HATÓANYAGOK |
|
Javallatok: A Trepulmix felnőtt betegek kezelésére javallott a fizikai terhelhetőség növelése céljából a WHO szerinti III-as vagy IV-es funkcionális osztályba sorolt alábbi betegségekben:
- inoperábilis chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertonia (CTEPH), illetve
- műtéti kezelés utáni persistens vagy recurrens CTEPH-ban. Ellenjavallatok: · A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
· Pulmonalis venoocclusiv betegség.
· Súlyos dekompenzált balszívfél-elégtelenség.
· Súlyos májkárosodás (Child−Pugh C. osztály).
· Aktív gastrointestinalis fekély, intracranialis vérzés, gastrointestinalis sérülés vagy egyéb gastrointestinalis vérzés.
· Congenitalis vagy szerzett billentyűelváltozások klinikailag releváns myocardialis dysfunctióval,
amely nem a pulmonalis hypertonia következménye.
· Súlyos coronaria-betegség vagy instabil angina.
· Myocardialis infarctus az utóbbi hat hónapban.
· Súlyos arrhythmiák.
· Cerebrovascularis események (pl. tranziens ischaemiás attak, stroke) az utóbbi három hónapban.
· Egyéb prosztanoidok egyidejű alkalmazása.
Adagolás: A Trepulmix-kezelést a pulmonalis hypertonia kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és figyelemmel kísérnie. A kezelést szoros orvosi felügyelet alatt, intenzív ellátás biztosítására képes egészségügyi intézményben kell végezni.
Adagolás
A javasolt kezdő infúziósebesség 1,25 ng/ttkg/perc. Amennyiben a beteg nem tolerálja a kezdő dózist,
az infúzió sebességét 0,625 ng/ttkg/perc értékre kell csökkenteni.
Dózismódosítás
Orvosi felügyelet mellett az infúzió sebességét a kezelés első négy hete során hetente legfeljebb
1,25 ng/ttkg/perc értékkel, ezt követően pedig hetente legfeljebb 2,5 ng/ttkg/perc értékkel kell növelni.
Az adagot személyre szabottan és orvosi felügyelet alatt úgy kell beállítani, hogy egy olyan fenntartó adagot érjenek el, amelynél a tünetek javulnak és amelyet a beteg tolerál.
Egy CTEPH-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat utánkövetési fázisában az átlagos dózis 12 hónap elteltével 31 ng/ttkg/perc, 24 hónap elteltével 33 ng/ttkg/perc, 48 hónap elteltével pedig 39 ng/ttkg/perc volt. A klinikai vizsgálatban az ennek megfelelő maximális adag a fenti sorrendben 52 ng/ttkg/perc, 54 ng/ttkg/perc és 50 ng/ttkg/perc volt.
A treprosztinil adagjának hirtelen megvonása vagy gyors, jelentős csökkentése a chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertonia tüneteinek rosszabbodását (rebound) eredményezheti. Ezért a treprosztinil-kezelés leállításának kerülése, illetve véletlenül bekövetkező hirtelen dóziscsökkentés vagy kihagyás után az infúzió mielőbbi újraindítása javasolt. A treprosztinil-infúzió újraindításának optimális stratégiáját betegenként egyedileg, képzett egészségügyi szakembernek kell meghatároznia. A legtöbb esetben – legfeljebb 4 órás megszakítást követően – a treprosztinil-infúzió újraindítása történhet azonos dózis alkalmazásával; a 24 órát meg nem haladó megszakítás a legutóbbi adag akár 50%-os csökkentését is teheti szükségessé, amelyet a klinikailag hatásos dózisig történő titrálás követ. Ennél hosszabb ideig tartó megszakítás esetén a treprosztinil adagjának újratitrálására lehet szükség, még alacsonyabb infúziós sebességgel kezdve. A treprosztinil-kezelés újraindítását minden esetben orvosi felügyelet mellett kell végezni.
