A Reblozyl olyan transzfúzió-dependens anémiás felnőtt betegek kezelésére javallt, akik nagyon alacsony, alacsony és közepes kockázatú, gyűrűs sideroblastokkal járó myelodysplasiás szindrómákban (MDS) szenvednek, és nem kielégítő választ mutatnak vagy nem alkalmasak eritropoetin alapú terápiára (lásd 5.1 pont). A Reblozyl beta-thalassemiával összefüggő, transzfúzió-dependens anaemiás felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).

· A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. · Terhesség (lásd 4.6 pont)

A Reblozyl-kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdeni. Adagolás A Reblozyl minden egyes alkalmazása előtt meg kell mérni a betegek hemoglobin (Hb)-szintjét. Az adagolás előtt történő vörösvértest (VVT) transzfúzió esetén az adagolás szempontjából figyelembe kell venni a transzfúzió előtti Hb-szintet. Myelodysplasiás szindrómák A Reblozyl ajánlott kezdő adagja 1,0 mg/ttkg, 3 hetente egyszer beadva. Azoknál a betegeknél, akik kaptak VVT-transzfúziót legalább 2 egymást követő, 1,0 mg/ttkg-os kezdő adag után, az adagot 1,33 mg/ttkg-ra kell növelni. Ha a betegek kaptak VVT-transzfúziót legalább 2 egymást követő, 1,33 mg/ttkg-os adag után, az adagot 1,75 mg/ttkg-ra kell növelni. Az adag növelése legfeljebb 6 hetenként (2 adagolás) történhet, és a maximális adag legfeljebb 1,75 mg/ttkg lehet 3 hetente egyszer beadva. A dózist nem lehet azonnal emelni a dózis késleltetése után. Azon betegek esetében, akiknél a dózis előtti Hb-szint > 90 g/l, és akik még nem érték el a transzfúziós függetlenséget, szükséges lehet a dózis növelése az orvos megítélése alapján; az egyidejűleg adott transzfúzióval nem zárható ki a Hb növekedésének veszélye a célzott küszöbérték fölé. Ha a beteg nem reagál (azaz transzfúziós függetlenség,), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell. b-thalassemia A Reblozyl ajánlott kezdő adagja 1,0 mg/ttkg, 3 hetente egyszer beadva. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak, amely a meghatározás szerint a VVT-transzfúziós terhelésében legalább egy harmaddal történő csökkenést jelent ≥ 2 egymást követő, 1,0 mg/ttkg- os kezdő adag után (6 hét alatt), az adagot 1,25 mg/ttkg-ra kell növelni. Az adagot nem szabad a 3 hetente beadott 1,25 mg/ttkg maximális adag fölé növelni. Ha a beteg nem reagál (ha a VVT-transzfúziós terhelés újra növekszik a kezdeti reagálás után), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell. MDS és b-thalassemia Az adag csökkentése és késleltetése Ha a Hb-szint 3 hét luszpatercept-kezelés alatt transzfúzió nélkül több mint 20 g/l-rel nő, akkor a Reblozyl adagját egy adagszinttel csökkenteni kell. Ha a Hb≥115 g/l transzfúzió nélkül legalább 3 hétig, akkor az adagot késleltetni kell, amíg a Hb≤110 g/l nem lesz. Ha egyidejűleg gyorsan emelkedik a Hb (>20 g/l 3 héten belül, transzfúzió nélkül), akkor az adag késleltetése után mérlegelni kell az adag csökkentését egy dózisszinttel (minimum 0,8 mg/ttkg). Az adagot nem szabad 0,8 mg/ttkg alá csökkenteni. Az alábbiakban a luszpatercept-kezelés alatti dóziscsökkentéseket mutatjuk be. 1. táblázat: Dóziscsökkentések MDS esetén

Jelenlegi adag	Dóziscsökkentés
1,75 mg/ttkg	1,33 mg/ttkg
1,33 mg/ttkg	1 mgtt/kg
1 mg/ttkg	0,8 mg/ttkg

