A Ruconest akut angioödémás rohamok kezelésére javallott C1-észterázinhibitor-hiány következtében kialakult örökletes angioödémában (hereditary angioedema, HAE) szenvedő felnőttek, serdülők és (2 éves vagy annál idősebb) gyermekek számára.

· Ismert vagy gyanított allergia nyulakra (lásd 4.4 pont) · A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

A Ruconest-kezelést az örökletes angioödéma diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás felnőtteknél, serdülőknél, és (2 éves vagy annál idősebb) gyermekeknél Legfeljebb 84 kg testtömegű személyek - 50 egység/ttkg egyszeri intravénás injekcióban. 84 kg vagy annál nagyobb testtömegű személyek - 4200 egység (2 injekciós üveg) egyszeri intravénás injekcióban. Az esetek nagy részében egyetlen adag Ruconest elegendő egy akut angioödémás roham kezeléséhez. Nem kielégítő klinikai reakció esetén, a kezelőorvos döntése alapján, beadható egy újabb adag (50 egység/ttkg – legfeljebb 4200 egység) (lásd 5.1 pont). - Felnőtteknél és serdülőknél, ha a beteg 120 perc elteltével sem regált megfelelő módon, akkor beadható egy újabb adag. - Gyermekeknél, ha a beteg 60 perc elteltével sem reagált megfelelő módon, akkor beadható egy újabb adag. 24 órán belül két adagnál több nem alkalmazható. Az adag kiszámítása Meg kell határozni a beteg testtömegét. Legfeljebb 84 kg testtömegű személyek - A legfeljebb 84 kg testtömegű felnőttek esetében a szükséges alkalmazandó mennyiséget az alábbi képlet szerint kell kiszámítani: Beadandó mennyiség (ml) = testtömeg (kg) x 50 (egység/ttkg) 150 (egység/ml) = testtömeg (kg) 3 84 kg vagy nagyobb testtömegű személyek - A 84 kg vagy ennél nagyobb testtömegű felnőttek esetében a szükséges alkalmazandó mennyiség 28 ml, amely 4200 egységnek felel meg (2 injekciós üveg). Gyermekek és serdülők A Ruconest (2 éves vagy annál idősebb) gyermekeknek a felnőttekkel megegyező adagban (50 egység/ttkg) adható. A Ruconest biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek (≥65 évesek) A 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozó adatok korlátozottak. Semmi sem támasztja alá, hogy a 65 évesnél idősebb betegek másképpen reagálnának a Ruconestre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az adag módosítása, mivel az alfa- konesztát nem a vesén keresztül választódik ki. Májkárosodás Nincsenek klinikai tapasztalatok a Ruconest májkárosodásban szenvedő betegek esetében való alkalmazásával kapcsolatban. A májkárosodás meghosszabbíthatja az alfa-konesztát plazmabeli felezési idejét, de ez klinikai szempontból valószínűsíthetően nem ad okot aggodalomra. Nincs az adag módosítására vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Ruconestet egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Ruconest alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az elkészített oldat szükséges mennyiségét lassú, körülbelül 5 percig tartó intravénás injekcióban kell beadni.

A biztonságossági profil összefoglalása Egy esetben túlérzékenységet figyeltek meg a Ruconesttel végzett klinikai vizsgálatokban. A Ruconest beadását követően leggyakorabban észlelt mellékhatás a hányinger. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban megtalálhatók az akut rohamot követően Ruconest-tel kezelt HAE-betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások. A mellékhatások általában enyhék vagy középsúlyosak voltak. A mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt mindegyik adagolási csoportban, és ismételt beadáskor nem növekedett. Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakorisága a következők alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), Ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nem gyakori
	Vertigo	Nem gyakori
	Hypaesthesia	Nem gyakori
	Szédülés	Nem gyakori
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Fülkagylóduzzanat	Nem gyakori
Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokirritáció	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Gyakori
	Hasmenés	Nem gyakori
	Hasi fájdalom	Nem gyakori
	Orális paraesthesia	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Urticaria	Nem gyakori