Különleges betegcsoportok Májkárosodás
A Trepulmix kezdő adagja ilyenkor kisebb, 0,625 ng/ttkg/perc, és óvatosan fokozatos dózisemelést kell végezni (lásd 5.2 pont). A dózisnövelés alkalmanként 0,625 ng/ttkg/perc értékre csökkenthető, és az adag növelésének mértékével kapcsolatos, végleges döntést a kezelést felügyelő orvosnak kell meghoznia.
Megjegyzendő, hogy a „Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C osztály)” szerepel a treprosztinil ellenjavallatai között, lásd 4.3 pont.
Vesekárosodás
Mivel vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat, ilyen betegek esetében kezelési ajánlásokat nem fogalmaztak meg. Mivel a treprosztinil és metabolitjai főként a vizelettel választódnak ki, körültekintésre van szükség a vesekárosodásban szenvedő betegek
kezelésekor annak érdekében, hogy megelőzzék a szisztémás expozíció lehetséges megnövekedésével
kapcsolatos, káros következményeket.
Idősek
A treprosztinil időseknél történő alkalmazására vonatkozóan farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az idős betegeknél előforduló vese- és/vagy májkárosodás nagyobb incidenciája miatt a kezelésük során óvatossággal kell eljárni.
Elhízott betegek
Az elhízott betegek (az ideális testtömeget legalább 30%-os mértékben meghaladó testtömegű betegek) kezelését az ideális testtömeg alapján kiszámított dózissal kell megkezdeni, majd növelni. További információért lásd az 5.2 pontot.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszernek gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a CTEPH indikációjában.
Az alkalmazás módja
A Trepulmix szubkután alkalmazandó. Hígítás nélkül, folyamatos infúzióban kell beadni szubkután katéteren keresztül, ambuláns infúziós pumpa használatával.
A kezelésért felelős egészségügyi szakembernek gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű felvilágosításban részesüljön és alkalmas legyen a kiválasztott infúziós eszköz használatára. Minden beteget meg kell tanítani a treprosztinil infúziós tartály előkészítésére és az infúziós vezeték és csatlakozás légtelenítsére. A beteg rendelkezésére kell bocsátani a pumpa gyártójától származó írásos útmutatást vagy a felíró orvos személyre szabott útmutatását. Ebben be kell mutatni a gyógyszerbeadás szokásos (problémamentes) folyamatát, az elzáródások és egyéb pumpariasztások kezelésének módjára vonatkozó tanácsokat, valamint annak részleteit, hogy kihez lehet fordulni sürgős esetben.
A gyógyszerbeadás megszakadásának elkerülése érdekében a betegnek hozzáférést kell biztosítani egy tartalék infúziós pumpához és szubkután infúziós szerelékhez a készülék véletlen meghibásodása esetére.
A hígítatlan Trepulmix szubkután beadására használt ambuláns infúziós pumpának meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:
· kis méretű és könnyű,
· képes 0,002 ml/órás vagy annál kisebb lépésekben módosítani az infúzió sebességét,
· rendelkezik riasztással elzáródás, akkumulátorlemerülés, programozási hiba és motormeghibásodás esetére,
· pontos a programozott gyógyszerleadási sebesség +/– 6%-os tartományán belül,
· pozitív nyomással (folyamatos vagy pulzatilis) működik. A tartálynak polipropilénből vagy üvegből kell lennie.
A beteget alaposan meg kell tanítani a pumpa használatára és programozására, valamint az infúziós szerelék csatlakoztatására és kezelésére. Mellékhatások: A biztonságossági profil összefoglalása
A szubkután infúzióban alkalmazott treprosztinil beadásával kapcsolatos, helyi hatásokon felül, mint amilyen az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom és reakció, a treprosztinil mellékhatásai a prosztaciklinek farmakológiai tulajdonságaihoz kapcsolódnak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100);ritka (≥ 1/10,000 – < 1/1,000), nagyon ritka ((<1/10 000).
