A Rapilysin tartós ST emelkedéssel vagy bal Tawara-szár blokkal együtt járó, akut myocardialis infarctus (AMI) gyanúja esetén thrombolyticus kezelésre szolgál, az akut myocardialis infarctus tüneteinek fellépése után 12 órán belül.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Minthogy a thrombolyticus terápia fokozza a vérzésveszélyt, a retepláz ellenjavallt a következő esetekben: - ismert haemorrhagiás diathesis - folyamatban lévő, orális antikoagulánsokkal történő kezelés (pl. warfarin nátrium) - intracranialis daganat, arteriovenosus fejlődési rendellenesség vagy aneurysma - fokozott vérzésveszéllyel járó daganat - cerebrovascularis esemény az anamnézisben - a közelmúltban (< 10 nap) mellkason át végzett tartós és erőteljes szívmasszázs - súlyos, nem kontrollált hypertonia - aktív peptikus fekély - portalis hypertensio (oesophagus varicositas) - súlyos máj- vagy vesekárosodás - akut pancreatitis, pericarditis, bakteriális endocarditis - három hónapon belüli súlyos vérzés, nagy trauma vagy nagy műtét (pl. coronaria-bypass, intracranialis vagy intraspinalis műtét vagy trauma), szülés, szervbiopszia, nem komprimálható erek előzetes szúrását követően.

A retepláz kezelést az AMI tüneteinek megjelenése után minél előbb el kell kezdeni. A Rapilysin-t csak a thrombolyticus kezelésben és a monitorozási lehetőségek alkalmazásában jártas orvosok rendelhetik. Adagolás A Rapilysin adagolása A Rapilysin injekcióból 10 E adandó bolus injekcióban, melyet 30 perc múlva egy második 10 E bolus injekció követ (dupla bolus). Az egyes bolusokat lassú, intravénás injekcióban kell beadni, 2 perc alatt. Az injekciókat még véletlenül sem szabad paravénásan adni. A heparint és az acetilszalicilsavat a reocclusio megelőzése céljából a Rapilysin injekció beadása előtt és után is be kell adni. A heparin adagolása Az ajánlott heparin adag 5000 NE bolus injekcióban adva a retepláz beadása előtt, majd ezt a második retepláz bolus után 1000 NE/óra heparin infúzió követi. A heparint legalább 24 órán át, de lehetőleg 48 – 72 órán keresztül kell adni, hogy az aPTT értéket a normális érték 1,5-2-szeresén tartsák. Az acetilszalicilsav adagolása A thrombolysis megkezdése előtt beadott acetilszalicilsav kezdő adagja legalább 250 mg (250 – 350 mg), ezután naponta 75 – 150 mg-ot kell adni, legalább a kórházból való elbocsátásig. Gyermekek Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A retepláz liofilizált formában van az injekciós üvegben. A liofilizátumból az oldatot a mellékelt fecskendőben lévő oldószerrel kell elkészíteni. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Rapilysin injekciót lehetőleg kizárólag a Rapilysin beadás céljára összeállított intravénás szerelék segítségével lehet beadni. Más gyógyszer nem adható be a Rapilysin beadására szolgáló szerelékkel, sem egyidejűleg, sem a Rapilysin injekció előtt, sem utána. Ez minden készítményre vonatkozik, beleértve a heparint és az acetilszalicilsavat is, melyeket a retepláz előtt és után is adni kell a reocclusio kockázatának csökkentése érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanazt a szereléket kell használni (beleértve az Y-csövet is), a szereléket 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal alaposan át kell mosni a Rapilysin injekció előtt és után is.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett retepláz-kezeléssel összefüggő mellékhatás, a főként az injekció beadásának helyén jelentkező vérzés. Az injekció beadásának helyén jelentkező helyi reakciók szintén előfordulhatnak. Hasonlóan a többi thrombolyticus szerhez, ismétlődő ischaemia / angina, hypotensio és szívelégtelenség / tüdőödéma kialakulását gyakran jelentették a myocardialis infarctus és/vagy thrombolytikus szer adagolása következményeként. Vérzés A retepláz alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a vérzés. A gyakran fatális kimenetelű intracranialis vérzések különös gondot jelentenek. Ha a reteplázzal végzett thrombolysis előtt a systolés vérnyomás 160 Hgmm fölött volt, nagyobb volt az agyvérzés rizikója is. Az intracranialis és fatális kimenetelű intracranialis vérzés veszélye a kor előrehaladtával nő. Transzfúzió adására ritkán volt szükség. Haláleset és tartós rokkantság viszonylag gyakran fordult elő stroke-on (beleértve az intracranialis vérzést is) és más veszélyes vérzésen átesett betegeken. A mellékhatások táblázatos felsorolása A jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi táblázatban kerül felsorolásra. A gyakoriság meghatározásai a következők, nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100), ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	A reteplázzal összefüggő mellékhatások
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori Nagyon ritka	Túlérzékenységi reakciók (pl. allergiás reakciók)1 Súlyos anafilaxis/anafilaktoid reakciók1
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori Nagyon ritka	Agyvérzés2 Az idegrendszert érintő események (pl. epilepsziás roham, konvulzió, aphasia, beszédzavar, delírium, akut agyi szindróma, agitáció, zavartság, depresszió, pszichózis)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek3	Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Visszatérő ischaemia/angina, hypotonia és szívelégtelenség/tüdőödéma Arrhythmiák (pl. AV-blokk, pitvarfibrilláció/-flutter, kamrai tachycardia/kamrafibrilláció, elektromechanikai disszociáció [EMD]), szívmegállás, kardiogén sokk, és reinfarctus Mitralis regurgitatio, tüdőembólia, egyéb szisztémás embóliák/agyembólia és kamrai szeptumdefektus.
Érbetegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori	Emésztőrendszeri vérzés (haematemesis, melena), fogínyből vagy a nemi szervekből eredő vérzés Haemopericardium, retroperitonealis vérzés, agyvérzés, epistaxis, haemoptysis, szem-vérzés és ecchymosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Az injekció beadási helyén jelentkező vérzés (pl. haematoma), helyi reakció az injekció beadásának helyén, pl. égő érzés

