B típusú hemofíliában (IX-es faktor congenitalis hiánya) szenvedő 12 éves és annál idősebb betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció.

A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell végezni. Korábban nem kezelt betegek A Refixia biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegeknél még nem igazolták. A kezelés monitorozása Dózismódosítás céljából nem szükséges a IX-es faktor aktivitási szintjének rutinszerű monitorozása. A klinikai vizsgálati programban nem végeztek dózismódosítást. A IX-es faktor egyensúlyi átlagos minimális szintje minden korcsoportban 15% fölött volt, a részleteket lásd az 5.2 pontban. Mivel a polietilén-glikol (PEG) interferál az egyfázisú alvadási tesztben a különféle aPTI reagensekkel, monitorozás szükségessége esetén kromogén vizsgálat (pl. Rox Factor IX vagy Biophen) alkalmazása javasolt. Ha kromogén vizsgálat nem áll rendelkezésre, akkor a Refixia injekcióval való használatra minősített aPTI reagenssel (pl. Cephascreen) javasolt egyfázisú alvadási tesztet végezni. A módosított, hosszú hatású faktorkészítményekről ismert, hogy az egyfázisú alvadási tesztek eredménye nagyban függ a használt aPTI reagenstől és az alkalmazott referencia standardtól. A Refixia esetében néhány reagens a IX-es faktor aktivitásának alulbecslését (30–50%) okozza, míg a legtöbb szilícium-dioxid tartalmú reagens súlyos (több mint 400%-os) túlbecslést okoz. Ezért a szilícium-dioxid tartalmú reagensek kerülendők. Ha sem kromogén vizsgálat, sem minősített egyfázisú alvadási teszt nem áll rendelkezésre helyben, akkor referencia-laboratórium igénybevétele javasolt. Adagolás Az alkalmazott IX-es faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, IX-es faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma IX-es faktor aktivitását vagy (a normál humán plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma IX-es véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Profilaxis 40 NE/ttkg hetente egyszer. Az egyéni vérzési tendencia és az elért IX-es faktorszintek alapján lehet mérlegelni az adag és az egyes adagok közötti időtartam módosítását. A heti 40 NE/kg adagolási renddel elért minimális szintek összefoglalása az 5.2 pontban található. Azoknak a betegeknek, akik megelőzés céljából alkalmazzák a készítményt, és elfelejtik egy adag beadását, javasolt a kihagyott adagot beadni, amint felfedezik a mulasztást, majd a szokásos heti egyszeri adagolási rendet folytatni. Kétszeres adag beadása kerülendő. Szükség esetén történő kezelés A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a vérzés helyétől és erősségétől függ, a vérzéses epizódokban alkalmazandó adagolási útmutatást lásd az 1. táblázatban. 1. táblázat: Vérzéses epizódok kezelése Refixia injekcióval

A vérzés mértéke	A Refixia javasolt dózisa (NE/ttkg)	Adagolási ajánlás
Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés. Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma.	40	Egyszeri adag javasolt.
Súlyos vagy életveszélyes vérzések.	80	További 40 NE/ttkg-os adagok adhatók.

Műtét Műtét esetén a dózis nagysága és az adagolás gyakorisága az adott eljárástól és a helyi gyakorlattól függ. A 2. táblázatban általános ajánlások szerepelnek. 2. táblázat: Műtét esetén történő kezelés Refixia injekcióval

Műtéti beavatkozás típusa	Javasolt dózis (NE/ttkg)	Adagolási ajánlás
Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is.	40	Szükség esetén további adagok adhatók.
Nagyműtét.	80	Műtét előtti dózis.
	40	Mérlegelendő a műtét utáni első hétben két 40 NE/ttkg-os adag (1–3 napos időközzel történő) beadása. Az első hét után, a Refixia hosszú felezési ideje miatt, a műtét utáni időszakban az adagolás gyakorisága heti egyszeri alkalomra módosítható a vérzés megszűnéséig és a gyógyulás bekövetkeztéig.