2. táblázat: Dóziscsökkentések b-thalassemia esetén

Jelenlegi adag	Dóziscsökkentés
1,25 mg/ttkg	1 mg/ttkg
1 mg/ttkg	0,8 mg/ttkg

Ha a betegek tartós, a kezeléssel összefüggő 3. fokozatú vagy magasabb szintű mellékhatásokat tapasztalnak (lásd 4.8. pont), a kezelést addig kell késleltetni, amíg a toxicitás nem mérséklődik, vagy vissza nem tér a kiindulási értékre. Az adag késleltetése után a betegeknek a kezelést újra kell kezdeniük a korábbi adagjukkal vagy csökkentett adaggal folytatni, az adag csökkentésére vonatkozó útmutatás szerint. Kihagyott adagok Ha az ütemezett kezelés beadása elmarad vagy késik, akkor a betegnek a lehető leghamarabb be kell adni a Reblozyl injekciót, és az adagolást az előírtak szerint kell folytatni, az adagok között legalább 3 hét szünettel. A kezelésre nem reagáló betegek Ha a betegek nem reagálnak a Reblozyl kezelésre, akkor értékelni kell az ok-okozati tényezőket (például vérzéses esemény). Ha a hematológiai válasz elvesztésének tipikus okait kizárták, akkor mérlegelni kell a dózis növelését a fent leírtak szerint, az adott indikáció esetében. A kezelés abbahagyása A Reblozyl-kezelést abba kell hagyni, ha a betegek 9 hetes, maximális dózisszinten történő kezelés (3 adag) után nem tapasztalják a transzfúziós terhelés csökkenését, ha nem találnak alternatív magyarázatot a válasz hiányára (például vérzés, műtét, más egyidejűleg fennálló betegségek), vagy ha bármikor elfogadhatatlan toxicitás fordul elő. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a Reblozyl kezdő adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A kezdő adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin (BIL) szint magasabb a normál érték felső határánál (upper limit of normal, ULN) és/vagy az alanin- aminotranszferáz (ALAT; GPT) vagy az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT; GOT) szint <3 x ULN (lásd 5.2 pont). Adatok hiánya miatt nem adható konkrét adagolási javaslat az ALAT vagy ASAT ≥ 3 x ULN vagy májkárosodott CTCAE ≥ 3 fokozatú betegek számára (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 90 és ≥ 30 ml/perc/1,73 m2). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) specifikus adagolási javaslat nem adható klinikai adatok hiányában (lásd 5.2 pont). A kiinduláskor vesekárosodásban szenvedő betegeket a szokásos ellátásnak megfelelően szorosan monitorozni kell a veseműködés szempontjából. Gyermekek és serdülők A Reblozylnak gyermekeknél myelodysplasiás szindrómák javallata esetén, valamint a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél b-thalassemiában nincs releváns alkalmazása. A nem-klinikai adatokat lásd az 5.3 pontban. A Reblozyl biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél idősebb és 18 évnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták b-thalassemiában. A nem-klinikai adatokat lásd az 5.3 pontban. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Feloldás után a Reblozyl oldatot subcutan kell befecskendezni a felkarba, a combba vagy a hasba. Ki kell számolni a beteg számára szükséges feloldott oldat pontos térfogatát, és azt lassan kell felszívni az egyadagos injekciós üveg(ek)ből egy fecskendőbe. A gyógyszer ajánlott maximális térfogata az injekció minden beadásának helyén 1,2 ml. Ha több mint 1,2 ml szükséges, a teljes térfogatot külön-külön, hasonló térfogatú injekciókra kell felosztani, és külön helyekre kell beadni. Ha több injekcióra van szükség, minden egyes subcutan injekcióhoz új fecskendőt és tűt kell használni. Legfeljebb egy adag adható be egy injekciós üvegből. Ha a Reblozyl oldatot feloldás után hűtötték, akkor azt az injekció beadása előtt 15-30 perccel ki kell venni a hűtőből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen fel. Ez csökkenti az injekció okozta kellemetlenséget. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása Myelodysplasiás szindrómák A Reblozylt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%- ánál) a kimerültség, hasmenés, asthenia, hányinger, szédülés, hátfájás és fejfájás. A leggyakrabban jelentett (a betegek legalább 2%-ánál) 3. vagy annál magasabb fokozatú mellékhatások közé tartozik az ájulás/ájulásközeli állapot, a kimerültség, a hypertonia és az asthenia. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások (a betegek legalább 2%-ánál) a húgyúti fertőzés, a hátfájás és az ájulás. Az asthenia, a kimerültség, a szédülés és a fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában. A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 2,0%-ánál fordult elő. A kezelés megszakítását eredményező mellékhatások a luszpatercept kezelési karon a kimerültség és a fejfájás voltak. b-thalassemia A Reblozylt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%- ánál) a fejfájás, a csontfájdalom és az ízületi fájdalom voltak. A leggyakrabban jelentett 3. vagy magasabb fokú mellékhatás a hyperurikaemia volt. A jelentett legsúlyosabb mellékhatások a mélyvénás thrombosis, az ischemiás stroke, a portális véna thrombosisa és a tüdőembolia thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont). A csontfájdalom, az asthenia, a kimerültség, a szédülés és a fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában. A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. A kezelés megszakítását eredményező mellékhatások a luszpatercept kezelési karon az ízületi fájdalom, a hátfájás, a csontfájdalom és a fejfájás voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az egyes mellékhatások legnagyobb gyakorisága, amelyet megfigyeltek és jelentettek az MDS és a b-thalassemia két pivotális vizsgálatában az alábbi, 3. táblázatban láthatóak. A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri osztályok és az előnyben részesített kifejezés szerint soroljuk fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100), ritka (≥ 1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). 3. táblázat A Reblozyl-kezelésben részesülő betegek nemkívánatos gyógyszerreakciói (adverse drug reactions, ADR) MDS és b-thalassemia esetén

Szervrendszer	Előnyben részesített kifejezés	Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén	Gyakoriság (minden fokozat) a b- thalassemia esetén
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	bronchitis	Nagyon gyakori	Gyakori
	húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori	Gyakori
	felső légúti fertőzés	Gyakori	Nagyon gyakori
	influenza	Gyakori	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység*	Gyakori	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hyperurikaemia	Gyakori	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
	fejfájás	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
	syncope/presyncope	Gyakori	Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	vertigo/pozicionális vertigo	Gyakori	Gyakori
Érbetegségek és tünetek	hypertonia~	Gyakori	Gyakori
	thromboemboliás események§	Gyakori	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe	Nagyon gyakori	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és	hasmenés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Szervrendszer	Előnyben részesített kifejezés	Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén	Gyakoriság (minden fokozat) a b- thalassemia esetén
tünetek	hányinger	Nagyon gyakori	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	hátfájás	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
	ízületi fájdalom	Gyakori	Nagyon gyakori
	csontfájdalom	Gyakori	Nagyon gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	kimerültség	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
	erőtlenség	Nagyon gyakori	Gyakori
	az injekció beadásának helyén fellépő reakciók#	Gyakori	Gyakori

