A B típusú haemophiliás (veleszületett IX. faktor-hiányos) betegek vérzésének kezelésére és profilaxisára. A RIXUBIS a betegek valamennyi életkori csoportjánál javallott.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció a hörcsögfehérjére.

A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalattal rendelkezik a haemophilia kezelésében. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a IX. faktor-szint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a IX. faktorra, különböző felezési időket és javulást mutatva. A testsúlyon alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagy műtéteknél elengedhetetlen a helyettesítő terápiának a véralvadás vizsgálatával történő (a plazma IX. faktor-aktivitása) precíz monitorozása. A kívánt IX. faktor-aktivitás plazmaszintje elérésének biztosítása érdekében a megfelelő IX. faktor-aktivitási próbával történő gondos monitorozás javasolt, és szükség esetén el kell végezni az ismételt infúziók dózisának és gyakoriságának megfelelő beállítását. Ha in vitro thromboplastin idő (aPPT)-alapú egyszakaszos véralvadási próbát alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX. faktor aktivitásának meghatározására, a IX. faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja a próbában használt aPPT-reagens típusa és a referencia szabvány. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul a vizsgálatban alkalmazott laboratórium és/vagy reagensek. Adagolás A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama függ a IX. faktor-hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától, életkorától és a IX. faktor farmakokinetikai paramétereitől, például az inkrementális normalizálódástól és a felezési időtől. A beadott IX. faktor egységének számát nemzetközi egységben (NE) fejezzük ki, amely a IX. faktor termékek aktuális WHO-szabványához kapcsolódik. A IX. faktor plazmabeli aktivitását vagy százalékos értékként (a normál humán plazmához képest), vagy nemzetközi egységben (a plazmabeli IX. faktor nemzetközi szabványához képest) fejezzük ki. A IX. faktor-aktivitás egy nemzetközi egysége megfelel egy ml normál humán plazmában lévő IX. faktor mennyiségének. Felnőttek Szükség esetén történő kezelés: A IX. faktor szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy 1 nemzetközi egység IX. faktor testsúlykilogrammonként a plazma IX. faktor-aktivitását 0,9 NE/dl-rel (tartomány: 0,5–1,4 NE/dl) vagy a normál aktivitás 0,9%-ával emeli meg 12 éves és annál idősebb betegeknél (további információt lásd 5.2 pont). A szükséges dózist a következő képlettel határozzák meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) x kívánt IX. faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl) x a megfigyelt normalizálódás reciproka (dl/kg) NE/kg-ként 0,9 NE/dl inkrementális normalizálódáshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges egységek = testtömeg (kg) x kívánt IX. faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl) x 1,1 dl/kg A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni eset klinikai hatásosságát figyelembe véve kell meghatározni. A következő vérzéses események esetén a IX. faktor aktivitása nem eshet az adott plazmabeli aktivitási szint alá (a normál %-ában vagy NE/dl-ben) a megfelelő időszakban. A vérzési események és műtétek alatt a következő táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként:

A vérzés foka/A sebészeti beavatkozás típusa	A IX. faktor szükséges szintje (%) vagy (NE/dl)	Dózisok gyakorisága (óra)/ A kezelés időtartama (nap)
Haemorrhagia	20 – 40	24 óránként megismétlendő.
Kezdődő haemarthrosis,		Legalább 1 napig, amíg a fájdalom
izomvérzés vagy szájüregi		alapján ítélve a vérzéses epizód meg
vérzés		nem szűnik, vagy a gyógyulás be nem
		következik.
Nagyobb kiterjedésű	30 – 60	3–4 napig vagy tovább 24 óránként
haemarthrosis, izomvérzés		kell infúziót adni, amíg a fájdalom és
vagy haematoma		az akut probléma meg nem szűnik.
Életveszélyes haemorrhagia.	60 – 100	8–24 óránként kell infúziót adni,
		amíg a veszély meg nem szűnik.
Műtét Kisműtét, a foghúzást is beleértve	30 – 60	24 óránként, legalább 1 napig, amíg a gyógyulást el nem érik.
Nagyműtét	80 – 100 (pre- és posztoperatív)	8–24 óránként kell infúziót adni a megfelelő sebgyógyulásig, majd legalább további 7 napig folytatni a terápiát a 30–60%-os (NE/dl) IX. faktor-aktivitás fenntartása érdekében.