Gyermekek és serdülők Az adagolási ajánlás (12–18 éves) serdülők esetében megegyezik a felnőttekével: 40 NE/ttkg. A Refixia hosszú távú biztonságosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Refixia injekcióhoz való port a hisztidin oldószerrel történő feloldás után intravénás bólus injekcióként kell beadni néhány perc alatt. A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni, de az nem haladhatja meg a 4 ml/perc sebességet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Öninjekciózás vagy gondozó általi beadás esetén megfelelő oktatás szükséges.

A biztonságossági profil összefoglalása Rekombináns IX-es faktor készítmények alkalmazásakor ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angiooedema, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiáig progrediáltak, ami a IX-es faktor elleni inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd még 4.4 pont). Azoknál a B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél, akiknél IX-es faktor elleni inhibitorok és az anamnesisben allergiás reakciók fordultak elő, immuntolerancia-indukció megkísérlését követően kialakult nephrosis szindrómáról számoltak be. Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. A B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a IX-es faktorral szemben antitestek (inhibitorok) képződhetnek. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, az elégtelen klinikai válaszként nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. IX-es faktor készítmények alkalmazását követően fennáll a thromboemboliás események potenciális kockázata, ami alacsony tisztasági fokú készítmények esetében magasabb. Alacsony tisztasági fokú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disszeminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel társult. A Refixia injekcióhoz hasonló, nagy tisztasági fokú, IX-es faktor készítmények alkalmazása ritkán társul ilyen mellékhatásokkal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A befejezett klinikai vizsgálatokban összesen 115, közepes vagy súlyos B típusú hemofíliában szenvedő, korábban már kezelt férfi beteg kapott Refixia injekciót, összesen 170 beteg-év időtartamban. 3. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység Anaphylaxia Inhibitorok	Nem gyakori Nem ismert Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívdobogásérzés	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Émelygés	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés*	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség Hőhullámok Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók**	Gyakori Nem gyakori Gyakori

*A viszketés fogalmába beletartozik a viszketés és a fülviszketés is. **Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókba beletartoznak a következők: fájdalom az injekció beadásának helyén, fájdalom az infundálás helyén, duzzanat az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén és kiütés az injekció beadásának helyén. Kiválasztott mellékhatások leírása Egy korábban még nem kezelt betegekkel jelenleg zajló vizsgálatban anaphylaxia lépett fel IX-es faktor elleni inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggésben, a Refixia injekcióval történt kezelést követően. Nem áll rendelkezésre elégséges adat a korábban nem kezelt betegeknél előforduló inhibitor incidencia megítélésére. Gyermekek és serdülők A Refixia 12 éves és annál idősebb betegek számára javallott. A Refixia biztonságossági profilja a korábban már kezelt (12–18 éves) serdülő és felnőtt betegek között nem mutatott eltérést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem számoltak be a humán IX-es véralvadási faktor (rDNS) készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység A Refixia injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX-es véralvadási faktor (rDNS) készítményekkel végzett ismételt kezelés után a betegeket monitorozni kell a neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulására vonatkozóan, amit a megfelelő biológiai vizsgálat segítségével, Bethesda Egységben (BE) kell számszerűsíteni. A szakirodalomban olvashatók olyan beszámolók, melyek szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor elleni inhibitorok előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy a IX-es faktor ellen inhibitorral rendelkező betegek, a IX-es faktorral végzett újabb provokáció esetén az anaphylaxia fokozott kockázatának lehetnek kitéve. A IX-es faktor készítményekhez kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX-es faktor első alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján olyan orvosi megfigyelés mellett kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Reziduális IX-es faktor aktivitási szint esetén interferencia léphet fel az inhibitorok tesztelésére irányuló Nijmegen szerint módosított Bethesda-vizsgálat végrehajtásakor. Ezért előhevítés lépés vagy kimosás ajánlott az alacsony titerű inhibitorok észlelésének biztosításához. Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegnek, újszülöttnek, thromboticus jelenségek vagy disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) kockázatának kitett betegnek, illetve műtét után adják be, a thromboticus szövődmények potenciális kockázata miatt meg kell kezdeni a thromboticus és consumptiós coagulopathia korai jeleinek klinikai monitorozását a megfelelő biológiai tesztek elvégzésével. Ezekben a helyzetekben a Refixia kezelés előnyeit ezeknek a szövődményeknek kockázataival szemben kell mérlegelni. Cardiovascularis esemény Eleve fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a IX-es faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Ha egy centrális vénába vezetett eszközre (central venous access device – CVAD) van szükség, a centrális vénába vezetett eszközzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a katéterhelynél kialakuló thrombosis kockázatát mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők A Refixia nem javallott (12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél történő alkalmazásra. A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és (12–18 éves) serdülőkre egyaránt vonatkoznak. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A IX-es faktorral nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. A B típusú hemofília nők körében való ritka előfordulása miatt a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a IX-es faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni.

Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 169 NE/ttkg mértékű túladagolásokról számoltak be. Nem számoltak be a túladagolásokhoz társuló tünetekről.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04. Hatásmechanizmus A Refixia egy tisztított rekombináns humán IX-es faktor (rFIX) a fehérjéhez konjugált 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG). A Refixia átlagos molekulatömege kb. 98 kDa, önmagában a fehérjerész molekulatömege pedig 56 kDa. A Refixia aktiválódásakor az aktivációs peptid a 40 kDa-os polietilén- glikol résszel együtt lehasítódik, hátrahagyva a natív aktivált IX-es faktor molekulát. A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein. K-vitamin függő véralvadási faktor, amely a májban szintetizálódik. A IX-es faktort a XIa faktor illetve a VII-es faktor és a szöveti faktor komplexe aktiválja. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A B típusú hemofília a IX-es faktor alacsony szintje miatt kialakuló, nemhez kötött, öröklődő véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a IX-es faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság A befejezett klinikai vizsgálati program egy I. fázisú vizsgálatot és négy III. fázisú, több vizsgálóhelyen végzett, nem kontrollos vizsgálatot tartalmazott. Megelőzés Az összes korosztályt felölelően ötvennégy beteget kezeltek 40 NE/ttkg heti profilaktikus dózissal, akik közül 23 betegnek (43%) nem volt vérzéses epizódja. Pivotális vizsgálat A pivotális vizsgálatban 74 serdülő (13–17 éves), illetve felnőtt (18–65 éves), korábban már kezelt beteg vett részt. A vizsgálatban volt egy nyílt kar, ahol kb. 28 hétig szükség szerinti kezelést alkalmaztak, és volt két profilaktikus kezelést alkalmazó kar, amelyekben egyszeresen vak randomizálás után, kb. 52 héten át, vagy heti egyszeri 10 NE/ttkg, vagy heti egyszeri 40 NE/ttkg dózist kaptak a betegek. A 10 NE/ttkg és a 40 NE/ttkg dózisú kezeléseket összehasonlítva az egy évre vetített vérzési gyakoriságot a 40 NE/ttkg kezelési karban 49%-kal alacsonyabbnak találták, mint a 10 NE/ttkg-os kar vérzési gyakoriságát (p<0,05; 95% CI: 5%, 73%) A medián (interkvartilis tartomány) teljes éves vérzési gyakoriság (ABR – Annual Bleeding Rate) a heti egyszeri 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal kezelt (13–65 éves) betegek esetében 1,04 (0,00; 4,01) volt; a traumás ABR 0,00 (0,00; 2,05), az ízületi ABR 0,97 (0,00; 2,07) és a spontán ABR 0,00 (0,00; 0,99) volt. Megjegyzendő, hogy a különböző faktorkoncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott ABR értékek nem hasonlíthatók össze. Ebben a serdülő és felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a 40 NE/ttkg dózisú profilaktikus kezelési kar 29 betege közül 16 betegnél 70 áttöréses vérzéses epizód fordult elő. Az áttöréses vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya 97,1% volt (67 eset a kiértékelt 69 vérzésből). A 70 vérzéses epizód közül összesen 69 epizódot (98,6%) kezeltek egyetlen injekcióval. Enyhe vagy közepes vérzések esetén a vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték. A kezelt 29 felnőtt és serdülő beteg közül 13 beteget (20 célízület) kezeltek egy évig, heti egyszeri, 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal. Ezen 20 ízület közül tizennyolc ízületet (90%) a vizsgálat végén már nem minősítettek célízületnek. Szükség esetén történő kezelés A pivotális vizsgálatban volt egy nem randomizált kar, amelyben 15 beteg kapott szükség szerinti kezelést 40 NE/ttkg dózisban enyhe és közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózisban a súlyos vérzések esetén. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (definíció szerint kiváló vagy jó) 95% volt; a vérzések 98%-át egy vagy két injekcióval kezelték. Gyermekek és serdülők A Refixia alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott (a gyermekeknél történő alkalmazással kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban). Az egyik klinikai vizsgálatban 25 olyan, korábban már kezelt gyermekgyógyászati (0–12 éves) beteg is részt vett, akik heti egyszeri 40 NE/ttkg profilaktikus dózist kaptak. A 0–12 éves gyermekek körében a medián (interkvartilis tartomány) egy évre vetített vérzési gyakoriság 1,0 (0,00; 2,06), a spontán vérzési gyakoriság pedig 0,00 (0,00; 0,00) volt. Gyermekgyógyászati betegek körében a vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (definíció szerint kiváló vagy jó) 93% volt (42 vérzésből 39); 36 vérzést (86%) 1 injekcióval, 5 vérzést (12%) pedig 2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen. Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez a Refixia korábban nem kezelt betegek körében történő vizsgálatának befejezését illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Teljes vérzéscsillapítási hatásosság A vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték enyhe vagy közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózist adtak súlyos vérzésekre; és egyetlen vérzést minősítettek súlyosnak. A vérzéscsillapítás hatásosságának átfogó értékelését otthoni kezelés esetén a beteg vagy a gondviselő, egészségügyi szakember felügyelete alatt zajló kezelés esetén pedig a vizsgálóorvos végezte egy 4 pontos skála segítségével: kiváló, jó, közepes vagy gyenge. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (definíció szerint kiváló vagy jó) 93% volt (591-ből 551 eset). A 105 beteg közül 79 betegnél (75%) megfigyelt 597 kezelt vérzésből 521 vérzést (87%) 1 injekcióval, és 60 vérzést (10%) 2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya és a szükséges dózisok függetlenek voltak a vérzés helyétől. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya attól sem függött, hogy a vérzés traumás vagy spontán eredetű volt-e. Műt ét Három vizsgálatban (melyek közül az egyik vizsgálat kifejezetten a műtétekre irányult) összesen 15 nagyműtét és 26 kisebb műtét fordult elő (a betegek életkora 13 és 56 év között volt). A Refixia műtét alatti vérzéscsillapító hatását 100%-os eredményességi aránnyal igazolták a vizsgálatokban szereplő 15 nagyműtét során. Az összes kiértékelt kisebb műtét sikeres volt. Egy vizsgálatban, amely kifejezetten a sebészeti alkalmazást értékelte, a hatásossági elemzésben 13 nagyműtét volt 13 korábban már kezelt felnőtt, illetve serdülő beteggel. Az eljárások között 9 ortopédiai, 1 emésztőrendszeri és 3 szájüregi műtét szerepelt. A betegek a műtét napján, még a beavatkozás előtt kaptak egy 80 NE/ttkg dózisú injekciót, majd a műtét utáni időszakban 40 NE/ttkg dózisú injekciókat kaptak. A beavatkozás előtt adott 80 NE/ttkg dózisú Refixia injekció hatásos volt, és egyetlen betegnek sem kellett további dózist beadni a műtét napján. A műtét utáni időszakban az 1-6. nap között beadott további 40 NE/ttkg dózisok számának mediánértéke 2,0 volt, míg a 7–13. nap között a mediánérték 1,5 volt. Az átlagos teljes Refixia felhasználás a műtét alatt és után 241 NE/ttkg volt (tartomány: 81–460 NE/ttkg).