* A túlérzékenység magában foglalja a szemhéjoedemát, a gyógyszer-túlérzékenységet, az arc duzzanatát, a periorbitalis oedemát, az arcoedemát, az angiooedemát, az ajakduzzanatot, a gyógyszer által okozott bőrkiütést. ~ A hypertoniás reakció magában foglalja az esszenciális hypertoniát, a hypertoniát és a hypertoniás krízist. # Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az injekció helyén fellépő bőrpír, az injekció helyének viszketése, az injekció helyének duzzanata és az injekció helyén fellépő kiütés. § A thromboemboliás események között szerepel a mélyvénás thrombosis, a portális vénás thrombosis, az ischemiás stroke és a tüdőembolia. Kiválasztott mellékhatások leírása Csontfájdalom Csontfájdalomról a luszpatercepttel kezelt β-thalassemiás betegek 19,7%-ánál (placebo 8,3%) és a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 2,6%-ánál (placebo 3,9%) számoltak be. A luszpatercepttel kezelt β-thalassemiás betegeknél a csontfájdalom a leggyakoribb az első 3 hónapban volt (16,6%), a 4-6. hónaphoz képest (3,7%). A legtöbb esemény (41/44 esemény) 1-2- es fokozatú volt, míg 3 esemény volt 3-as fokozatú. A 44 esemény közül egy volt súlyos, és egy esemény a kezelés abbahagyását eredményezte. Ízületi fájdalom Ízületi fájdalomról a luszpatercepttel kezelt β-thalassemiás betegek 19,3%-ánál (placebo 11,9%) és a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 5,2%-ánál (placebo 11,8%) számoltak be. A luszpatercepttel kezelt β-thalassemiás betegeknél az ízületi fájdalom 2 betegnél (0,9%) a kezelés abbahagyását eredményezte. Hypertonia A luszpatercepttel kezelt betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagos emelkedése 5 Hgmm volt a kiindulási értékhez képest, amit a placebót kapó betegek esetében nem figyeltek meg. Hypertoniáról a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 8,5%-ánál (placebo 9,2%), a luszpatercepttel kezelt β-thalassemiás betegeknek pedig 8,1%-ánál (placebo 2,8%) számoltak be. Lásd 4.4 pont. MDS-ben szenvedő betegek esetében 3-as fokozatú eseményeket jelentettek 5, luszpatercepttel kezelt betegnél (3,3%) és 3, placebót kapó betegnél (3,9%). Egyik beteg sem hagyta abba a kezelést hypertonia miatt. ß-thalassemiában szenvedő betegek esetében 3-as fokozatú eseményeket jelentettek 4, luszpatercepttel (1,8%) kezelt betegnél (placebo 0,0%). Egyik beteg sem hagyta abba a kezelést hypertonia miatt. Lásd 4.4 pont. Túlérzékenység Túlérzékenység-típusú reakciókat (beleértve a szemhéjödémát, a gyógyszer-túlérzékenységet, az arcduzzadást, a periorbitalis oedemát, az arcoedemát, az angiooedemát, az ajakduzzanatot, a gyógyszer által okozott bőrkiütést) a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 4,6%-ánál (2,6% placebo) és a β-thalassemiás betegek 4,5%-nál (1,8% placebo) számoltak be. A klinikai vizsgálatokban az összes esemény 1. vagy 2. fokozatú volt. A luszpatercepttel kezelt β- thalassemiás betegeknél a túlérzékenység 1 betegnél (0,4%) a kezelés abbahagyását eredményezte. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (beleértve az injekció beadási helyén fellépő bőrpírt, viszketést, duzzanatot és bőrkiütést) a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 3,9%-ánál (placebo 0,0%) és a β-thalassemiás betegek 2,2%-ánál (placebo 1,8%) számoltak be. A klinikai vizsgálatokban az összes esemény 1. fokozatú volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához. Thromboemboliás események Thromboemboliás események (beleértve a mélyvénás thrombosist, a portális vénás thrombosist, az ischemiás stroke-ot és a tüdőemboliát) a luszpatercept-kezelésben részesülő β-thalassemiás betegek 3,6%-ánál fordultak elő (placebo 0,9%). Minden eseményt olyan betegeknél jelentettek, akik lépeltávolításon estek át, és akiknél legalább egy másik kockázati tényező is fennállt. Az MDS-ben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg különbséget a TEE-k tekintetében a luszpatercept- és a placebo-karok között. Lásd 4.4 pont Immunogenitás MDS-ben végzett klinikai vizsgálatok során 260 olyan luszpatercepttel kezelt MDS-betegnél, luszpatercepttel akik luszpatercept elleni antitestek jelenlétére értékelhetőek voltak, azt tapasztalták, hogy 23 (8,8%) MDS-beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 9 (3,5%) olyan MDS-beteget is, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak luszpatercept ellen. A b-thalassemiában végzett klinikai vizsgálatok során az olyan 284 b-thalassemiás beteg elemzése, akiket luszpatercepttel kezeltek, és akik luszpatercept elleni antitestek jelenlétére értékelhetőek voltak, azt tapasztalták, hogy 4 (1,4%) b-thalassemiás beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 2 (0,7%) b-thalassemiás beteget, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak a luszpatercept ellen. A luszpatercept szérumkoncentrációja hajlamos volt csökkenni a neutralizáló antitestek jelenlétében. Nem jelentettek súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat a luszpatercept elleni antitestekkel rendelkező betegek esetében. Nem volt összefüggés a túlérzékenység-típusú reakciók vagy az injekció beadási helyén fellépő reakciók és a luszpatercept elleni antitestek jelenléte között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tervezett klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vas kelátképző szereinek egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a luszpatercept farmakokinetikáját.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen kell feltüntetni. Thromboemboliás események A b–thalassemiában szenvedő betegeknél egy kontrollos klinikai vizsgálatban luszpatercepttel kezelt betegek 3,6%-ánál (8/223) jelentettek tromboembóliás eseményeket (TEE). A jelentett TEE-k között szerepelt a mélyvénás thrombosis (MVT), a portális véna thrombosisa, a tüdőembolia és az ischemiás stroke (lásd 4.8 pont). Az összes, TEE-ben szenvedő beteg lépét eltávolították és legalább egy másik, a TEE kialakulására jellemző kockázati tényezővel rendelkeztek (például korábbi thrombosis vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása). A TEE előfordulása nem volt összefüggésben a megnövekedett Hb-szintekkel. A luszpatercepttel történő kezelés potenciális előnyeit mérlegelni kell a TEE-k lehetséges kockázatával szemben a b–thalassemiaban szenvedő, lépeltávolításon átesett betegek esetében, akiknél a TEE kialakulásának egyéb kockázati tényezői is fennállnak. A jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően thromboprofilaxist kell mérlegelni magasabb kockázatú b–thalassemiás betegek esetében. Emelkedett vérnyomás Kontrollos klinikai vizsgálatokban MDS és b–thalassemia esetén a luszpatercepttel kezelt betegek szisztolés és diasztolés vérnyomása átlagosan 5 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest (lásd a 4.8 pontot). A vérnyomást a luszpatercept minden alkalmazása előtt ellenőrizni kell. Tartós hypertonia vagy a már meglévő hypertonia súlyosbodása esetén a betegeket a jelenlegi klinikai iránymutatásoknak megfelelően kezelni kell a hypertonia miatt. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Reblozyl- kezelés alatt és legalább 3 hónapig az utolsó dózist követően. A Reblozyl-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni fogamzóképes nők esetében. Terhesség A Reblozyl-kezelést nem szabad elkezdeni terhes nők esetében (lásd 4.3 pont). A Reblozyl terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Reblozyl alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha egy beteg teherbe esik, a Reblozyl-kezelést abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy a luszpatercept vagy a luszpatercept metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A luszpaterceptet kimutatták a szoptató patkányok tejében (lásd 5.3 pont). Az újszülöttek/csecsemők esetében a luszpatercept ismeretlen nemkívánatos hatásai miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel a Reblozyl terápia alatt és az utolsó adagot követő 3 hónapig, vagy megszakítják a Reblozyl kezelést, mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A luszpatercept emberi termékenységre gyakorolt hatása ismeretlen. Az állatok esetében talált eredmények alapján a luszpatercept veszélyeztetheti a nők termékenységét (lásd 5.3 pont).