A nagyműtétes vagy életveszélyes vérzések esetén különösen fontos a szubsztitúciós terápia gondos megfigyelése. Profilaxis A súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegek hosszú távú vérzésprofilaxisához a szokásos adag 12 évesnél idősebb betegek esetén 40–60 NE IX. faktor testsúlykilogrammonként, 3-4 napos intervallumokban. Egyes esetekben az adott beteg farmakokinetikájától, életkorától, vérzésének fenotípusától és fizikai aktivitásától függően rövidebb dozírozási intervallumokra vagy magasabb dózisokra lehet szükség. Folyamatos infúzió Ne alkalmazza a RIXUBIS-t folyamatos infúzióként. Gyermekek és serdülők 12 és 17 éves kor közötti betegek: A felnőttek és a 12 és 17 éves kor közötti serdülők esetében megegyezik az adagolás. 12 évesnél fiatalabb betegek: Szükség esetén történő kezelés A IX. faktor szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy 1 nemzetközi egység IX. faktor testsúlykilogrammonként a plazma IX. faktor-aktivitását 0,7 NE/dl-rel (tartomány: 0,31–1,0 NE/dl) vagy a normál aktivitás 0,7%-ával emeli meg 12 évesnél fiatalabb betegeknél (további információt lásd 5.2 pont). A szükséges adagolást a következő képlettel határozzák meg: 12 évesnél fiatalabb betegek Szükséges egységek = testtömeg (kg) x kívánt IX. faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl) x a megfigyelt normalizálódás reciproka (dl/kg) NE/kg-ként 0,7 NE/dl inkrementális normalizálódáshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges egységek = testtömeg (kg) x kívánt IX. faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl) x 1,4 dl/kg A vérzési események és műtétek alatt ugyanaz a táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként, mint a felnőtteknél (lásd fent). Profilaxis 12 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek részére a javasolt dózistartomány 40– 80 NE/kg 3-4 napos időközönként. Egyes esetekben az adott beteg farmakokinetikájától, életkorától, vérzésének fenotípusától és fizikai aktivitásától függően rövidebb dozírozási intervallumokra vagy magasabb dózisokra lehet szükség. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás esetén megfelelő oktatás szükséges. A RIXUBIS-t olyan sebességgel kell beadni, amely biztosítja a beteg komfortját, és ez legfeljebb 10 ml/perc lehet. Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes, pH-értéke 6,8–7,2 közötti. Az ozmolalitás 240 mOsmol/kg-nál nagyobb. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A termékhez csak műanyag, luer-záras fecskendők használhatók.

A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a sokkot). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, ami a IX. faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd 4.4 pont). B típusú haemophiliával diagnosztizált olyan betegeknél, akiknél előfordulnak IX. faktor-inhibitorok és korábbi allergiás reakciók, az immuntolerancia-indukció megkísérlését követő nephrosis szindrómáról számoltak be. Nagyon ritkán megfigyelték antitestek kialakulását a hörcsögfehérjével szemben, ehhez kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal. A B típusú haemophiliával diagnosztizált betegeknél kialakulhatnak neutralizáló antitestek (inhibitorok) a IX. faktorra. Ha ilyen inhibitorok kialakulnak, az állapot elégtelen klinikai válaszként jelenik meg. Ilyen esetekben speciális haemophilia-központ felkeresése javasolt. A IX. faktor termékek alkalmazását követően a thromboembolitikus események potenciális kockázata áll fenn, és a kockázat az alacsony tisztaságú készítményeknél magasabb. Az alacsony tisztaságú IX. faktor készítmények használata myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. A nagy tisztaságú IX. faktor alkalmazása ritkán társult ilyen mellékhatásokkal. A mellékhatások táblázatos felsorolása A RIXUBIS klinikai vizsgálataiban 99 olyan beteget vizsgáltak, akik legalább egyszer kaptak RIXUBIS-t, és összesen 5 mellékhatást jelentettek. Az alább bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítását (és preferált megnevezéseit) követi. A gyakoriságot a következő meghatározások szerint értékeltük: nagyon gyakori (³1/10), gyakori (³1/100 – <1/10), nem gyakori (³1/1000 – <1/100), ritka (³1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Klinikai vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó gyógyszer mellékhatások
MedDRA Standard szervrendszerosztály	Mellékhatások	Gyakoriság betegenként
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység a)	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Ízérzés zavara	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Gyakori

