálja a faktorhiányt, és javítja a vérzékenységet. Gyermekek és serdülők Végeztek egy vizsgálatot 25, hat év alatti gyermek bevonásával. Közülük 6 beteget korábban nem kezeltek. Testtömeg-kilogrammonként több mint 25 NE OCTANINE beadása után vizsgálták a hasznosulás mértékét a kezelés első 3 hónapja során, valamint 12-24 hónap elteltével. A számított hasznosulás (mértani átlag ± szórás, egylépéses teszt, tényleges hatóérték) az első vizsgálat során 0,8±1,4 %/NE/kg, a második vizsgálat során pedig 0,9±1,3%/NE/kg volt.

Egy farmakokinetikai vizsgálat során, amelybe 13 „B” típusú haemophiliában szenvedő, tizenkét év feletti beteget (átlag életkor 28 év, tartomány 12-61 év) vontak be, a következő eredmények születtek:

N=13	Medián	Átlag	SD*	Minimum	Maximum
Hasznosulás [NE/dl]/[NE/kg]	1,2	1,3	0,5	0,8	2,4
AUC*norm (NE × dl-1 × h × NE-1 × kg)	32,4	37,7	13,0	24,5	64,0
Felezési idő (h)	27,8	29,1	5,2	22,0	36,8
MRT* (h)	39,4	40,0	7,3	30,2	51,6
Clearance (ml × h-1 × kg)	3,1	2,9	0,9	1,6	4,1

*AUC = area under the curve / görbe alatti terület *MRT = mean residence time / átlagos tartózkodási idő *SD = standard deviáció A hasznosulást egy másik vizsgálatban is értékelték. Az összes hasznosulási vizsgálat metaanalízise (n=19) alapján az átlagos hasznosulás 1,1 [NE/dl]/[NE/kg].