| Szervrendszeri kategória |
Mellékhatás |
Incidencia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Nagyon gyakori |
| |
Szédülés |
Gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti
tünetek |
Palpebralis oedema |
Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Vasodilatatio |
Nagyon gyakori |
| |
Hypotensio |
Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek
és tünetek |
Diarrhoea |
Nagyon gyakori |
| |
Nausea |
Nagyon gyakori |
| |
Dyspepsia |
Nem gyakori |
| |
Hányás |
Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés |
Gyakori |
| |
Pruritus |
Nem gyakori |
| |
Exanthema |
Nem gyakori |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei |
Állkapocsfájdalom |
Nagyon gyakori |
| |
Myalgia, arthalgia |
Gyakori |
| |
Végtagfájdalom |
Gyakori |
| |
Hátfájás |
Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom, reakció, vérzés vagy haematoma |
Nagyon gyakori |
| |
Oedema |
Gyakori |
| |
Kipirulás |
Gyakori |
| |
Étvágycsökkenés |
Nem gyakori |
| |
Fáradtságérzés |
Nem gyakori |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Vérzéses események
A thrombocyta-aggregációra kifejtett hatása révén a treprosztinil növelheti a vérzés kockázatát, amit a Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kapcsán végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban az epistaxis és a gastrointestinalis (GI) vérzések (köztük GI vérzés, rectalis vérzés, fogínyvérzés és melaena) megnövekedett incidenciája is mutat.
A klinikai gyakorlatban megfigyelt események:
A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon felül az egyéb javallatokban a treprosztinil forgalomba helyezést követő alkalmazása során az alábbi eseményeket azonosították. Mivel ezeket önkéntes alapon, ismeretlen méretű populációból jelentették, az előfordulási gyakoriság nem becsülhető meg. A következő eseményeket jelentették: az infúzió beadási helyén jelentkező fertőzés, a szubkután infúzió helyén kialakult abscessus, thrombocytopenia és csontfájdalom.
Ezenfelül ritkán generalizált, olykor macularis vagy papularis jellegű bőrkiütésről és cellulitisről
számoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A treprosztinil-túladagolás tünetei közé tartozik a kipirulás, fejfájás, hypotensio, nausea, hányás és diarrhoea. A túladagolás tüneteit észlelő betegeknek – a kezelőorvosukkal történt konzultációt követően – haladéktalanul csökkenteniük kell a treprosztinil-adagjukat a tünetek súlyosságától függően, amíg a túladagolás tünetei meg nem szűnnek. A kezelést körültekintéssel, orvosi felügyelet alatt kell újrakezdeni, és a beteget a nemkívánatos tünetek újbóli megjelenése tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Nincs antidótuma. Interakciók: Egyidejű alkalmazás diuretikumokkal, antihypertensiv szerekkel és egyéb vasodilatátorokkal
A treprosztinil egyidejű alkalmazása diuretikumokkal, antihypertensiv szerekkel és egyéb vasodilatátorokkal növeli a szisztémás hypotensio kockázatát.
Egyidejű alkalmazás thrombocytaaggregáció-gátlókkal, beleértve az NSAID gyógyszereket, és antikoaguláns szerekkel
A treprosztinil gátolhatja a thrombocyták funkcióját. Növelheti a vérzés kockázatát a treprosztinil egyidejű alkalmazása thrombocytaaggregáció-gátlókkal – beleértve az NSAID-okat –, nitrogén-oxid donorokkal, illetve antikoaguláns szerekkel. Az antikoagulánsokat szedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni. Az egyéb thrombocytaaggregáció-gátlók egyidejű alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiket antikoaguláns szerekkel kezelnek.
Egyidejű alkalmazás a citokróm P450 (CYP2C8) enzim induktoraival/inhibitoraival
Gemfibrozil és más CYP2C8-inhibitorok
Az orális treprosztinil-diolaminnal végzett, humán farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy a citokróm P450 (CYP2C8) enzimet gátló gemfibrozil egyidejű alkalmazása megduplázza a treprosztinil expozícióját (Cmax és AUC is). Amennyiben egy CYP2C8-inhibitorral (például gemfibrozil, trimetoprim és deferazirox) egészítik ki a beteg kezelését, illetve elhagyják azt, mérlegelni kell a treprosztinil dózisának módosítását.