a) A gyógyszer mellékhatás magyarázata a következő részben található. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Túlérzékenység Az allergiás típusú reakciók dyspnoeként, pruritusként, generalizált urticariaként és kiütésként jelentek meg. Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan megegyezik a felnőttekével. Korábban nem kezelt betegekről azonban nem állnak rendelkezésre adatok, mivel csak korábban kezelt betegeket válogattak be a klinikai vizsgálatokba. Ebben a kockázati csoportban ezért nem végeztek immunogenitási vizsgálatot az inhibitorok kialakulásáról. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem számoltak be a humán IX. véralvadási faktor (rDNS) termékek és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásról.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott termék nevét és gyártási tétel számát egyértelműen kell feltüntetni. . Túlérzékenység A RIXUBIS kapcsán allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A termék nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz. Ha túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, a beteg vagy gondozója azonnal hagyja abba a gyógyszer használatát, és forduljon orvoshoz. A beteget tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről (csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotonia és anaphylaxia). A kockázat a korábban nem kezelt betegeknél a IX. faktor-koncentrátum első expozíciójának korai szakaszában a legnagyobb, különösen a nagy kockázatú génmutációjú betegeknél. A szakirodalomban olvashatók beszámolók, amelyek szerint kapcsolat áll fenn a IX. faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között, különösen a nagy kockázatú génmutációjú betegeknél. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Sokk esetén a sokk standard orvosi kezelését kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX. véralvadási faktorral (rDNS) végzett ismételt kezelés után a betegeket monitorozni kell neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulása szempontjából, amit Bethesda-egységekben (BE) kell számszerűsíteni a megfelelő biológiai vizsgálat segítségével. A szakirodalomban olvashatók beszámolók, amelyek szerint korreláció áll fenn a IX. faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél előfordul a IX. faktor-inhibitor, újabb IX. faktor-expozíciónál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve. A IX. faktor-koncentrátumokhoz kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX. faktor első alkalmazásait a kezelőorvos döntése alapján orvosi megfigyelés alatt kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Nephrosis szindróma B típusú haemophiliával diagnosztizált olyan betegeknél, akiknél előfordulnak IX. faktor-inhibitorok, az immuntolerancia-indukció megkísérlését követő nephrosis szindrómáról számoltak be. Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegségben szenvedő betegnek, újszülötteknek, thrombosisos jelenségek vagy DIC kockázatának kitett betegeknek, illetve posztoperatíve adják be, a thrombosisos szövődmények potenciális kockázata miatt figyelni kell a thrombosisos és consumptiós coagulopathia korai jeleit, és a megfelelő biológiai tesztelést el kell végezni. Ezekben a helyzetekben a RIXUBIS-kezelés előnyeit és a szövődmények kockázatait mérlegelni kell. Kardiovaszkuláris események A meglévő kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel élő betegeknél a FIX-szel végzett helyettesítő terápia növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot. Katéterezéshez kapcsolódó szövődmények Ha centrális vénás eszköz (CAVD) szükséges, figyelembe kell venni a CAVD-hez kapcsolódó szövődményeket, többek közt a helyi fertőzéseket, a bacteraemiát és a katéter helyén jelentkező thrombosist. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, ezért alapvetően „nátriummentesnek” mondható. A testsúlytól és a RIXUBIS adagolástól függően azonban a betegek a egynél több injekciós üvegnyit is kaphatnak. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátrium tartalmú étrendet követő betegeknél. Idősek A RIXUBIS klinikai vizsgálataiban nem szerepeltek 65 éves és idősebb betegek. Nem ismert, hogy máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Mint a többi betegnél, a dózis kiválasztását az idős betegeknél is egyénileg kell végezni. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és a gyermekekre egyaránt vonatkoznak .

