A Silapo krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelésére javallott: · hemodializált, felnőttek és 1–18 éves gyermekek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). · még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőttek esetén klinikai tünetekkel járó súlyos renalis eredetü anaemia kezelésére (lásd 4.4 pont). A Silapo szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőttek esetén az anaemia kezelésére és a transzfúziós igény csökkentésére javallott. A Silapo autológ véradási programban résztvevő felnőttek esetében az autológ vér hozamának növelésére javallott. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akiknél a hemoglobin [Hb] koncentrációtartománya 10–13 g/dl [6,2–8,1 mmol/l] és nem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál). A Silapo nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt olyan nem vashiányos felnőttek esetében, akik a transzfúzió komplikációi szempontjából fokozott felismert kockázattal rendelkeznek, az allogén vértranszfúzió expozíció csökkentésére javallott. A készítmény alkalmazását olyan közepesen súlyos anaemiában (vagyis a hemoglobinkoncentráció tartománya 10–13 g/dl vagy 6,2–8,1 mmol/l) szenvedő betegekre kell korlátozni, akiknél az előzetes autológ véradási program nem áll rendelkezésre, és a vérveszteség várható mértéke közepes (900-1 800 ml) a műtét során. A Silapo a tünetekkel járó anaemia (hemoglobin-koncentráció < 10 g/dl) kezelésére javallott kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű myelodysplasiás szindrómában (MDS) szenvedő felnőtteknél, akiknek a szérum eritropoetin szintje alacsony (<200 mE/ml).

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) alakult ki nem kaphatnak Silapo-t vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont). Nem beállított hypertonia. Az autológ véradási programokkal összefüggő összes ellenjavallatot figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik Silapo támogató kezelést kapnak. A Silapo alkalmazása nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró, autológ véradási programban részt nem vevő betegeknél történő alkalmazás esetén ellenjavallott a következőkkel érintett betegeknél: súlyos coronaria, perifériás artériás, carotis vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, beleértve a nemrégiben myocardialis infarctuson vagy cerebrovascularis történésen átesett betegeket. Olyan sebészeti betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antithromboticus profilaxisban.

A Silapo-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében. Adagolás Az anaemia minden más okát (vas-, folsav- vagy B12-vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a Silapo-kezelés megkezdése előtt, valamint a dózisnövelés meghatározásakor. A Silapo- re adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani, és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és betegek esetén Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a társbetegségektőlfüggően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A hemoglobin elérni javasolt koncentrációtartománya 10 g/dl és 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) közötti. A Silapo-t a hemoglobinszint 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. A betegek egyéni variabilitása következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatos koncentrációt artománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin koncentráció célértéke 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Amennyiben a hemoglobinszint több mint 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik havonta, vagy ha a hemoglobinszint tartósan meghaladja a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket, 25%-kal csökkenteni kell a Silapo dózisát. Amennyiben a hemoglobin meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, ezt követően pedig az előzőnél 25%-kal kisebb dózisban folytatható a Silapo-terápia. Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott hatékony adagja kerüljön alkalmazásra, a betegeket gondosan ellenőrizni kell, miközben a hemoglobin koncentrációt 12 g/dl (7,5 mmol/l) alatt kell tartani. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agent – ESA) dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni Azoknál a betegeknél, akiknél az ESA-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Silapo-kezelés két szakaszból áll: korrekciós és a fenntartó fázis. Hemodializált felnőtt betegek A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg. Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25 NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 10 g/dl és 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négy hetes lépésekben kerüljön sor). Fenntartó fázis Az ajánlott heti összdózis 75 NE/kg és 300 NE/kg közötti. A dózis megfelelő módosítása szükséges a hemoglobinértékek kívánt koncentrációtartományon belül tartása érdekében, amely 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). A nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak a betegeknek, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb >8 g/dl vagy >5 mmol/l). Vesekárosodásban szenvedő, még nem dializált felnőtt betegek Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Silapo subcutan is beadható. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 3-szor 50 NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ 25 NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni). Fenntartó fázis A fenntartó fázis alatt a Silapo hetente 3-szor adható, subcutan alkalmazás esetén pedig hetente egyszer vagy kéthetente egyszer. A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: hemoglobin 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé. A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150 NE/kg-ot, a hetente egyszer 240 NE/kg-ot (maximum 20 000 NE), illetve a kéthetente egyszer 480 NE/kg-ot (maximum 40 000 NE). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Silapo subcutan is beadható. Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 2-szer 50 NE/kg. Fenntartó fázis A javasolt fenntartó dózis 25-50 NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő injekcióra elosztva. A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelése Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A Silapo anaemiás betegeknek adható (vagyis akiknél a hemoglobin koncentrációja ≤10 g/dl [6,2 mmol/l]). A kezdő dózis hetente 3-szor 150 NE/kg, subcutan adva. A Silpao-t hetente 1-szer 450 NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni. A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinkoncentráció kívánt tartományon belül tartása érdekében: 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatos tartománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobinkoncentrációk észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobinkoncentráció elérni kívánt célértéke 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobin koncentráció kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobinkoncentrációk esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. - Ha négyhetes kezelés után a hemoglobin koncentráció legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150 NE/kg vagy hetente 1-szer 450 NE/kg. - Ha a hemoglobin koncentráció növekedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobin koncentráció ≥1 g/dl (≥0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥40 000 sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3-szor 300 NE/kg. - Ha a hemoglobin koncentráció <1 g/dl-rel (<0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40 000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani. Dózismódosítás a hemoglobin koncentrációjának 10 g/dl és 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) között tartásához Amennyiben a hemoglobin koncentráció havonta több mint 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, vagy ha a hemoglobin koncentráció szintje meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), csökkenteni kell a Silapo dózisát körülbelül 25-50%-kal. Amennyiben a hemoglobin koncentráció szintje meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, ezt követően pedig az előzőnél 25%-kal kisebb dózisban kezdhető újra a Silapo-terápia. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti*: *1 g/l = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l A betegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy az ESA azon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemia tüneteit. A Silapo-terápiát a kemoterápia befejezése után még egy hónapig kell folytatni. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen ≥4 egységnyi vér levétele szükséges, 600 NE/kilogramm intravénás Silapo-val kell kezelni hetente 2-szer 3 héten át a műtét előtt. A Silapo készítményt a véradási folyamat befejezése után kell beadni. Nagy, elektív ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Silapo javasolt adagja műtét előtt három héten keresztül hetente (a –21., –14. és –7. napon) és a műtét napján 600 NE/kilogramm/nap subcutan módon. Amennyiben a műtét előtti időt orvosi okból három hétnél rövidebb időre kell csökkenteni, a műtétet megelőző 10, egymást követő napon keresztül, a műtét napján és közvetlenül a műtét után 4 napon keresztül a Silapo 300 NE/kilogramm/nap adagját kell beadni a betegnek subcutan módon. Ha a perioperatív periódusban a hemoglobin szintje eléri vagy meghaladja a 15 g/dl-t (9,38 mmol/l), fel kell függeszteni a Silapo adagolását és nem szabad további adagokat beadni. Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése A Silapo-t a tünetekkel járó anaemiában (hemoglobin-koncentráció <10 g/dl (6,2 mmol/l)) szenvedő betegeknél kell alkalmazni. A Silapo ajánlott kezdő adagja 450 NE/kg (a maximális dózis 40 000 NE) subcutan beadással hetente egyszer, és az adagok között legalább 5 nap szünetet kell tartani. Megfelelő dózismódosítás elvégzése szükséges annak érdekében, hogy a hemoglobin koncentrációja a céltartományban, 10 és 12 g/dl (6,2 és 7,5 mmol/l) között maradjon. Ajánlott a kezdeti eritroidválaszt a kezelés kezdetétől számított 8-12 héten át monitorozni. A dózis növelését és csökkentését adagolási lépésenként kell elvégezni (lásd az alábbi ábrát). Kerülni kell a 12 g/dl (7,5 mmol/l) szintet meghaladó hemoglobin-koncentrációt. A dózis növelése A dózis nem növelhető a maximális heti 1 050 NE/kg (összadag: 80 000 NE) fölé. Ha a beteg nem mutat választ a kezelésre, vagy a hemoglobin koncentrációja ≥1 g/dl esést mutat a dózis csökkentésekor, akkor a dózist egy adagolási lépéssel növelni kell. A dózisnövelési lépések között legalább 4 hétnek kell eltelnie. A dózis fenntartása és csökkentése Fel kell függeszteni az Silapo adagolását, ha a hemoglobin koncentrációja 12 g/dl (7,5 mmol/l) fölé emelkedik. Ha a hemoglobinszint <11 g/dl, az adagolás folytatható a korábbi dózisban vagy egy dóziscsökkentési lépéssel kisebb adagban, az orvos döntése szerint. A dózis egy dóziscsökkentési lépéssel történő csökkentését akkor kell megfontolni, ha a hemoglobinszint meredeken emelkedik (>2 g/dl 4 héten belül). Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek. Szükséges, hogy az orvos értékelje az adott beteg állapotát és annak klinikai lefolyását. Gyermekek és serdülők Szimptomatikus anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegeknél Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek; szükséges, hogy a kezelőorvos értékelje az adott beteg állapotát és annak klinikai lefolyását. Gyermekgyógyászati betegekné hemoglobin javasolt koncentrációtartománya 9,5 g/dl és 11 g/dl (5,9– 6,8 mmol/l) közötti. A Silapo-t a hemoglobinszint 11 g/dl-t (6,8 mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2 g/dl-nél (1,25 mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist. A betegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy a Silapo azon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemiát és az anaemia tüneteit. A Silapo -kezelés két szakaszból áll: korrekciós és fenntartó fázis. Olyan hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés könnyen elérhető, intravénás beadás preferált. Korrekciós fázis A kezdő dózis 50 NE/kg intravénásan, hetente 3-szor. Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25 NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 9,5 g/dl és 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négyhetes lépésekben kerüljön sor). Fenntartó fázis A dózist megfelelően be kell állítani a hemoglobinszint kívánt tartományon belül tartása érdekében: 9,5–11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l). Általában a 30 kg alatti gyermekeknél nagyobb fenntartó dózisra van szükség, mint a 30 kg-nál nehezebb gyermekeknél és a felnőtteknél. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.

	Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva)
Testtömeg (kg)	Medián érték	Szokásos fenntartó dózis
<10	100	75-150
10-30	75	60-150
>30	33	30-100

A nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb fenntartó dózisokra lehet szükség, mint azoknál, akiknél a kezdeti hemoglobinszint nagyobb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Anaemia olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél még nem kezdték meg a dialízist, vagy akiket peritonealis dialízissel kezelnek A Silapo biztonságosságát és hatásosságát anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, a dialízis előtt álló vagy peritonealis dialízissel kezelt betegek esetében nem igazolták. Az alfa-epoetin ezekben a populációkban történő subcutan alkalmazására vonatkozó adatokat az 5.1 pont ismerteti, azonban nem tehetők ajánlások az adagolásra vonatkozóan. Kemoterápia indukálta anaemiás gyermekgyógyászati betegek kezelése A Silapo biztonságosságát és hatásosságát kemoterápiával kezelt gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró gyermekgyógyászati betegek kezelése A Silapo biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró gyermekgyógyászati betegek kezelése A Silapo biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt. Felhasználás előtt várja meg, hogy a Silapo fecskendő felvegye a szobahőmérsékletet. Ez rendszerint 15–30 percig tart. Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Silapo intravénás beadása preferált. Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen (azoknál, akiknél még nem végeznek dialízist, valamint peritoneálisan dializált betegeknél), a Silapo subcutan injekcióban is beadható. Kemoterápia indukálta anaemiás felnőtt betegek kezelése A Silapo készítményt subcutan injekcióban kell beadni. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Silapo készítményt intravénásan kell beadni. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése A Silapo készítményt subcutan injekcióban kell beadni. Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése A Silapo készítményt subcutan injekcióban kell beadni. Szimptomatikus anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Silapo intravénás beadása preferált. Intravénás alkalmazás Az adag beadása legalább egy-öt perc legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a csőszerelék átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő megfelelő bejuttatása céljából (lásd: Adagolás, Hemodializált felnőtt betegek). Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre (lásd 4.8 pont). A Silapo készítményt nem szabad intravénás infúzióban vagy más gyógyszeres oldatokkal együttesen beadni (a további információkat lásd a 6.6 pontban). Subcutan alkalmazás Beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciókat a végtagokba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. Amennyiben az orvos úgy ítéli meg, hogy a beteg vagy gondozója képes biztonságosan subcutan beadni a Silapo készítményt saját magának ill. a betegnek, megfelelő tájékoztatást kell nyújtani az illetőnek a helyes adagolásról és alkalmazásról. Akárcsak minden egyéb injekcióban beadandó készítmény esetében, ellenőrizze, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem színeződött-e el. Az „Utasítások a Silapo saját részre történő beadásához” megtalálható a betegtájékoztató 4.8 pontjában.