Gyermekek és serdülők A klinikai fejlesztési programban 37, HAE-ben szenvedő (5 és 17 év közötti) gyermeket és serdülőt kezeltek 124 akut angioödémás roham miatt. A gyermekeknél és serdülőknél jelentkezett mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A szakirodalom kölcsönhatásról számol be a szövet típusú plazminogén-aktivátort (tPA) és a C1-INH-t tartalmazó gyógyszerek között. A Ruconest tPA-val egyidejűleg nem alkalmazható.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni (a beteg orvosi dokumentációjában). Az alfa-konesztátot transzgenikus nyulak tejéből nyerik, és nyomokban nyúlfehérjét tartalmaz. A Ruconest-kezelés megkezdése előtt a betegeket meg kell kérdezni, hogy érintkeztek-e korábban nyulakkal, és voltak-e allergiás reakcióra utaló panaszaik és tüneteik. A túlérzékenységi reakciók nem zárhatók ki. A készítmény alkalmazásának időszaka alatt és azután, minden beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani a túlérzékenység bármely klinikai tünetére vonatkozóan. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, ideértve a csalánkiütést, a generalizált urticariát, a mellkasi szorításérzést, a zihálást, az alacsony vérnyomást és az anaphylaxiát. Amennyiben ezek a tünetek jelentkeznek a beadást követően, a betegeknek figyelmeztetniük kell kezelőorvosukat. Anaphylaxiás reakciók vagy sokk esetén sürgősségi orvosi ellátást kell alkalmazni. Bár a tehéntej és a nyúltej közötti keresztreaktivitás nem valószínű, nem zárható ki az ilyen keresztreaktivitás lehetősége azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag bizonyított a tehéntejjel szembeni allergia, ezért a Ruconest beadását követően a beteg megfigyelése szükséges az esetlegesen jelentkező túlérzékenységi reakció okozta panaszok és tünetek miatt. Nátrium A készítmény 19,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Terhesség és szoptatás A Ruconest terhes és szoptató nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Egy állatkísérlet során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Ruconest alkalmazása nem javallt terhesség vagy szoptatás alatt, kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a készítmény alkalmazásának előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a Ruconest férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásairól.

Túladagolásról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: egyéb hematológiai anyagok, örökletes angiooedema gyógyszerei, ATC kód: B06AC04. A C1-INH plazmaprotein a kontakt- és komplementrendszerek aktivációjának fő szabályozója in vivo. A HAE-betegek esetében a C1-INH plazmaprotein heterozigóta hiánya áll fenn, amelynek következtében a kontakt- és komplementrendszerek kontrollálatlan aktivációja és gyulladásos mediátorok kialakulása fordulhat elő, ami klinikailag akut angioödémás rohamok jelentkezésében nyilvánul meg. A rekombináns humán komplement 1 komponens (C1) észteráz inhibitor (rhC1-INH) az alfa-konesztát humán C1-INH analógja, amelyet a humán C1-INH-t kódoló gént expresszáló nyúltejből nyernek. Az alfa-konesztát aminosav-szekvenciája azonos az endogén C1-INH aminosav-szekvenciájával. A C1-INH gátló hatást gyakorol a kontakt- és komplementrendszerek több proteázára is (célproteázok). Az alfa-konesztát alábbi célproteázokra gyakorolt hatását in vitro értékelték: aktivált C1s, kallikrein, XIIa faktor és XIa faktor. Az inhibíciós kinetikát hasonlónak találták a plazmából nyert humán C1-INH esetében megfigyelttel. Az aktivált C1s szubsztrátja a komplement negyedik (C4) komponense (fehérje). A HAE-ben szenvedő betegek keringésében alacsony a C4-szint. A plazmából nyert C1-INH esetében az alfa-konesztát C4-re gyakorolt farmakodinámiás hatásai a komplement-homeosztázis dózisfüggő helyreállítását mutatják olyan HAE-betegeknél, akiknek plazma C1-INH-aktivitási szintje meghaladja a 0,7 egység/ml-t (amely a normál tartomány alsó határa). HAE-betegeknél a Ruconest 50 egység/ttkg dózisban való adása a plazma C1-INH aktivitási szintet mintegy 2 órán át 0,7 egység/ml fölé emeli (lásd 5.2 pont). A Ruconest akut angioödéma-rohamok kezelésében való hatásosságát és biztonságosságát HAE-ben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél két kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált, valamint négy nyílt klinikai vizsgálatban értékelték. A klinikai vizsgálatok során értékelt dózisok az egyetlen, 2100 egységet tartalmazó injekciós üvegtől (amely 18-40 egység/ttkg-nak felel meg) 50 és 100 egység/ttkg-ig terjedtek. A Ruconest akut angioödéma-rohamok kezelésében való hatásosságát mutatta a tünetek enyhülésének kezdetéig és a minimális tünetek tapasztalásáig eltelt szignifikánsan rövidebb idő, és a kevés terápiás sikertelenség. Az alábbi táblázat a két randomizált kontrollált vizsgálat eredményeit mutatja (primer és szekunder végpontok):