A Refixia injekciónak hosszabb a felezési ideje, mint a módosítatlan IX-es faktornak. A Refixia összes farmakokinetikai vizsgálatát korábban már kezelt B típusú hemofíliában szenvedő (IX-es faktor ≤2%), betegek körében végezték. A plazmaminták elemzését egyfázisú alvadási teszttel végezték. A 4. táblázatban szerepelnek az egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paraméterek serdülők és felnőttek esetén. 4. táblázat: A Refixia (40 NE/ttkg) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei serdülők és felnőttek esetében (mértani közép [CV%]).

Farmakokinetikai paraméter	13–17 évesek N=3	≥18 évesek N=6
Felezési idő (t1/2) (óra)	103 (14)	115 (10)
Növekményes hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg)	0,018 (28)	0,019 (20)
AUC0–168h (NE×óra/ml)	91 (22)	93 (15)
Clearance (CL) (ml/óra/ttkg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra)	144 (15)	158 (10)
Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg)	61 (31)	66 (12)
IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml)	0,29 (19)	0,32 (17)

Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Növekményes hasznosulás: növekményes hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens. Az egyensúlyi farmakokinetikai szakban kiértékelt összes beteg esetében a IX-es faktor aktivitási szintje magasabb volt 0,24 NE/ml értéknél 168 órával a beadás után, heti egyszeri 40 NE/ttkg dózis mellett. Az 5. táblázat a Refixia egyszeri dózisának farmakokinetikai paramétereit sorolja fel, életkor szerint. A Refixia alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. 5. táblázat: A Refixia egyszeri 40 NE/ttkg dózisának farmakokinetikai paraméterei életkor szerint (mértani közép [CV%]).

Farmakokinetikai paraméter	0–6 évesek N=12	7– 12 évesek N=13	13– 17 évesek N=3	≥18 évesek N=6
Felezési idő (t1/2) (óra)	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
Növekményes hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg)	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
AUCinf (NE×óra/ml)	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)

Farmakokinetikai paraméter	0–6 évesek N=12	7– 12 évesek N=13	13– 17 évesek N=3	≥18 évesek N=6
Clearance (CL) (ml/óra/ttkg)	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra)	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)
Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg)	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml)	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)

Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Növekményes hasznosulás: növekményes hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens. Amint várható volt, a testtömeggel korrigált clearance a gyermek- és a serdülőkorú betegek esetében magasabb volt, mint felnőttek esetében. Nem volt szükség a dózis módosítására a gyermek-, illetve a serdülőkorú betegek esetében a klinikai vizsgálatok során. Egyensúlyi állapotban az átlagos minimális szinteket a 6. táblázat mutatja be; a heti egyszeri 40 NE/ttkg dózissal kezelt összes beteg egyensúlyi állapotában, a 8 hetente történő összes mérés alapján (a mérések mindig a következő dózis beadása előtt történtek). A Refixia alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. 6. táblázat: A 40 NE/ttkg dózisú Refixia minimális szintjeinek* átlaga egyensúlyi állapotban

	0–6 évesek N=12	7–12 évesek N=13	13–17 évesek N=9	18–65 évesek N=20
A IX-es faktor minimális szintjének becsült átlaga (NE/ml) (95% CI)	0,15 (0,13;0,18)	0,19 (0,16;0,22)	0,24 (0,20;0,28)	0,29 (0,26;0,33)

* A IX-es faktor minimális szintje: a következő heti dózis beadása előtt (5–10 nappal az előző dózis beadása után) mért IX-es faktor aktivitás egyensúlyi állapotban. A farmakokinetikát 16 felnőtt és serdülőkorú betegnél vizsgálták, akik közül 6 betegnek volt normális testtömege (BMI: 18,5–24,9 kg/m2) 10 beteg pedig túlsúlyos volt (BMI: 25–29,9 kg/m2). Nem volt látható különbség a farmakokinetikai profilban a normál testtömegű és a túlsúlyos betegek között.