A biztonságossági profil összefoglalása Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése vagy a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. A vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén (lásd 4.4 pont). Az alfa-epoetin klinikai vizsgálataiban előforduló, leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, láz és fejfájás. Influenzaszerű betegség is előfordulhat, különösen a kezelés megkezdésekor. Légúti pangásról, többek között a felső légutak vérbőségéről, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték. ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az összesen 3 417 beteg bevonásával végzett 25, randomizált, kettős-vak, placebo- vagy standard kezelés-kontrollos vizsgálatban az alfa-epoetin összesített biztonságossági profiljának meghatározása 2 094 anaemiás betegnél történt. Közöttük volt 228, alfa-epoetin-kezelésben részesülő, krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteg 4, krónikus veseelégtelenség vizsgálatban (2 vizsgálat dialízist megelőző állapotban [N = 131 krónikus veseelégtelen beteg] és 2 vizsgálat dialízis esetén [N = 97 krónikus veseelégtelen beteg]; 1 404 rosszindulatú daganatos beteg 16 kemoterápia miatti anaemia vizsgálatban; 147 beteg 2 autológ véradás vizsgálatban; 213 beteg 1 perioperatív időszakban történt vizsgálatban és 102 beteg 2 MDS vizsgálatban. Az ezekben a vizsgálatokban alfa-epoetinnel kezelt betegek ≥1%-nál jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Gyakoriság értékelés: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszeri kategória (SOC)	Mellékhatás (Javasolt kifejezések)	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Tiszta vörösvérsejt aplasia3 Thrombocythaemia	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperkalaemia1	Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakció3	Nem gyakori
	Anaphylaxiás reakció 3	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
	Konvulzió	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypertensio, vénás és artériás thrombosis2	Gyakori
	Hypertoniás krízis3	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Gyakori
	Légúti pangás	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányinger, hányás	Nagyon gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés	Gyakori
	Urticaria3	Nem gyakori
	Angiooedema 3	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, csontfájdalom, myalgia, végtagfájdalom	Gyakori
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek	Akut porphyria3	Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz	Nagyon gyakori
	Hidegrázás, influenza-szerű tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakció, perifériás oedema	Gyakori
	Hatástalan készítmény3	Nem ismert
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Erythropoeitin elleni antitest pozitivitás	Ritka

1 dialízisben gyakori 2 Olyan halálos és nem halálos kimenetelű artériás és vénás eseteket tartalmaz mint a mélyvénás thrombosis, tüdőembólia, retina-thrombosis, artériás thrombosis (beleértve a myocardialis infarctust is), cerebrovascularis események (beleértve a cerebralis infarctust és a cerebralis haemorrhagiát is), tranziens ischaemiás attack és shunt-thrombosis (beleértve a dialízáló berendezést is) és az arteriovenosus shunt aneuryismákon belüli thrombosis 3 Részletezve az alábbi alpontban és/vagy a 4.4 pontban. Kiválasztott mellékhatások leírása Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük kiütés (a csalánkiütést is beleértve), anaphylaxiás reakciók és angioneurotikus ödéma eseteiről is (lásd 4.4 pont). Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos is lehet (lásd 4.4 pont). Az alfa-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasiáról (PRCA) számoltak be betegévenként <1/10 000 esetben, hónapokon-éveken át tartó epoetin-kezelést követően (lásd 4.4 pont). Szubkután (sc.) alkalmazás során több esetet jelentettek, mint iv. alkalmazás esetén. Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek A randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban a résztvevők közül 4 (4,7%) esetében fordult elő thromboticus vascularis esemény (hirtelen halál, ischaemiás stroke, embolia és phlebitis). Valamennyi thromboticus vascularis esemény az alfa-epoetin csoportban fordult elő a vizsgálat első 24 hetében. Három eset igazoltan thromboticus vascularis esemény, és a negyedik (hirtelen halál) esetében a thromboemboliás eseményt nem igazolták. Két résztvevő jelentős kockázati tényezőkkel rendelkezett (pitvarfibrilláció, szívelégtelenség és thrombophlebitis). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek és serdülőknél történő expozíciójáról. Ebben a populációban nem számoltak be olyan gyermekgyógyászat-specifikus mellékhatásokról, amelyek nem szerepelnek a fenti táblázatban, illetve amelyek nem konzisztensek az alapbetegséggel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem áll rendelkezésre arra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. A vérképzést csökkentő gyógyszerek mérsékelhetik a Silapo-ra kialakuló választ. Mivel a ciklosporin kötődik a vvt-khez, fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. Ha a Silapo-t ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn a Silapo és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. Metasztatikus emlőrákos felnőtt nőbetegeknél 40 000 NE/ml alfa-epoetin 6 mg/kg trasztuzumabbal egyidejűleg történő subcutan beadása nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

Általános információ A Silapo-t kapó betegeknél a vérnyomást gondosan ellenőrizni és kontrollálni kell. A Silapo elővigyázatossággal alkalmazandó nem kezelt, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia fennállása esetén. Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, a Silapo való kezelést abba kell hagyni. Az alfa-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.8 pont). A Silapo-t körültekintéssel kell alkalmazni epilepsziás betegeknél, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsrohamok vagy a görcsök aktivitására hajlamosító egészségügyi állapotok, például KIR fertőzések és agyi metasztázisok szerepelnek. A Silapo-t elővigyázatossággal kell alkalmazni krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Silapo biztonságosságát májműködési zavarral érintett betegeknél nem igazolták. ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Közéjük értendő a vénás és artériás thrombosis és embolisatio (amelyek némelyike végzetes kimenetelű), például mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólusok, retinalis thrombosis és myocardialis infarctus. Továbbá cerebrovascularis eseményekről (beleértve a cerebralis infarctust, a cerebralis haemorrhagiát és a tranziens ischaemiás attackot) is beszámoltak. Ezen TVE-k ismert kockázatát gondosan mérlegelni kell a Silapo-kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia és cerenbrovascularis esemény) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. A hemoglobinszintet mindegyik betegnél szorosan monitorozni kell, ugyanis a thromboemboliás események és a végzetes kimenetelek kockázata megemelkedhet az alkalmazási javallatnak megfelelő koncentrációtartományon felüli hemoglobinszintű betegeknél. A Silapo–val folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. Továbbá a normál tartományon túli thrombocytaemiáról is beszámoltak. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az anaemia minden más okát (vashiány, folsav- vagy B12-vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a Silapo-kezelés megindítása előtt, valamint a dózisnövelés elhatározása alkalmával. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. A Silapora adott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont): · Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vaspótlás(felnőtteknél 200-300 mg/nap elemi vas per os, gyermekeknél 100-200 mg/nap per os) ajánlott azoknak, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. · Daganatos betegeknél azoknak ajánlott vaspótlás (200-300 mg/nap elemi vas per os), akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti. · Autológ véradási programban részt vevő betegeknél vaspótlást (napi 200 mg elemi vas per os) kell alkalmazni több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Silapo-terápia elkezdése előtt és a Silapo-terápia során is magas vasraktárakat érjünk el. · Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeknél vaspótlást (200 mg/nap elemi vas per os) kell alkalmazni a Silapo-terápia során. A vas pótlását lehetőség szerint a Silapo-terápia előtt meg kell elkezdeni a megfelelő vasraktárak létrehozásához. Nagyon ritkán porphyria kialakulását vagy exacerbációját észlelték alfa-epoetinnel kezelt betegeknél. A Silapo elővigyázatossággal kell alkalmazni porphyriás betegeknél. Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet. Súlyosabb eseteket a hosszú hatású epoetinekkel figyeltek meg. A beteget a gyógyszerfelírás időpontjában tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá javasolt a bőrreakciók szoros monitorozása. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, javasolt a Silapo azonnali felfüggesztése, és megfontolandó egy alternatív kezelés. Ha a betegnél súlyos, bőrt érintő bőrreakció – mint például SJS vagy TEN – alakul ki a Silapo alkalmazása során, akkor ezen betegnél a Silapo kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos. Az ESA készítmények nyomon követhetőségének javítása érdekében, a beadott ESA fantázianevét és a gyártási tétel számát pontosan fel kell jegyezni (vagy meg kell jelölni) a beteg kartonján. A betegek csak megfelelő felügyelet mellett állíthatók át egyik ESA készítményről a másikra. Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasiáról (PRCA) számoltak be az epoetin-kezelés után hónapokkal vagy évekkel később. Interferonnal és ribavirinnel, valamint egyidejűleg ESA készítményekkel is kezelt hepatitis C-s betegeknél is beszámoltak ilyen esetekről. A Silapo nem engedélyezett a hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav- vagy B12- vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, hemolízis és bármilyen eredetű csontvelői fibrosis). A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén a Silapo-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából. A keresztreakciók kockázata miatt nem szabad egyéb ESA-terápiát kezdeni. Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, Silapo-val kezelt betegek hemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hemoglobinszint-emelkedés ütemének havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell lennie, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobinkoncentráció nem haladhatja meg a hemoglobinkoncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás és a súlyos cardiovascularis események megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobinkoncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Silapo dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Subcutan alkalmazott zéta-epoetinnel kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapo dózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi (lásd 4.8 pont). Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik a Silapo hosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1 pont), így náluk a zéta- epoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszinteket rendszeresen monitorozni kell. Shunt-trombózis fordult elő hemodializált betegeknél, különösen olyanok esetében, akik hajlamosak hypotoniára, vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák stb.). E betegek esetében korai shuntrevízió és trombózis-megelőzésként például acetil-szalicilsav adása ajánlott. Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg, ok-okozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas vagy emelkedő szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia kezelése mellett mérlegelni kell a Silapo alkalmazásának a szérum káliumszintjének korrigálásáig tartó felfüggesztését. A Silapo-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. A jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának Silapo-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése A daganatbetegségben szenvedő, Silapo-val kezelt betegek hemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni. Az epoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek (vvt) termelődését serkentik. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják. Nem zárható ki, hogy az ESA készítményeknek szerepe van a dagantok progressziójában, illetve a progressziómentes túlélés csökkenésében. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és egyéb ESA készítmények alkalmazását csökkent locoregionalis daganatkontrollal és a teljes túlélés rövidülésével hozták összefüggésbe: · csökkent a locoregionalis kontroll azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l), · a teljes túlélés lerövidült, és a 4. hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l) volt, · a halálozás kockázata megnövekedett, ha az az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt, · statisztikailag nem zárható ki a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának egy elsődleges elemzésben megfigyelt 9%-os növekedése az alfa-epoetin + szokásos kezelés csoport esetében, valamint egy 15%-os kockázatnövekedés, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 10– 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) volt. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinnel való kezelésre vonatkozó döntést az előny és a kockázat mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az ESA alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3 hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelő-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró betegek Ügyelni kell az autológ véradási programokkal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek A perioperatív időszakban minden esetben a helyes vérkezelési gyakorlatot kell követni. A nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek megfelelő antithrombotikus profilaxisban kell részesíteni, mert az operált betegeknél thromboticus és vascularis események fordulhatnak elő, különösen akkor, ha cardiovascularis alapbetegségük van. Emellett fokozott elővigyázatosság szükséges a mélyvénás thrombosisra hajlamos betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél az kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl (>8,1 mmol/l), annak lehetőségét, hogy a Silapo-kezelés a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események kialakulásának fokozott kockázatával társulhat, nem lehet kizárni. Ezért a Silapo alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl (>8,1 mmol/l). Ez a gyógyszer legfeljebb 0,5 mg fenilalanint tartalmaz adagolási egységenként. Ártalmas lehet, ha a beteg a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség Az epoetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Következésképpen a Silapo terhesség esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A Silapo alkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró terhes betegeknél. Szoptatás Nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Silapo-t elővigyázatossággal kell alkalmazni szoptató nőknél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a Silapo-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a szoptató nőre nézve. A S alkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró szoptató betegeknél. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a zéta-epoetin férfi vagy női fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásairól.

Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó.

Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01 A Silapo hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu/) érhető el. Hatásmechanizmus Az eritropoetin (EPO) elsődlegesen a vesében, hypoxia hatására termelődő glikoprotein hormon, amely a vvt-képződés kulcsfontosságú szabályozója. Az EPO az eritroid fejlődés mindegyik szakaszában szerepet tölt be, legfontosabb hatását pedig az eritroid prekurzorok szintjére fejti ki. A sejtfelszíni receptorához való kötődés után az EPO olyan jelátviteli útvonalakat aktivál, amelyek megakadályozzák az apoptózist és stimulálják az eritroid sejtek proliferációját. A kínaihörcsög- ovárium sejtekben előállított rekombináns humán EPO (zéta-epoetin) 165 aminosavból áll, amelyek sorrendje megegyezik az emberi vizeletben megtalálható EPO-éval; a két anyag funkcionális mérésekkel nem különíthető el egymástól. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000- 40 000 Dalton. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest-képződést serkenti. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Farmakodinámiás hatások Egészséges önkéntesek Alfa-epoetin egyszeri dózisait (20 000–160 000 NE subcutan) követően dózisfüggő választ észleltek a vizsgált farmakodinámiás markerek tekintetében, amelyek a következők voltak: retikulociták, vvt-k és hemoglobin. Jól meghatározott koncentráció-idő profilt figyeltek meg csúcsértékkel és a kiindulási érték visszaállásával a retikulociták százalékos arányára vonatkozóan. Kevésbé meghatározott profilt figyeltek meg vvt-kre és hemoglobinra vonatkozóan. Általánosságban az összes farmakodinámiás marker lineárisan emelkedett a dózissal, a maximális válasz a legmagasabb adagolási szinteken alakult ki. További farmakodinámiás vizsgálatokban heti egyszer 40 000 NE alkalmazását tanulmányozták hetente 3-szor 150 NE/kg adaggal összehasonlítva. A koncentráció-idő profilok különbsége dacára a farmakodinámiás válasz (a retikulociták százalékos arányának, a hemoglobinnak és az össz vvt-nek a változásával meghatározva) hasonló volt ezekkel a kezelési rendekkel. További vizsgálatokban az alfa-epoetin 40 000 NE-es, heti egyszeri adagolási rendjét hasonlították össze a kéthetenkénti 80 000 és 120 000 NE közötti subcutan adagokkal. Összességében ezen egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a heti egyszeri 40 000 NE adagolási rend hatásosabb a vvt-k termelésében, mint a kéthetenkénti adagolás, noha a retikulociták termelése hasonlónak bizonyult heti egyszeri és kéthetenkénti kezeléssel is. Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja az erythropoesist krónikus veseelégtelenségben szenvedő anaemiás betegeknél, a dializált és a még nem dializált betegeket is beleértve. Az alfa-epoetinre adott válasz első bizonyítéka a retikulocitaszám 10 napon belüli megemelkedése, amelyet a vörösvértestszám, a hemoglobin és a hematokrit emelkedése követ rendszerint 2-6 héten belül. A hemoglobin által adott válasz betegenként változik, és befolyásolhatja a beteg vasraktára és az egyidejűleg fennálló egészségügyi problémák fennállása. Kemoterápia indukálta anaemia A hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiát követően anaemiás, kemoterápiát kapó rákos betegeknél. Egy vizsgálatban, amelyben a hetenként 3-szor alkalmazott 150 NE/kg és a heti egyszeri 40 000 NE adagolási rendet hasonlították össze egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél, a retikulociták százalékos arányában, a hemoglobinban és a vörösvértestek összesített számában bekövetkező változások hasonlóak voltak a kétféle adagolás mellett egészséges, illetve anaemiás, rákbeteg résztvevőknél is. A megfelelő farmakodinámiás paraméterek AUC-i a hetenként 3-szor alkalmazott 150 NE/kg és a heti egyszeri 40 000 NE adagolási rend mellett is hasonlóak voltak egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél egyaránt. Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja a vörösvértestek termelését az autológ vérvétel segítéséhez, valamint a hemoglobin csökkenésének korlátozásához olyan, nagy elektív műtétre váró felnőtt betegeknél, akiknél nem várható, hogy a műtét kapcsán jelentkező vérigényüket autológ véradással pótolják. A legnagyobb mértékű hatásokat az alacsony hemoglobinszintű (≤13 g/dl; 8,1 mmol/l) betegeknél figyelték meg. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobinszint >10 és ≤13 g/dl, az alfa-epoetin igazoltan csökkentette az allogén transzfúziók beadásának kockázatát, valamint felgyorsította az eritroid helyreállást (emelkedett hemoglobinszint, hematokritszint és retikulocitaszám). Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetint klinikai vizsgálatokban krónikus veseelégtelenségben szenvedő, anaemiás felnőtteknél, köztük hemodializált és dialízisre váró betegeknél vizsgálták az anaemia kezelésében és a hematokrit 30–36% közötti koncentráció-céltartományban tartására. Hetente háromszor 50–150 NE/kg kezdőadagokat alkalmazó klinikai vizsgálatokban az összes beteg hozzávetőlegesen 95%-a reagált a hematokrit klinikailag szignifikáns emelkedésével. Hozzávetőlegesen két hónap kezelés után gyakorlatilag az összes beteg transzfúziótól független volt. A hematokrit célértékének elérése után a fenntartó dózist minden beteg számára személyre szabták. A dializált felnőtt betegeknél végzett három legnagyobb klinikai vizsgálatban a hematokrit 30 és 36% között tartásához szükséges medián fenntartó dózis körül heti 3-szor 75 NE/kg volt. Egy krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegekkel végzett kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus életminőségi vizsgálatban klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak az alfa-epoetinnel kezelt betegeknél a placebocsoporttal összehasonlítva a fáradtság, fizikális tünetek, kapcsolatos és depresszió mérésekor (vesebetegség-kérdőív [Kidney Disease Questionnaire]), hat havi kezelés után. Az alfa-epoetinnel kezelt csoport betegeit egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba is bevonták, amely igazolta, hogy a betegek életminőségének javulása még 12 hónapig fennmaradt. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált, alfa-epoetinnel kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a terápia átlagosan közel öt hónapig tartott. Ezek a betegek a dializált betegeknél megfigyelthez hasonlóan reagáltak az alfa-epoetin-terápiára. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált betegeknél a hematokrit dózisfüggő és tartós növekedését igazolták alfa-epoetin akár intravénás, akár subcutan beadása esetén. A hematokrit hasonló mértékű emelkedését észlelték akkor, amikor az alfa-epoetint bármelyik módon juttatták be a szervezetbe. Továbbá az alfa-epoetin heti 75–150 NE/kg adagjai igazoltan fenntartják a 36–38% közötti hematokritet hat hónapig terjedően. Két vizsgálatban, amelyekben az alfa-epoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobinmegvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban). A CHOIR nevű randomizált, prospektív vizsgálatban 1432 olyan anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteget értékeltek, akiket nem kezeltek dialízissel. A betegeket kétféle fenntartó hemoglobinszintet célzó alfa-epoetin-kezelésre sorolták be: az egyik 13,5 g/dl volt (a javasolt hemoglobinkoncentráció szintjénél magasabb), a másik pedig 11,3 g/dl. A magasabb hemoglobinszintű csoport 715 betegéből 125 főnél (18%) fordult elő jelentős cardiovascularis esemény (halálozás, myocardialis infarctus, agyvérzés vagy pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció), míg ugyanez az alacsonyabb hemoglobinszintű csoportban 717-ből 97 betegnél (14%) következett be (kockázatarány [HR]: 1,3, 95%-os CI: 1,0, 1,7, p=0,03). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített post hoc analízisét. A diabetes- vagy dialízisstátusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése Az alfa-epoetint anaemiás, lymphoid és szolid tumoros felnőtt betegeknél, valamint különféle kemoterápiás kezeléseket, köztük platinatartalmú és nem platinatartalmú kezeléseket kapó betegeknél vizsgálták klinikai vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiát követően anaemiás, rákos betegeknél. Néhány vizsgálatban a kettős vak szakaszt egy nyílt elrendezésű szakasz követte, amelyben a betegek kivétel nélkül alfa- epoetint kaptak, és ekkor a hatás fennmaradását észlelték. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hematológiai malignitásokkal és a szolid tumorokkal érintett betegek egyenértékűen reagálnak az alfa-epoetin-terápiára, valamint a csontvelői tumorinfiltrációval érintett és nem érintett betegek is egyenértékűen reagálnak az alfa-epoetin- terápiára. A kemoterápiás vizsgálatokban a kemoterápia hasonló intenzitású volt az alfa-epoetin- csoportokban és a placebocsoportokban is. Ezt az alfa-epoetinnel kezelt és a placebóval kezelt betegek hasonló neutrofil-idő görbe alatti területe igazolta, valamint az, hogy hasonló volt azon betegek aránya az alfa-epoetinnel és a placebóval kezelt csoportokban, akiknél az abszolút neutrofilszám 1000 és 500 sejt/mikroliter alá csökkent. Egy prospektív, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelés – anaemia funkcionális értékelése – általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An – fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale – CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyek közül négy kettős vak, placebokontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott ESA készítmények alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin célkoncentráció >13 g/dl (8,1 mmol/l) volt; a másik három vizsgálatban 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l) volt. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó csoport és a kontrollcsoport között. Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13 900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események szignifikánsan magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot végeztek 2098 anaemiás, metasztatikus emlőrákban szenvedő nőnél, akik első vagy második vonalbeli kemoterápiában részesültek. Ez a non- inferioritás igazolását célzó vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy kizárja a tumorprogresszió vagy a halálozás kockázatának 15%-os növekedését az alfa-epoetin + szokásos ellátás (standard of care, SOC) és az önmagában alkalmazott SOC összehasonlításakor. A klinikai vágópont elérésekor a betegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 7,4 hónap volt mindkét karon (HR: 1,09, 95%-os CI: 0,99, 1,20), ami azt mutatja, hogy nem teljesült a vizsgálati célkitűzés. Szignifikánsan kevesebb beteg kapott vvt-transzfúziót az alfa-epoetin + SOC karon (5,8% ill. 11,4%); mindazonáltal szignifikánsan több betegnél alakultak ki thromboticus vascularis események az alfa-epoetin + SOC karon (2,8% ill. 1,4%). A végső elemzéskor 1653 halálesetről számoltak be. A medián teljes túlélés az alfa-epoetin + SOC csoportban 17,8 hónap, míg az önmagában alkalmazott SOC csoportban 18,0 hónap volt (HR: 1,07, 95%-os CI: 0,97, 1,18). A betegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 7,5 hónap, míg a SOC csoportban 7,5 hónap volt (HR: 1,099, 95%-os CI: 0,998, 1,210). A betegségprogresszió független értékelő bizottság általi értékelése szerinti TTP mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 8,0 hónap, míg a SOC csoportban 8,3 hónap volt (HR: 1,033, 95%-os CI: 0,924, 1,156). Autológ véradási program Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 204 beteg részvételével, valamint egy szimpla vak, placebokontrollos vizsgálatban, 55 beteg részvételével értékelték az alfa-epoetin autológ véradás megkönnyítésére kifejtett hatását alacsony hematokritértékű (≤39% és nincs vashiány miatti anaemia alapbetegség), nagy ortopédiai műtétre váró betegek körében. A kettős vak vizsgálatban a betegeket 600 NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4 naponta, 3 hétig (összesen 6 dózis). Átlagosan