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem ismert

Zsírembólia, ami a vele járó komplikációkat okozhatja az érintett szervekben4

1. A reteplázzal kapcsolatosan rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak ezen túlérzékenységi reakciók antitest-mediált eredetére. 2. Jelentkezéséhez hozzájárulhatnak ischaemiás vagy haemorrhagiás cerebrovascularis történések, illetve meglévő betegségek. 3. Egyéb trombolítikus gyógyszerekhez hasonlóan ezeket a cardiovascularis eseményeket myocardialis infarctus és/vagy trombolítikumok alkalmazásának következményeként jelentették. Ezek az események életveszélyesek lehetnek és halálhoz vezethetnek. 4. Erről az eseményről a trombolítikumok terápiás gyógyszerosztályával összefüggésben számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Kölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok retrospektív analízise nem jelzett klinikailag jelentős interakciót a reteplázzal egyszerre adott gyógyszerekkel, akut szívizom infarktusos betegeken. A heparin, a K-vitamin antagonisták és a vérlemezke funkciót megváltoztató szerek (pl. acetilszalicilsav, dipyridamol és abciximab) fokozhatják a vérzésveszélyt, ha retepláz terápia előtt, alatt, vagy után adják. Erre a hatásra oda kell figyelni, különösen azon időszakokban, amikor alacsony a plazma fibrinogénszintje (a szívinfarktus fibrinolitikus terápiája után kb. 2 napig). A termék inkompatibilitásait illetően lásd a 4.2 pontot.