Terhesség A IX. faktor terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezése. A IX.faktorra vonatkozó reprodukciós kísérleteket nem végeztek állatokon. A terhesség és szoptatás ideje alatt a IX. faktor csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott. Szoptatás Nem ismert, hogy a IX. faktor/metabolitjai kiválasztódnak-e a human anyatejbe. Termékenység A IX. faktor termékenységre gyakorolt hatásáról nincs információ.

A javasoltnál nagyobb dózisú RIXUBIS hatásait nem jellemezték.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX. véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04. Hatásmechanizmus A RIXUBIS rekombináns IX. véralvadási faktort (nonakog gammát) tartalmaz. A IX. faktor egyláncú glikoprotein, molekulatömege körülbelül 68 000 dalton. K-vitamin-függő véralvadási faktor, és a májban szintetizálódik. A IX. faktort a XIa faktor aktiválja az intrinzik alvadási útvonalon, illetve a VII. faktor/szöveti faktor komplex az extrinzik útvonalon. Az aktivált IX. faktor az aktivált VIII. faktorral együtt aktiválja a X. faktort. Az aktivált X. faktor alakítja a prothrombint thrombinná. A thrombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és vérrög keletkezik. Farmakodinámiás hatások A B típusú haemophilia a véralvadás nemhez kötődő örökletes betegsége, amelyet a IX. faktor csökkent szintje okoz, és amely bőséges vérzéshez vezet az ízületekbe, izmokba vagy belső szervekbe, akár spontán, akár véletlen vagy műtéti sérülés következtében. Szubsztitúciós terápia révén a IX. faktor plazmaszintje nő, ezáltal lehetővé válik a faktorhiány átmeneti korrekciója és a vérzéshajlamok korrigálása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt, 12 éves és idősebb betegeknél A RIXUBIS hatásosságát egy I/III. fázisú vizsgálat nyílt, nem kontrollált részében értékelték, amelyben összesen 73, 12–59 éves, korábban kezelt férfi beteg kapott RIXUBIS-t profilaxisként és/vagy vérzési esemény szükség szerinti kezelésére. Minden alanynak súlyos (IX. faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX. faktorszint ≤2%) B típusú haemophiliája volt. 59 korábban kezelt beteg profilaxisként kapta a RIXUBIS-t. E korábban kezelt beteg körül 56-ot, akik legalább 3 hónapon keresztül kaptak RIXUBIS-t, választottak be a profilaxis hatásossági értékelésébe. További 14, korábban kezelt beteg kizárólag vérzési esemény kezelésére kapott RIXUBIS-t. A szükség szerint kezelt kohorszban lévő alanyoknak a beválasztás előtti 12 hónapban legalább 12 dokumentált, kezelést igénylő vérzéses eseményüknek kellett lennie. A szükség szerint kezelt kohorszban az átlagos kezelési időtartam 3,5±1,00 hónap volt (medián: 3,4; 1,2–5,1 hónap), az átlagos összes évesített vérzési arány (ABR, annualised bleeding rate) 33,9±17,37 volt, 27,0 medián értékkel és 12,9–73,1 közti tartománnyal. A medián évesített vérzési arány a profilaxisra alkalmazott RIXUBIS esetén az összes vérzésre nézve 2,0, a spontán vérzésekre nézve 0,0, az ízületi vérzésekre 0,0 volt. 24 beteg (42,9%) nem tapasztalt vérzést. Összesen 249 vérzéses epizódot kezeltek RIXUBIS-szal, ebből 197 ízületi vérzés és 52 nem ízületi vérzés volt (lágyszövet, izom, testüreg, intracranialis és egyéb). Az összesen 249 vérzéses epizódból 163 közepesen súlyos, 71 enyhe és 15 súlyos volt. A kezelést egyénre szabták a vérzés súlyossága, oka és helye szerint. A 249 vérzéses epizód nagy részét (211; 84,7%) 1-2 infúzióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód 96%-ában kiválónak vagy jónak értékelték. Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb betegeknél: A RIXUBIS hatásosságát egy II/III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben összesen 23, 1,8– 11,8 éves (medián életkor: 7,10 év) – ebből 11 beteg <6 éves –, korábban kezelt fiú beteg kapott RIXUBIS-t profilaxisként és vérzéses esemény kontrollálására. Minden alanynak súlyos (IX. faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX. faktorszint ≤2%) B típusú haemophiliája volt. Mind a 23 alany legalább 3 hónapig kapott profilaktikus RIXUBIS-kezelést, és mindet bevonták a profilaxis hatásossági értékelésébe. A medián évesített vérzési arány 2,0 volt, a spontán vérzéseké 0,0, az ízületi vérzéseké 0,0. Kilenc beteg (39,1%) nem tapasztalt vérzést. Összesen 26 vérzéses epizódot kezeltek RIXUBIS-szal, ezek közül 23 vérzést sérülés okozott, 2 spontán, 1 pedig ismeretlen eredetű volt. 19 vérzés nem ízületi (lágyszövet, izom, testüreg, intracranialis és egyéb), 7 ízületi vérzés volt, amelyből 1 célízületbe való bevérzés volt. Az összesen 26 vérzéses epizódból 15 enyhe, 9 közepesen súlyos és 2 súlyos volt. A kezelést egyénre szabták a vérzés súlyossága, oka és helye szerint. A vérzések többségét (23; 88,5%) 1-2 infúzióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód 96,2%-ában kiválónak vagy jónak értékelték. Perioperatív kezelés: A perioperatív elrendezés biztonságosságát és hatásosságát RIXUBIS alkalmazásával egy III. fázisú, prospektív, nyílt, nem kontrollált, többközpontos vizsgálatban értékelték korábban kezelt férfi betegeknél, akiket súlyos vagy közepesen súlyos B típusú haemophiliával diagnosztizáltak. A protokoll szerinti hatásossági elemzés 37 műtétet tartalmaz, amelyet 27, 17–57 éves korú betegen végeztek el, akik nagy- vagy kisműtéten, fogászati vagy más műtéti invazív eljárásokon estek át. Húsz eljárás nagy volt, köztük 13 ortopédiai és 3 fogászati műtéttel. 17 eljárás – köztük 10 foghúzás – kisműtétnek tekinthető. A nagyműtéten áteső betegeknél farmakokinetikai (PK) értékelést kellett végezni. Az összes beteget a legfrissebb egyéni inkrementális normalizálódása alapján dozírozták. A RIXUBIS javasolt kezdő töltődózisának biztosítania kellett, hogy a műtét alatt a IX. faktor aktivitási szintje a nagyműtéteknél 80–100%, a kisműtéteknél 30–60% maradjon. A RIXUBIS-t bolus infúzióként alkalmazták. A haemostasist a vizsgálat időtartama alatt végig megtartották. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség korábban nem kezelt betegek esetén eltekint a RIXUBIS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vérzés kezelésére és profilaxisára B típusú haemophiliában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Korábban kezelt, 12 éves és idősebb betegek: A kombinált I/III. fázisú pivotális vizsgálat részeként végeztek a RIXUBIS-szal és egy komparátorral egy randomizált, vak, kontrollált, keresztezett elrendezésű farmakokinetikai vizsgálatot nem vérző férfi betegeknél (életkor ≥15 év). A betegek az egyik terméket egyetlen intravénás infúzióban kapták. A protokoll szerinti elemzési elrendezésben (n=25) a RIXUBIS átlagos (± szórás) és medián dózisa 74,69±2,37 és 74,25 NE/kg volt, 71,27–79,38 NE/kg közti tartománnyal. A farmakokinetikai paramétereket a IX. faktor aktivitásának mért eredményeiből számították ki az egyes infúziók után legfeljebb 72 órán belül vett vérmintákból. A farmakokinetikai értékelést megismételték a RIXUBIS-ra egy nyílt, nem kontrollált vizsgálatban, amelyet a RIXUBIS-szal végeztek olyan férfi betegeknél, akik részt vettek az első farmakokinetikai keresztezett elrendezésű vizsgálatban, és 26±1 hétig (átlag ± szórás) profilaxist kaptak RIXUBIS-szal, és legalább 30 RIXUBIS-expozíciós napot gyűjtöttek össze. A RIXUBIS dózistartománya az ismételt farmakokinetikai vizsgálatban 64,48–79,18 NE/kg volt (n=23). Az értékelhető betegek (protokoll szerinti elemzés) farmakokinetikai paramétereit az alábbi táblázatban mutatjuk be.