Vizsgálat	Kezelés	A tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő (perc) medián (95%-os konfidencia intervallum [CI])	A minimális tünetek tapasztalásáig eltelt idő (perc) medián (95%-os konfidencia intervallum [CI])
C1 1205 RCT	100 egység/ttkg	68 (62, 132)	245 (125, 270)
	n = 13	p = 0,001	p = 0,04
	50 egység/ttkg	122 (72, 136)	247 (243, 484)
	n = 12	p < 0,001
	Sóoldat n = 13	258 (240, 495)	1101 (970, 1494)
C1 1304 RCT	100 egység/ttkg	62 (40, 75)	480 (243, 723)
	n = 16	p = 0,003	p = 0,005
	Sóoldat n = 16	508 (70, 720)	1440 (720, 2885)

A nyílt vizsgálatok eredményei egybehangzóak voltak a fenti eredményekkel, és alátámasztják a Ruconest egymást követő angioödémás rohamok kezelésében való ismételt használatának hatásosságát. A randomizált kontrollált vizsgálatok során 41 Ruconest-tel kezelt beteg közül 39 (95%) esetében a tünetek 4 órán belül kezdtek enyhülni. Az egyik nyílt vizsgálatban az egyetlen 50 egység/ttkg-os adaggal kezelt 151 roham közül 146 (97%) esetben tapasztalták a tünetek enyhülésének megkezdődését 4 órán belül. 168 roham közül 17 (10%) esetében egy további 50 egység/ttkg-os adagot adtak be a betegeknek. Gyermekek és serdülők Gyermekek Az egyik, 20, HAE-ben szenvedő (5 és 14 év közötti) gyermekkel végzett nyílt vizsgálatban, az egyetlen 50 egység/ttkg-os adaggal kezelt 67 roham közül 64 (96%) esetében tapasztalták a tünetek enyhülésének megkezdődését 4 órán belül. 73 roham közül 3 (4%) esetében egy további 50 egység/ttkg-os adagot adtak be a betegnek. Serdülők Tíz serdülőkorú HAE-beteget (12-től 17 évesig) kezeltek 50 egység/ttkg adaggal 27 akut angioödéma- roham, és 7 serdülőkorú HAE-beteget (16-tól 17 évesig) 2100 egység adaggal 24 akut angiödéma-roham során. A gyógyszer hatásossági és biztonságossági eredményei a gyermek- és serdülő korú betegeknél a felnőttek esetében tapasztaltakkal megegyezőek voltak.

Eloszlás Nem végeztek a disztribúció megállapítására irányuló hivatalos vizsgálatokat. Az alfa-konesztát eloszlási térfogata a plazmatérfogathoz hasonlóan megközelítőleg 3 l volt. Biotranszformáció és elimináció Állatkísérletekből származó adatok szerint az alfa-konesztát a keringésből a májon keresztül, receptormediált endocytosis révén eliminálódik, amelyet teljes hydrolysis/degradáció követ. A Ruconest (50 egység/ttkg) tünetmentes HAE-betegeknek való beadása után 1,36 egység/ml Cmax-ot mértek. Az alfa-konesztát eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2 óra volt. Kiválasztás Kiválasztás nem történik, mivel az alfa-konesztát a keringésből receptormediált endocytosis révén eliminálódik, amelyet a májban való teljes hydrolysis/degradáció követ. Gyermekek és serdülők Gyermekek Az 50 egység/ttkg alfa-konesztát dózis beadása utáni 5 perces és/vagy 2-4 órás időpontokban, 20 gyermekből összesen 18-nál mértek a normálérték 70%-a feletti, funkcionális C1-INH-szintet (ami a normáltartomány alsó határa). A funkcionális C1-INH Cmax számtani átlaga 123%-a volt a normálértéknek (tartomány: 62%-168%) az első rohamnál, az AUC0–3 pedig 171%-a volt a normálértéknek (tartomány: 95%–244%). Egy populációs farmakokinetikai modell azt mutatta, hogy egy 50 egység/ttkg-os adag a normálérték 70%-át meghaladó, funkcionális C1-INH koncentrációt eredményez a legalább 2 és legfeljebb 13 éves (2 - ≤ 13) gyermekek 96%-ánál, és a legalább 2 éves, de 5 évesnél fiatalabb (2 - <5) gyermekek 90,5%- ánál.