az alfa-epoetinnel kezelt betegektől szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (4,5 egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (3,0 egységet). A szimpla vak vizsgálatban a betegeket 300 NE/kg vagy 600 NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4 naponta, 3 hétig (összesen 6 dózis). Az alfa-epoetinnel kezelt betegektől itt is szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (300 NE/kg alfa-epoetin: 4,4 egységet, 600 NE/kg alfa-epoetin: 4,7 egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (2,9 egységet). Az alfa-epoetin terápia 50%-kal csökkentette az allogénvér-expozíció kockázatát azokhoz a betegekhez képest, akik nem kaptak alfa-epoetint. Nagy, elektív, ortopédiai műtét Az alfa-epoetin (300 NE/kg vagy 100 NE/kg) allogén vértranszfúzió expozícióra kifejtett hatását egy placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték nagy, elektív, ortopédiai csípő- vagy térdműtétre váró, nem vashiányos felnőtt betegeknél. Az alfa-epoetint subcutan adták be 10 napig a műtét előtt, a műtét napján, valamint a műtétet követően még négy napig. A betegeket a kiindulási hemoglobinszintjük szerint rétegezték (≤10 g/dl, >10 – ≤13 g/dl és >13 g/dl). 300 NE/kg alfa-epoetin szignifikánsan csökkentette az allogén transzfúzió kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobin >10 – ≤13 g/dl volt. A 300 NE/kg alfa-epoetint kapó betegek tizenhat százaléka, a 100 NE/kg alfa-epoetint kapó betegek 23%-a és a placebóval kezelt betegek 45%-a igényelt vérátömlesztést. Nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos vizsgálatot végeztek nagy ortopédiai csípő- vagy térdműtétre váró, nem vashiányos felnőtt betegeknél, akiknek a kezelés előtti hemoglobinszintje ≥10 – ≤13 g/dl volt. Ebben a vizsgálatban a 300 NE/kg, a műtét előtt 10 napig, a műtét napján, valamint a műtét után még négy napig minden nap subcutan adott alfa-epoetint hasonlították össze a műtét előtt 3 hétig hetente egyszer, valamint a műtét napján, subcutan alkalmazott 600 NE/kg alfa-epoetinnel. Az előkezeléstől a perioperatív időszakig a hemoglobin átlagos emelkedése a heti 600 NE/kg-ot kapó csoportban (1,44 g/dl) kétszer akkora volt, mint amekkorát a napi 300 NE/kg-ot kapó csoportban figyeltek meg (0,73 g/dl). Az átlag hemoglobinszint hasonló volt a két kezelési csoportban a műtét utáni időszakban. A mindkét kezelési csoportban megfigyelt erythropoeticus válasz hasonló transzfúziós arányt eredményezett (16% a heti 600 NE/kg csoportban és 20% a napi 300 NE/kg csoportban). Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése Az alfa-epoetin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban vizsgálták kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő anaemiás felnőtt betegeknél. A betegeket a szérum eritropoetinszint (sEPO) és a szűréskor felmért korábbi transzfúziós állapot szerint rétegezték. A <200 mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzőit az alábbi táblázat összesíti.

Az sEPO <200 mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzői szűréskor
	Randomizált
	Alfa-epoetin	Placebo
Összes (N)b	85a	45
Szűréskor sEPO <200 mE/ml (N)	71	39
Hemoglobin (g/l)
N	71	39
Átlag	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Medián	94,0	96,0
Tartomány	(71, 109)	(69, 105)
Átlag 95% CI-értéke	(90,1, 94,1)	(89,3, 94,9)
Korábbi transzfúzió
N	71	39
Igen	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤2 egység vvt	16 (51,6%)	9 (52,9%)
˃2 és ≤4 egység vvt	14 (45,2%)	8 (47,1%)
˃4 egység vvt	1 (3,2%)	0
Nem	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a Egy résztvevő nem rendelkezett sEPO-adatokkal. b A ≥200 mE/ml alcsoportból 13 beteg az alfa-epoetin csoportba, 6 beteg pedig a placebo csoportba került.

Az eritroidválasz definíciója a nemzetközi munkacsoport 2006-os kritériumai alapján: a hemoglobinszint ≥1,5 g/dl emelkedése a kiinduláshoz képest; vagy a transzfundált vvt egységek számának csökkenése, abszolútértékben 8 hetente legalább 4 egységgel a kiindulást megelőző 8 héttel összehasonlítva; valamint legalább 8 héten át tartó válaszidőtartam. A vizsgálat első 24 hetében az eritroidválasz az alfa-epoetin csoport 85 betegéből 27 esetében (31,8%), volt megfigyelhető, szemben a 45 betegből álló kontroll csoportban megfigyelt 2 esettel (4,4%) (p < 0,001). A választ mutató betegek valamennyien az sEPO <200 mE/ml alcsoportba tartoztak a szűréskor. Ebben az alcsoportban a korábbi transzfúziós kezelésben nem részesült 40 beteg közül 20 (50%) mutatott eritroidválaszt az első 24 hétben, szemben a 31, korábbi transzfúziós kezelésben részesült beteg körében megfigyelt 7 esettel (22,6%) (két, korábban transzfúziós kezelésben részesült beteg érte el az elsődleges végpontot a transzfundált VVS egységek számának csökkenése alapján: abszolútértékben 8 hetente legalább 4 egységnyi csökkenés a kiindulást megelőző 8 héttel összehasonlítva). A kiindulástól az első transzfúzióig eltelt idő mediánja statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az alfa-epoetin csoportban, mint a kontroll csoportban (49 vs. 37 nap; p = 0,046). Négy hét kezelést követően az első transzfúzióig eltelt idő tovább emelkedett az alfa-epoetin csoportban (142 vs. 50 nap, p = 0,007). Az alfa-epoetin csoportban transzfundált betegek százalékos aránya a kiindulás előtti 8 hét 51,8%-os arányáról a 16. és a 24. hét között megfigyelt 24,7%-ra csökkent, szemben a placebo csoporttal, ahol a transzfúziók aránya 48,9%-ról 54,1%-ra emelkedett ugyanezekben az időintervallumokban. Gyermekek és serdülők Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetint egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, nyílt adagolási tartományú, 52 hetes klinikai vizsgálatban értékelték krónikus vesebeteg, hemodializált gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 11,6 év volt (tartomány: 0,5–20,1 év). Az alfa-epoetint heti 75 NE/kg dózisban, intravénásan adták be 2 vagy 3 osztott adagban, a dialízist követően, majd heti 75 NE/kg-onként titrálták 4 hetes intervallumokban (heti 300 NE/kg maximumig), a hemoglobin havi 1 g/dl-es emelkedésének eléréséig. A hemoglobin elérni kívánt koncentrációtartománya 9,6–11,2 g/dl volt. A betegek nyolcvanegy százaléka elérte a hemoglobin koncentrációtartományát. A cél eléréséig eltelt idő mediánja 11 hét, a célérték elérésekor alkalmazott dózis mediánja pedig heti 150 NE/kg volt. A célértéket elért betegek 90%-a heti 3-szori adagolási renddel érte el azt. 52 hét után a betegek 57%-a maradt a vizsgálatban, és ők heti 200 NE/kg medián dózist kaptak. A gyermekeknél történő subcutan alkalmazásra vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. 