A kezelés előtt minden beteg esetén gondosan értékelni kell, hogy alkalmazható-e nála a retepláz terápia. A készítmény inkompatibilitására vonatkozó információkat lásd a 6.2 pontban. Vérzés A retepláz terápia során a leggyakrabban előforduló komplikáció a vérzés. Az alábbi esetekben fokozott a vérzésveszély, ezért a retepláz terápia várható előnyeit és hátrányait mérlegelni kell: - cerebrovascularis betegség - a systolés vérnyomás a kezelés kezdetekor > 160 Hgmm - a közelmúltban (10 napon belül) lezajlott gastrointestinalis vagy genito-urinalis vérzés - nagy az esélye, hogy a bal szívfélben thrombus van, pl. pitvarfibrillációval kísért mitralis stenosis - septicus thrombophlebitis vagy elzáródott arteriovenosus kanül egy súlyosan fertőzött területen - 75 év feletti életkor - bármilyen más állapot, melyben a vérzés nagy veszélyt jelent, vagy lokalizációja miatt különös problémát okozhat. A párhuzamosan alkalmazott heparin-anticoagulatio fokozhatja a vérzés veszélyét. Mivel a fibrin feloldódik a retepláz terápia során, egy nem túl régi szúrás helyén vérzés léphet fel. Ezért a thrombolyticus terápia különös figyelmet igényel minden lehetséges vérzésforrást jelentő területen (behelyezett katéter, artériás és vénás punctiók, bemetszések és tűszúrások helye). Retepláz kezelés során kerülni kell a rigid katéterek használatát, az intramuscularis injekciókat és a nem feltétlenül szükséges beavatkozásokat. Óvatosan kell eljárni, ha más olyan gyógyszereket alkalmaznak, melyek a haemostasist befolyásolják, mint pl. a heparin, alacsony-molekulasúlyú heparinok, heparinoidok, orális antikoagulánsok, és az acetilszalicilsav kivételével az antithrombotikus gyógyszerek, pl. dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel, vagy glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonisták. Amennyiben súlyos vérzés, különösen agyvérzés lépne fel, minden egyidejű heparin kezelést azonnal abba kell hagyni. Ha a súlyos vérzés a második retepláz bolus előtt alakulna ki, a bolust nem szabad beadni. Általában nem szükséges a koagulációs faktorok pótlása, mert a retepláz felezési ideje rövid. A legtöbb beteg vérzése a thrombolyticus és antikoaguláns terápia megszakításával, folyadék pótlással, és az érintett érszakasz kompressziójával megoldható. Protamin adása is megfontolandó, ha a heparint a vérzés megindulása előtt négy órán belül adták. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a konzervatív terápiára, megfontolandó a vérkészítmények alkalmazása. Cryopraecipitatum, fibrinogén, friss fagyasztott plazma és vérlemezke transzfúzió jöhet számításba, és mindegyik adása után a beteg klinikai állapotát és a laboratóriumi paramétereket ismételten értékelni kell. A cryopraecipitatummal vagy fibrinogén infúzióval 1 g/l fibrinogénszint elérése kívánatos. Jelenleg nincs elegendő adat a retepláz alkalmazásával kapcsolatban olyan betegek esetén, akiknek a diastolés vérnyomása 100 Hgmm felett volt a thrombolyticus terápia megkezdése előtt. Arrhythmiák A coronariák thrombolysise a reperfúzióval együttjáró arrhythmiákat eredményezhet. Nagyon fontos, hogy a retepláz alkalmazásakor a bradycardia és/vagy ventricularis tachyarrhythmiák (pl. ventricularis tachycardia vagy fibrilláció) antiarrhythmiás kezelésének feltételei meglegyenek. Ismételt alkalmazás Minthogy jelenleg nincsenek adatok a retepláz ismételt adásával kapcsolatosan, az ismételt adás nem javasolt. Antitest termelődést a retepláz molekula ellen azonban nem figyeltek meg. Ha anafilaktoid reakció fordul elő, az injekció adását azonnal abba kell hagyni és megfelelő terápiát kell kezdeni.

Terhesség A retepláz terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. Az egyetlen releváns, rendelkezésre álló állatkísérletes adat nyúlon végzett vizsgálatokból származik, melyekben vaginális vérzéssel kísért abortust észleltek (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az életveszélyes esetek kivételével a Rapilysin a terhesség ideje alatt nem alkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a retepláz bejut-e az anyatejbe. A thrombolyticus terápia után az első 24 órán belül az anyatejet ki kell önteni.