A luszpatercept túladagolásakor a Hb-értékek a kívánt szint fölé emelkedhetnek. Túladagolás esetén a luszpatercept-kezelést addig kell késleltetni, amíg a Hb≤ 110 g/l nem lesz.

Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni szerek, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC-kód: B03XA06 Hatásmechanizmus A luszpatercept, egy eritroidérlelő szer, egy rekombináns fúziós fehérje, amely megköti a kiválasztott transzformáló növekedési faktor-β (transforming growth factor-β, TGF-β) szupercsalád ligandumokat. A specifikus endogén ligandumokhoz (például GDF-11, aktivin B) kötődve a luszpatercept gátolja az Smad2/3 jelátvitelt, és az eritroid éréséhez vezet a késői stádiumú eritroid prekurzorok (normoblasztok) differenciálásával a csontvelőben. Az Smad2/3 jelátvitel rendkívül magas azokban a betegségmodellekben, amelyeket hatástalan eritropoezis jellemez, azaz az MDS és a β-thalassemia esetén, valamint az MDS-betegek csontvelőjében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Myelodysplasiás szindrómák A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (MEDALIST) (ACE-536-MDS-001) értékelték olyan anaemiás felnőtt betegeknél, akiknél VVT-transzfúzióra volt szükség (≥ 2 egység/8 hét) a felülvizsgált Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) szerint nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS miatt, akik gyűrűs sideroblastokkal rendelkeznek (≥ 15%). A beválasztott betegek vagy nem reagáltak kielégítően egy előzetesen kapott erythropoesis-stimuláló szerre (ESA), azaz nem voltak alkalmasak ESA-kezelésre (megállapítva, hogy 200 E/l feletti erythropoietin [EPO] szint mellett nem valószínű, hogy reagálnak az ESA-kezelésre), vagy nem tolerálták az ESA-kezelést. Azokat a betegeket, akiknek 5q deléciós (del5q) MDS betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. Mindkét kar betegeit 24 hétig kezelték, majd folytatták a kezelést, ha klinikai előnyt mutattak és a betegségük nem progredált. Amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést, a vizsgálat maszkolását feloldották az elemzés érdekében. Összesen 229 beteget randomizáltak oly módon, hogy háromhetente 1,0 mg/ttkg luszpaterceptet (n = 153) vagy placebót (n = 76) kapjanak subcutan. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 128 (83,7%), illetve 68 (89,5%) fejezte be a 24 hetes kezelést. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 78 (51%), illetve 12 (15,8%) fejezte be a 48 hetes kezelést. A dózis titrálása 1,75 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adagolás késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a legjobb támogató kezelésre (best supportive care, BSC), amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. Az ACE-536-MDS-001 vizsgálatban az MDS-ben szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat Kiindulási jellemzők az MDS-ben szenvedő betegeknél, akiknél az ACE-536- MDS-001-ben a myeloblast <5% volt

	Luszpatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Demográfiai adatok
Kora (évek) Medián (min, max)	71 (40, 95)	72 (26,91)
Korosztályok, n (%)	29 (19,0)	16 (21,1)
<64 év
65-74 év	72 (47,1)	29 (38,2)
≥75	52 (34,0)	31 (40,8)
Nem, n (%)	94 (61,4)	50 (65,8)
Férfi
Női	59 (38,6)	26 (34,2)
Rassz, n (%)	1 (0,7)	0 (0,0)
Fekete
Fehér	107 (69,9)	51 (67,1)
Nem gyűjtötték vagy jelentették	44 (28,8)	24 (31,6)
Egyéb	1 (0,7)	1 (1,3)
A betegség jellemzői
Szérum EPO (E/l) kategóriák b, n (%)	88 (57,5)	50 (65,8)
<200
200–500	43 (28,1)	15 (19,7)
>500	21 (13,7)	11 (14,5)
Hiányzik	1 (0,7)	0
Szérum ferritin (mikrogramm/l)	1089,2	1122,1
Medián (min, max)
	(64, 5968)	(165, 5849)
IPSS-R besorolás kockázati kategória, n (%)	18 (11,8)	6 (7,9)
Nagyon alacsony
Alacsony	109 (71,2)	57 (75,0)
Közepes	25 (16,3)	13 (17,1)
Egyéb	1 (0,7)	0
Kiindulási VVT-transzfúziós terhelés/8 hétc, n (%)	66 (43,1)	33 (43,4)
≥6 egység
≥ 6 és < 8 egység	35 (22,9)	15 (20,2)
≥ 8 és < 12 egység	24 (15,7)	17 (22,4)
≥ 12 egység	7 (4,6)	1 (1,3)
<6 egység	87 (56,9)	43 (56,6)
≥4 és <6 egység	41 (26,8)	23 (30,3)
<4 egység	46 (30,1)	20 (26,3)
Hemoglobind (g/l) Medián (min, max)	76 (60, 100)	76 (50, 90)
SF3B1, n (%)	149 (92,2)	65 (85,5)
Mutált
Nem mutált	12 (7,8)	10 (13,2)
Hiányzik	0	1 (1,3)

EPO = eryhtropoetin; IPSS-R = átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer a Az eredeti MDS-diagnózis óta eltelt időt az eredeti diagnózis dátuma és a tájékoztatás utáni beleegyezés dátuma között eltelt évek száma határozta meg. b A kiindulási EPO-t a legmagasabb EPO-értékként határozták meg a vizsgálati készítmény első adagjától számított 35 napon belül. c Randomizálás előtti 16 hét során gyűjtve. d A kiindulási hemoglobint a vizsgálati készítmény (VK) első adagjának dátumakor vagy azelőtt mért legutolsó értékként definiáltuk. A 14/3 napos szabály alkalmazását követően a kiindulási Hb-t a VK első adagjakor vagy az azelőtti 35 napon belül mért legalacsonyabb Hb-szintként definiáltuk. A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. 5. táblázat Hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az ACE-536- MDS-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
Elsődleges végpont
· RBC-TI ≥8 hét (1–24. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %)	58 (37,9)	10 (13,2)
· Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)	24,56 (14,48, 34,64)
Esélyhányados (95%-os CI)a	5,065 (2,278, 11,259)
p-értéka	<0,0001
Másodlagos végpontok
· RBC-TI ≥12 hét (1–24. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %)	43 (28,1)	6 (7,9)
· Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)	20,00 (10,92, 29,08)
Esélyhányados (95%-os CI)a	5,071 (2,002, 12,844)
p-értéka	0,0002
· RBC-TI ≥12 hét (1–48. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %)b	51 (33,3)	9 (11,8)
· Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)	21,37 (11,23, 31,51)
Esélyhányados (95%-os CI)a	4,045 (1,827, 8,956)
p-értéka	0,0003
Transzfúziós esemény gyakoriságac · 1.–24. hét Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)	6,26 (5,56, 7,05)	9,20 (7,98, 10,60)
Relatív kockázat a placebóhoz képest	0,68 (0,58, 0,80)
· 25.–48. hét Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)	6,27 (5,47, 7,19)	8,72 (7,40, 10,28)
Relatív kockázat a placebóhoz képest	0,72 (0,60, 0,86)
· RBC transzfúziós egységekc	7,2 (0,58)	12,8 (0,82)
· 1.–24. hét
Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke	6,0, 8,3	11,1, 14,4
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept versus placebo)	-5,6 (1.01)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-7,6, -3,6
Kiindulási transzfúziós terhelés ≥6 egység/8 hét	18,9 (0,93)	23,7 (1,32)
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke	17,1, 20,8	21,1, 26,4
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept versus placebo)	-4,8 (1,62)
LN átlag 95%-os CI értéke	-8,0, -1,6
· 25.–48. hét	7,5 (0,57)	11,8 (0,82)
Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke	6.3, 8,6	10,1, 13,4
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept versus placebo)	-4,3 (1,00)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-6,3, -2,3
Kiindulási transzfúziós terhelés ≥6 egység/8 hét	19,.6 (1,13)	22,9 (1,60)
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke	17,4, 21,9	19,7, 26,0
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept versus placebo)	-3,3 (1,96)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-7,1, 0,6