Paraméter	RIXUBIS Első keresztezett elrendezésű vizsgálat (N=25)	RIXUBIS Ismételt értékelés (N=23)
AUC0–72 óra (NE.óra/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Átlag±szórás	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Medián (tartomány)
Inkrementális normalizálódás	0,87±0,22	0,95±0,25
Cmax-nál (NE/dl:NE/kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Átlag±szórás
Medián (tartomány)
Felezési idő (óra)	26,70±9,55	25,36±6,86
Átlag±szórás	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Medián (tartomány)
Cmax (NE/dl)	66,22±15,80	72,75±19,73

Paraméter	RIXUBIS Első keresztezett elrendezésű vizsgálat (N=25)	RIXUBIS Ismételt értékelés (N=23)
Átlag±szórás Medián (tartomány)	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Átlagos tartózkodási idő (óra)	30,82±7,26	29,88±4,16
Átlag±szórás	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Medián (tartomány)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Átlag±szórás	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Medián (tartomány)
Clearance (dl/(kg.óra))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Átlag±szórás	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Medián (tartomány)

a A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület az infúzió után 0–72 órával. b Kiszámítása: (Cmax-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol a Cmax az infúzió után mért maximális IX. faktor-érték. c Megoszlási térfogat egyensúlyi szintnél Az infúzió után 30 perccel inkrementális normalizálódás meghatározására került sor a kombinált I/III. fázisú vizsgálat minden betegénél az 1. expozíciós napon és az 5., 13. és 26. heti viziteken, valamint a vizsgálat rendes befejezésekor vagy idő előtti megszakításakor, ha az nem esett egybe a 26. heti vizittel. Az adatok azt mutatják, hogy az inkrementális normalizálódás idővel kiegyensúlyozott volt (lásd az alábbi táblázatot).

	1. expozíciós nap (N=73)	5. hét (N=71)	13. hét (N=68)	26. hét (N=55)	A vizsgálat befejezésekor / megszakításakorb (N=23)
Inkrementális	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
normalizálódás az	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
infúzió	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
után 30 perccel
(NE/dl: NE/kg)a
Átlag±szórás
Medián (tartomány)