5 kicsi, nyílt elrendezésű, kontroll nélküli vizsgálatban (a betegszám 9 és 22 között változott, összesített N=72) az alfa-epoetint subcutan adták be gyermekeknek heti 100 NE/kg és heti 150 NE/kg közötti kezdőadagokban, és lehetőség volt a dózis heti 300 NE/kg-ra emelésére. Ezekben a vizsgálatokban a résztvevők többségét még nem dializálták (N=44), 27 beteg peritonealis dialízist kapott és 2 fő hemodialízisben részesült. Életkoruk 4 hónaptól 17 évig terjedt. Összességében ezeknek a vizsgálatoknak módszertani korlátai vannak, azonban a kezelés pozitív trendeket mutatott a magasabb hemoglobinszintek irányába. Nem számoltak be nem várt nemkívánatos eseményekről (lásd 4.2 pont). Kemoterápia indukálta anaemia A 600 NE/kg alfa-epoetint (intravénásan vagy subcutan heti egyszer adva) egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban és egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, 20 hetes vizsgálatban értékelték olyan anaemiás gyermekeknél és serdülőknél, akik myelosuppressiv kemoterápiát kaptak különféle gyermekkori, nem myeloid malignitások kezelésére. A 16 hetes vizsgálatban (n=222) az alfa-epoetinnel kezelt betegek körében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns hatás a gyermekgyógyászati életminőségi eszköztár (Paediatric Quality of Life Inventory) vagy rák modul (Cancer Module) beteg által jelentett vagy a szülő által jelentett pontszámában a placebóval összehasonlítva (elsődleges hatásossági végpont). Továbbá nem volt statisztikai különbség a vérkészítmény-transzfúziót igénylő betegek arányát tekintve az alfa-epoetin- csoport és a placebocsoport között. A 20 hetes vizsgálatban (n=225) nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az elsődleges hatásossági végpont, vagyis a 28. nap után vvt-átömlesztést igénylő betegek aránya tekintetében (62% az alfa-epoetint kapó, míg 69% a standard terápiában részesülő betegeknél).

Felszívódás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Nem volt akkumuláció hetenként subcutan alkalmazott 600 NE/kg többszöri dózisának beadását követően. A subcutan injektált eritropoetin abszolút biohasznosulása mintegy 20% egészséges önkénteseknél. Eloszlás Az átlagos megoszlási térfogat 49,3 ml/kg volt 50 és 100 NE/kg dózisok intravénás beadását követően egészséges önkénteseknél. Eritropoetin krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő intravénás beadását követően a megoszlási térfogat egyszeri adagolást követően (12 NE/kg) 57 és 107 ml/kg, valamint többszörös adagolást (48–192 NE/kg) követően 42–64 ml/kg között változott. Ennélfogva a megoszlási térfogat némileg nagyobb, mint a plazmatér. Elimináció Az eritropoetin felezési ideje többszöri dózis intravénás alkalmazását követően körülbelül 4 óra egészséges önkénteseknél. Subcutan beadás esetén a felezési idő becslések szerint körülbelül 24 óra egészséges önkénteseknél. Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150 NE/kg, valamint a heti egyszer 40 000 NE adagolási rend esetén egészséges önkénteseknél 31,2 ill. 12,6 ml/h/kg volt. Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150 NE/kg, valamint a heti egyszer 40 000 NE adagolási rend esetén anaemiás rákbetegeknél 45,8 ill. 11,3 ml/h/kg volt. A kemoterápiás ciklusokat kapó anaemiás, rákos betegek többségénél a CL/F alacsonyabbnak bizonyult a heti egyszer 40 000 NE és heti 3-szor 150 NE/kg subcutan adagjait követően, egészséges önkéntesek értékeivel összevetve. Linearitás/nem-linearitás Egészséges önkénteseknél a szérum eritropoetinkoncentrációjának dózisarányos növekedését észlelték 150 és 300 NE/kg heti 3-szori intravénás alkalmazását követően. 300–2400 NE/kg subcutan eritropoetin egyszeri dózisainak beadása lineáris összefüggést eredményezett az átlag Cmax és a dózis, valamint az átlag AUC és a dózis között. Fordítottan arányos összefüggést figyeltek meg a látszólagos clearance és a dózis között egészséges önkénteseknél. Az adagolási intervallum meghosszabbítását tanulmányozó vizsgálatokban (40 000 NE heti egyszer, valamint 80 000, 100 000 és 120 000 NE kéthetente) lineáris, de nem dózisarányos összefüggést figyeltek meg az átlag Cmax és a dózis, valamint az átlag AUC és a dózis között dinamikus egyensúlyi állapotban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Az eritropoetinek dózisfüggő hatást fejtenek ki a hematológiai paraméterekre, függetlenül a beadás módjától. Gyermekek és serdülők Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az eritropoetin többszörös adagjának intravénás alkalmazását követően körülbelül 6,2-8,7 órás felezési időről számoltak be. Úgy tűnik, hogy az eritropoetinek farmakokinetikai profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló a felnőtteknél megfigyelhetőhöz. Az újszülöttekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak. Egy vizsgálatban 7 nagyon alacsony születési súlyú koraszülött, valamint 10 egészséges felnőtt kapott iv. eritropoetint. E vizsgálat alapján az eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 1,5-2-szer magasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél, és a clearance hozzávetőlegesen 3-szor magasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél. Vesekárosodás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az intravénásan beadott eritropoetin felezési ideje némileg megnyúlt (hozzávetőlegesen 5 óra) az egészséges önkéntesekhez képest.