RBC-TI: VVT-transzfúziótól független (RBC Transfusion Independent); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval) a A Cochran Mantel-Haenszel-teszt rétegezve az átlagos kiindulási transzfúziós terhelés szerint (≥ 6 egység versus < 6 egység/8 hét) b A 25. heti betegségértékelő vizit után azok a betegek, akiknek már nem származott előnyük, abbahagyták a terápiát; a későbbi időpontban a placebót kapó betegek közül kevés szolgáltatott adatot az értékeléshez a luszpatercepttel összehasonlítva (n=12 vs. n=78). c Post-hoc elemzés a kiindulási számítás szerint. A legtöbb vizsgált alcsoportban megfigyelték a luszpatercept kedvezőbb kezelési hatását a placebóval szemben ≥12 hét transzfúziós függetlenség alkalmazása esetén (1. és 24. hét között), beleértve a magas kiindulási endogén EPO szinttel (200–500 E/l) rendelkező betegeket is (23,3% versus 0%, feltáró elemzés). A >8 egység/8 hét transzfúziós terhelésű csoport esetében csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A >12 egység/8 hét transzfúziós terhelésű betegek esetében biztonságosságot és hatásosságot nem állapítottak meg. Feltáró eredmények 6. táblázat Feltáró hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az ACE- 536-MDS-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
mHI-Ea · 1–24. hét A válaszadók száma (válaszadási arány %)	81 (52,9)	9 (11,8)
(95%-os CI)	(44,72, 61,05)	(5,56, 21,29)
A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)	52/107 (48,6)	8/56 (14,3)
Átlagos hemoglobinszint-emelkedés ≥15 g/l 8 héten keresztül, n (%)	29/46 (63,0)	1/20 (5,0)
· 1–48. hét A válaszadók száma (válaszadási arány %)	90 (58,8)	13 (17,1)
(95%-os CI)	(50,59, 66,71)	(9,43, 27,47)
A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)	58/107 (54,2)	12/56 (21,4)
Átlagos hemoglobinszint-emelkedés ≥15 g/l 8 héten keresztül, n (%)	32/46 (69,6)	1/20 (5,0)
A szérum ferritin átlagának átlagos változása a kiinduláshoz képest a kiindulástól számítva (ITT-populáció)
A 9. és 24. hét közötti átlagos szérum ferritin átlagos változása a kiindulástól számítva (mikrogramm/l)b LN átlag (SE)	9,9 (47,09)	190,0 (60,30)
LN átlag 95%-os CI értéke	-82,9, 102,7	71,2, 308,8
Kezelés összehasonlítása (luszpatercept versus placebo)c
LN átlag különbség (SE)	-180,1 (65,81)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-309,8, -50,4

a mHI-E = módosított hematológiai javulás – eritroid (modified haematological improvement – erythroid). A 2006. évi Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumok szerint a HI-E kritériumoknak megfelelő betegek aránya fennmaradt egy egymást követő 56 napos időszak alatt a megadott kezelési időszakban. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés ≥4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a VVT-transzfúzió legalább 4 egység/8 hét csökkenését. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés <4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a ≥15 g/l-es átlagos Hb-növekedést 8 hétig, VVT-transzfúzió nélkül. b Ha egy alany nem rendelkezett a megfelelő kiindulás utáni szérumferritin-értékkel, akkor a szérumferritint a kiindulási értékből számítják. c Kovariancia analízist használtak a különböző csoportok kezelési különbségének összehasonlítására (a névleges p- értéket is beleértve) a szérum ferritin változását függő változóként használva, a kezelési csoportot (2 szint) faktorként, és a kiindulási szérum ferritin érték kovariánsként, átlagos kiindulási VVT transzfúziós igénnyel rétegezve (≥ 6 egység versus < 6 egység VVT/8 hét), és kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vagy alacsony versus közepes). A leghosszabb RBC-TI időszak medián időtartama a luszpatercept kezelési kar válaszadói között 30,6 hét volt. A luszpaterceptre reagálók 62,1%-ának (36/58), akik elérték az RBC-TI ≥8 hét értéket az 1.–24. héttől, legalább 2 RBC-TI epizódjuk volt az elemzés idején. b-thalassemia A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték (BELIEVE) (ACE-536-B-THAL-001) b- thalassemiával társult anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek VVT-transzfúzióra volt szükségük (6-20 VVT egység/24 hét) anélkül, hogy >35 napig transzfúzió-mentes időszak lett volna ebben az időszakban. A luszpatercept és a placebo karon lévő betegeket egyaránt legalább 48 és legfeljebb 96 hétig kezelték. A kódfeltörés után a placebót kapó betegek áttérhettek a luszpatercept karra. Összesen 336 felnőtt beteget randomizáltak, hogy háromhetente 1,0 mg/kg subcutan luszpaterceptet (n = 224) vagy placebót (n = 112) kapjanak. A dózis titrálása 1,25 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adag késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik hemoglobin S/β-thalassemiában vagy alfa (α)-thalassemiában szenvedtek, vagy akiknek súlyos szervkárosodásuk volt (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség). Szintén kizárták azokat betegeket, akiknek a közelmúltban MVT-je vagy stroke-ja volt, vagy akik nemrégiben használtak ESA-t, immunszuppresszánst vagy hidroxi-karbamid-kezelést. Az ACE- 536-B-THAL-001 vizsgálatban a b-thalassemiában szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 7. táblázat mutatja be. 7. táblázat Az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban a b-thalassemiában szenvedő betegek kiindulási betegségjellemzői

	Luszpatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Demográfiai adatok
Kor (év) Medián (min, max)	30,0 (18, 66)	30,0 (18, 59)
Korosztályok, n (%)	129 (57,6)	63 (56,3)
≤32
>32 – ≤50	78 (34,8)	44 (39,3)
>50	17 (7,6)	5 (4,5)
Nem, n (%)	92 (41,1)	49 (43,8)
Férfi
Női	132 (58,9)	63 (56,3)
Rassz, n (%)	81 (36,2)	36 (32,1)
Ázsiai
Fekete	1 (0,4)	0
Fehér	122 (54,5)	60 (53,6)
Nem gyűjtötték vagy jelentették	5 (2,2)	5 (4,5)
Egyéb	15 (6,7)	11 (9,8)

	Luszpatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
A betegség jellemzői
Transzfúzió előtti Hb küszöbértéka, 12 hetes bevezetés (g/l) Medián (min, max)	93 (46; 114)	92 (62; 115)
Kiindulási transzfúziós terhelés 12 hét Medián (min, max) (egység/12 hét) (-12. hét – 1. nap)	6,12 (3,0, 14,0)	6,27 (3,0, 12,0)
β-thalassemia génmutációs csoportosítás, n (%)	68 (30,4)	35 (31,3)
β0/β0
Nem-β0/β0	155 (69,2)	77 (68,8)
Hiányzikb	1 (0,4)	0

aA 12 hetes transzfúzió előtti küszöbértéket egy adott alany esetén az összes, az 1. ciklus 1. napját megelőző 12 hétben dokumentált, transzfúzió előtti Hb-érték mediánjaként definiáltuk. b A „hiányzó” kategóriába azok a betegek tartoznak, akiknél nem állt rendelkezésre eredmény a felsorolt paraméterre vonatkozóan. A vizsgálat az elemzés céljából kódolt volt, amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést. A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. 8. táblázat Hatásossági eredmények a b-thalassemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
≥33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Elsődleges végpont – 13–24. hét	48 (21,4)	5 (4,5)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	17,0 (10,4, 23,6)
p-értékb	<0,0001
37–48. hét	44 (19,6)	4 (3,6)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	16,1 (9,8, 22,3)
p-értékb	<0,0001
≥50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
13–24. hét	17 (7,6)	2 (1,8)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	5,8 (1,6, 10,1)
p-értékb	0,0303
37–48. hét	23 (10,3)	1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	9,4 (5,0, 13,7)
p-értékb	0,0017

CI: konfidencia-intervallum (confidence interval). a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC – placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján. b A Cochran Mantel-Haenszel-teszt p-értéke a földrajzi régió szerint rétegezve. Feltáró eredmények 9. táblázat Feltáró hatékonysági eredmények a b-thalassemiás betegeknél az ACE-536-B- THAL-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (N = 224)		Placebo (N = 112)
≥33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*	158 (70,5)	33 (29,5)
Az arányok különbsége (95%-os CI)	41,1 (30,7, 51,4)
Bármely egymást követő 24 hét*	92 (41,1)	3 (2,7)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	38,4 (31,3, 45,5)
≥50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*	90 (40,2)		7 (6,3)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	33,9 (26,1, 41,8)
Bármely egymást követő 24 hét*	37 (16,5)		1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a	15,6 (10,5, 20,8)
Legkisebb négyzet (LN) átlag változás a kiindulásihoz képest a transzfúziós terhelésben (VVT egység/48 hét)
1–48.hét LN átlag	-4,67	+1,16
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b	-5,83 (-7,01; -4,6)
48–96.hét LN átlag	-5,66	+2,19
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b	-7,84 (-14,44; -1,25)