Túladagolás esetén fibrinogén és más véralvadási faktorok hiánya várható (pl. V. faktor), a fokozott vérzésveszély ennek következménye. További információkért lásd 4.4 pont. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: thrombosis ellenes szer, ATC kód: B01AD Hatásmechanizmus A retepláz rekombináns plazminogén aktivátor, mely az endogén plazminogén hasítását katalizálva, azt plazminná alakítja. Ez a plazminogenolízis fokozottan megy végbe fibrin jelenlétében. A létrejött plazmin bontja a fibrint, a thrombusok mátrixának fő alkotórészét, így thrombolyticus hatást fejt ki. A retepláz (10 + 10 E) dózistól függően 60 – 80%-kal csökkenti a plazma fibrinogénszintjét. A fibrinogénszint 2 nap alatt normalizálódik. Hasonlóan a többi plazminogén aktivátorhoz, ezután „rebound” hatás érvényesül, melynek során a fibrinogénszint 9 napon belül eléri a maximumot, és 18 napig emelkedett marad. A plazminogén és az α2-antiplazmin plazmaszintjének csökkenése 1 – 3 nap alatt normalizálódik. Az V. véralvadási faktor, a VIII. véralvadási faktor, az α2-makroglobulin és a C1-eszteráz gátló vérszintjei csak enyhén csökkennek, és 1 – 2 nap alatt normalizálódnak. A plazminogén-aktivátor- gátló 1 (PAI-1) aktivitása nulla körülire csökkenhet, de „rebound” hatást mutatva gyorsan, két órán belül normalizálódik. A prothrombin-aktiváló-fragment 1 szintek és a thrombin-antithrombin III komplexek szintje nő a thrombolysis folyamán, ami thrombin termelést jelez, ennek klinikai jelentősége nem ismert. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy nagy, összehasonlító, mintegy 6000 betegen végzett mortalitás vizsgálat (INJECT) azt mutatta, hogy a retepláz szignifikánsan csökkentette a szívelégtelenség gyakoriságát (szekunder hatékonysági kritérium) és legalább ugyanolyan hatásos volt a mortalitás csökkentésében (primer hatékonysági kritérium) mint a streptokináz. Két klinikai vizsgálatban, melyek elsősorban a coronaria átjárhatóságának vizsgálatát célozták (RAPID I és II), a retepláz nagyobb arányban eredményezett korai coronaria megnyílást (primer hatékonysági kritérium), és ritkábbá tette a szívelégtelenség előfordulását (szekunder hatékonysági kritérium), mint az altepláz (3 óra és „akcelerált” adagolás). Egy 15 000 betegen végzett klinikai vizsgálatban összehasonlítva a reteplázt és az akcelerált adagolási módon beadott alteplázt (GUSTO III) (2:1 randomizáció retepláz:altepláz), nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a primer végpontot jelentő 30 napos mortalitásban (retepláz 7,47%, altepláz 7,23%, p = 0,61), vagy a kombinált végpontot jelentő 30 napos mortalitásban és nem–fatális, rokkantságot okozó stroke-ban (retepláz 7,89%, altepláz 7,88%, p = 0,99). Az összesített stroke arány 1,64% volt a retepláz csoportban és 1,79% az altepláz csoportban. A retepláz csoportban a stroke esetek közül 49,4% volt fatális és 27,1% okozott rokkantságot. Az altepláz csoportban 33,0% volt fatális és 39,8% rokkantságot okozó.

Elimináció Akut myocardialis infarctusos betegeknek 10 + 10 E reteplázt intravénás bolus injekcióban beadva, a retepláz antigén eloszlása a plazmában 18±5 perc domináns felezési idővel (t1/2α) történt, az eliminációs terminális felezési idő (t1/2β) 5,5 óra ±12,5 perc, a clearance sebessége 121±25 ml/perc volt. A retepláz aktivitás kiürülési sebessége a plazmából 283±101 ml/perc, ennek eredményeként a domináns felezési idő (t1/2α) 14,6±6,7 perc és a terminális felezési idő (t1/2β) 1,6 óra ±39 perc volt. A retepláz immunológiai módszerrel csak nagyon kis mennyiségben volt kimutatható a vizeletben. Nincsenek pontos adatok a retepláz fő eliminációs útjairól emberen, és a máj- vagy veseelégtelenség következményei sem ismertek. Patkányon végzett vizsgálatok szerint az aktív felvétel és a lizoszómális lebontás fő szervei a máj és a vesék. A további vizsgálatokban, melyeket humán plazmával in vitro végeztek, azt találták, hogy a C1- inaktivátorral, az α2-antiplazminnal és az α2-antitripszinnel történő komplexképzés hozzájárul a retepláz plazmában történő inaktiválásához. Az inhibitorok relatív részvétele a retepláz inaktivációjában a következő sorrendben csökken: C1-inaktivátor > α2-antiplazmin > α2-antitripszin. A retepláz felezési ideje akut myocardialis infarctusos betegeken hosszabb volt, mint egészséges önkénteseken. Az aktivitás felezési idejének további megnyúlása nem zárható ki olyan betegeken, akiknek myocardialis infarctusuk van és súlyosan károsodott a máj-, vagy vesefunkciójuk is. Ilyen betegeken nyert klinikai adatok a retepláz farmakokinetikájával kapcsolatosan azonban nincsenek. Állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy súlyosan károsodott vesefunkció és a szérum kreatinin- és szérum karbamidszint kifejezett emelkedése esetén, a retepláz felezési idejének megnyúlására lehet számítani. A vesefunkció enyhe romlása nem befolyásolja lényegesen a retepláz farmakokinetikai tulajdonságait.