a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30perc az infúzió után 30 perccel mért IX. faktor. b Ha nem esik egybe a 26. heti vizittel. Gyermekek (korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb betegek) A kombinált II/III. fázisú, gyermekek körében végzett vizsgálat részeként mind a 23 fiú beteg nem vérző fázisban részt vett a RIXUBIS kezdeti farmakokinetikai értékelésén. Az alanyokat két vérvételi sorozat egyikébe randomizálták, hogy csökkentsék az egyes betegeknél a gyakori vérvétel okozta terhet. A teljes elemzési elrendezésben (n=23) a RIXUBIS átlagos (± szórás) és medián dózisa 75,50±3,016 és 75,25 NE/kg volt, 70,0–83,6 NE/kg közti tartománnyal. A farmakokinetikai paramétereket a IX. faktor aktivitásának mért eredményeiből számították ki az infúzió után legfeljebb 72 órán belül vett vérmintákból. Az összes beteg (teljes elemzési elrendezés) farmakokinetikai paramétereit az alábbi táblázatban mutatjuk be.

Paraméter	< 6 éves (N=11)	6 - < 12 éves (N=12)	Összes (N=23)
AUCinf (NE.óra/dl)a	723,7 ± 119,00	886,0 ± 133,66	808,4 ± 149,14
Átlag±szórás	717,2 (488-947)	863,7 (730-1138)	802,9 (488-1138)
Medián (tartomány)
Felezési idő (óra)	27,67 ± 2,66	23,15 ± 1,58	25,31 ± 3,13
Átlag±szórás	27,28 (24,0-32,2)	22,65 (21,8-27,4)	24,48 (21,8-32,2)
Medián (tartomány)
Átlagos tartózkodási	30,62 ±3,27	25,31 ± 1,83	27,85 ± 3,73
idő (óra)	30,08 (26,2-36,2)	24,74 (23,7-30,3)	26,77 (23,7-36,2)
Átlag±szórás
Medián (tartomány)
Vssb (dl/kg)	3,22 ± 0,52	2,21 ± 0,32	2,7 ± 0,67
Átlag±szórás	3,16 (2,65-4,42)	2,185 (1,70-2,70)	2,69 (1,70-4,42)
Medián (tartomány)
Clearance (dl/(kg.óra))	0,1058 ± 0,01650	0,0874 ± 0,01213	0,0962 ± 0,01689
Átlag±szórás	0,1050 (0,081-0,144)	0,0863 (0,069-0,108)	0,0935 (0,069-0,144)
Medián (tartomány)

a A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület 0 időtől végtelenig. b Megoszlási térfogat egyensúlyi szintnél Az infúzió után 30 perccel inkrementális normalizálódás meghatározására került sor a kombinált II/III. fázisú vizsgálat minden betegénél az első farmakokinetikai értékelésnél (1. expozíciós nap) és az 5., 13. és 26. heti viziteken, valamint a vizsgálat befejezésekor vagy idő előtti megszakításakor, ha az nem esett egybe a 26. heti vizittel. Az adatok azt mutatják, hogy az inkrementális normalizálódás idővel kiegyensúlyozott volt az összes gyermek életkori csoportban. Lásd az alábbi táblázatokat. A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel, az összes gyermek életkori csoportban:

Inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel	PK (1. expoz. nap) Összes (N=22)	5. hét Összes (N=23)	13. hét Összes (N=21)	26. hét Összes (N=21)
(NE/dl: NE/kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Átlag±szórás	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Medián
(tartomány)

a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30perc az infúzió után 30 perccel mért IX. faktor. A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel, < 6 éves gyermekbetegek:

Inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel	PK (1. expoz. nap) Összes (N=10)	5. hét Összes (N=11)	13. hét Összes (N=10)	26. hét Összes (N=10)
(NE/dl: NE/kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Átlag±szórás	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Medián
(tartomány)

a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30perc az infúzió után 30 perccel mért IX. faktor. A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel, 6 – < 12 éves gyermekbetegek:

Inkrementális normalizálódás az infúzió után 30 perccel	PK (1. expoz. nap) Összes (N=12)	5. hét Összes (N=12)	13. hét Összes (N=11)	26. hét Összes (N=11)
(NE/dl: NE/kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Átlag±szórás	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Medián
(tartomány)

a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30perc az infúzió után 30 perccel mért IX. faktor.