CI: konfidencia-intervallum (confidence interval). a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC – placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján. b A becslések az ANCOVA-modellen alapulnak, földrajzi régiókkal és kiindulási transzfúziós terheléssel, mint kovariánsokkal A luszpatercept karon az átlagos szérum ferritinszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a placebo növekedésével a 48. héten (-233,51 μg/l illetve +114,28 μg/l), aminek eredményeként a kezelési különbség legkisebb négyzetátlaga -347,8 µg/l volt (95%-os CI: -516,95, -178,65). A luszpaterceptre reagálók 80,4%-a (127/158), akiknél bármelyik egymást követő 12 hetes intervallumban legalább 33%-os csökkenést értek el a transzfúziós terhelésben, legalább 2 válaszeseményt értek el az elemzés idején. Gyermekek és serdülők Myelodysplasiás szindrómák Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Reblozyl vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelodysplasiás szindrómák esetében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). b-thalassemia Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett a gyermekek körében, 6 évesnél idősebb korosztálynál b-thalassemiában Reblozyllal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás Egészséges önkénteseknél és betegeknél a luszpatercept subcutan beadást követően lassan felszívódik, a Cmax értéket a szérumban gyakran körülbelül 7 nappal az adagolás után figyelték meg az összes dózisszint esetében. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzés azt feltételezi, hogy a luszpatercept véráramba történő felszívódása a vizsgált dózisok tartományában lineáris, és a felszívódást a subcutan injekció helye (felkar, comb vagy has) nem befolyásolja szignifikánsan. Az AUC egyének közötti variabilitása az MDS-ben szenvedő betegek körében körülbelül 38%, a b–thalassemiás betegek körében pedig 36% volt. Eloszlás Az ajánlott adagok mellett az átlagos látszólagos megoszlási térfogat 9,68 l volt az MDS-betegek és 7,08 l a b–thalassemiás betegek esetében. A kis megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a luszpatercept jelenléte elsősorban az extracelluláris folyadékokra korlátozódik, nagy molekulatömegével összhangban. Biotranszformáció A luszpatercept várhatóan aminosavakká katabolizálódik az általános fehérjebomlási folyamat során. Elimináció A luszpatercept várhatóan nem választódik ki a vizeletbe, mivel nagy molekulatömege meghaladja a glomeruláris filtráció méretkizárási küszöbértékét. Az ajánlott adagok mellett az átlagos látszólagos teljes clearance 0,516 l/nap volt az MDS-betegek esetén és 0,437 l/nap β- thalassemia esetén. Az átlagos felezési idő a szérumban körülbelül 13 nap volt az MDS-betegek és 11 nap a b–thalassemiás betegek esetében. Linearitás/nem-linearitás A luszpatercept Cmax és AUC növekedése a szérumban megközelítőleg arányos a dózis 0,125-ről 1,75 mg/ttkg-ra történő növelésével. A luszpatercept clearance-e független volt a dózistól és az időtől. Ha háromhetente adják be, a luszpatercept szérumkoncentrációja 3 adag után eléri az egyensúlyi állapotot, körülbelül 1,5-es akkumulációs aránnyal. Hemoglobinválasz Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat előtt 8 héten belül kevesebb mint 4 egység VVT- transzfúziót kaptak, a Hb emelkedett a kezelés megkezdésétől számított 7 napon belül, és a növekedés korrelált a luszpatercept Cmax értékének eléréséhez szükséges idővel. A legnagyobb átlagos Hb-növekedést az első adag után figyelték meg, majd további kisebb növekedéseket a következő adagok után. A Hb-szintek az utolsó adagtól (0,6-1,75 mg/ttkg) számítva körülbelül 6-8 hét múlva visszatértek a kiindulási értékhez. A luszpatercept szérumexpozíciójának növekedése (AUC) az MDS- vagy b-thalassemiás betegekben nagyobb Hb-növekedéssel társult. Különleges betegcsoportok Idősek A luszpatercept populációs PK-elemzése 18 és 95 év közötti életkorú betegeken történt, az MDS- betegek átlagéletkora 72 év, a b–thalassemiás betegeké pedig 32 év volt. Nem találtak klinikailag szignifikáns különbséget az AUC-ben vagy a clearance-ben a korcsoportok között (<65, 65-74 és ≥ 75 év az MDS-betegek esetében; 18-23, 24-31, 32-41 és 42-66 év a b–thalassemiás betegek esetében). Májkárosodás A luszpatercept populációs PK-elemzése normál májfunkciójú (BIL, ALAT és ASAT ≤ULN; N = 207), enyhe májkárosodásban szenvedő (BIL >1-1,5 x ULN, és ALAT vagy ASAT >ULN; N = 160), közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (BIL >1,5-3 x ULN, bármilyen ALAT vagy ASAT; N = 138) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (BIL >3 x ULN, bármilyen ALAT vagy ASAT; N = 40) betegeknél történt a National Cancer Institute májműködési zavarra vonatkozó kritériumai szerint. A májfunkciós kategóriák, az emelkedett májenzimek (ALAT vagy ASAT, legfeljebb 3-szoros ULN) és az emelkedett összes BIL (4–246 mmol/l) luszpatercept clearance-re gyakorolt hatásai nem figyelhetők meg. Az átlagos egyensúlyi állapot Cmax és AUC értékében klinikailag szignifikáns különbséget nem találtak a májfunkciós csoportok között. A PK adatok nem elegendőek azoknál a betegeknél, akiknek májenzimei (ALAT vagy ASAT) ≥3 x ULN. Vesekárosodás A luszpatercept populációs PK-elemzése normál vesefunkciójú (eGFR ≥90 ml/perc/1,73 m2; N = 315), enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2; N= 171) vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2; N = 59) betegeknél történt. Az átlagos egyensúlyi állapot Cmax és AUC értékében klinikailag szignifikáns különbséget nem találtak a vesefunkciós csoportok között. A PK adatok nem állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén. Egyéb belső tényezők A következő populációs jellemzőknek nincs klinikailag szignifikáns hatása a luszpatercept AUC- jére vagy clearance-ére: nem és rassz (ázsiai illetve fehér). A következő kiindulási betegségjellemzőknek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a luszpatercept clearance-ére: szérum eritropoetinszint, VVT-transzfúziós terhelés, MDS gyűrűs szideroblasztok, β-thalassemia genotípus (β0/β0 illetve nem-β0/β0) és lépeltávolítás. A luszpatercept megoszlási térfogata és clearance-e növekedett a testtömeg növekedésével, ami alátámasztja a testtömeg-alapú adagolási rendet.