Rifampicin és más CYP2C8-induktorok
Az orális treprosztinil-diolaminnal végzett, humán farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy a CYP2C8 enzim induktor rifampicin egyidejű alkalmazása (körülbelül 20%-kal) csökkenti a treprosztinil expozícióját. Amennyiben rifampicinnel egészítik ki a beteg kezelését, illetve elhagyják azt, mérlegelni kell a treprosztinil dózisának módosítását.
Más CYP2C8-induktorok (például fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) is csökkenthetik a treprosztinil expozícióját. Amennyiben egy CYP2C8-inhibitorral egészítik ki a beteg kezelését, illetve elhagyják azt, mérlegelni kell a treprosztinil dózisának módosítását.
Egyidejű alkalmazás boszentánnal
Humán farmakokinetikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak boszentánt (250 mg/nap) és treprosztinil-diolamint (2 mg/nap orális adag), a treprosztinil és a boszentán között farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást nem figyeltek meg.
Egyidejű alkalmazás szildenafillel
Humán farmakokinetikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak szildenafilt
(60 mg/nap) és treprosztinil-diolamint (2 mg/nap orális adag), a treprosztinil és a szildenafil között farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást nem figyeltek meg.
Figyelmeztetések: Általános kezelés
A treprosztinil-kezelés megkezdésére vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni, hogy a folyamatos infúziót nagy valószínűséggel hosszú ideig kell folytatni. Ezért gondosan mérlegelni kell, hogy a beteg képes-e elfogadni egy állandó katétert és infúziós eszközt, illetve képes-e azokat felelősen használni.
A kezelésért felelős klinikai csapatnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű felvilágosításban részesüljön és alkalmas legyen a kiválasztott infúziós eszköz használatára (lásd 4.2 pont).
A treprosztinil erős pulmonalis és szisztémás vasodilatator. Alacsony vérnyomású betegeknél a treprosztinil-kezelés növelheti a szisztémás hypotensio kockázatát. Nem javasolt a kezelés olyan betegeknél, akiknél a szisztolés vérnyomás 85 Hgmm alatt van.
Dózismódosítás esetén javasolt a szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia monitorozása, és a beteget utasításokkal kell ellátni azzal kapcsolatosan, hogy le kell állítani az infúziót, ha hypotensio tünetei jelentkeznek, illetve a szisztolés vérnyomás 85 Hgmm vagy annál alacsonyabb lesz.
Amennyiben egy betegnél pulmonalis oedema alakul ki a treprosztinil alkalmazása alatt, mérlegelni kell az egyidejű pulmonalis venoocclusiv betegség lehetőségét. A kezelést le kell állítani, mivel a pulmonalis venoocclusiv betegség a treprosztinil-kezelés egyik ellenjavallata (lásd 4.3 pont).
Körültekintően kell eljárni olyan helyzetekben, ahol a thrombocyta-aggregáció gátlása révén a treprosztinil növelheti a vérzés kockázatát (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A kezelés abbahagyása
A treprosztinil adagjának hirtelen megvonása vagy gyors, jelentős mértékű csökkentése a pulmonalis
hypertonia rosszabbodását (rebound) eredményezheti (lásd 4.2 pont).
Különleges betegcsoportok
A máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag meghatározását körültekintően kell végezni
(lásd 4.2 pont).
Mivel a treprosztinil és metabolitjai főként a vizelettel választódnak ki, körültekintésre van szükség a vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor a szisztémás expozíció lehetséges megnövekedésével kapcsolatos, káros következmények megelőzése érdekében (lásd 4.2 pont).
Nátriumtartalom
Trepulmix 1 mg/ml oldatos infúzió
Az 1 mg/ml-es hatáserősségű gyógyszer 10 ml-es injekciós üvegenként 36,8 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi nátriumbevitelének 1,8%-a.
Trepulmix 2,5 mg/ml oldatos infúzió
A 2,5 mg/ml-es hatáserősségű gyógyszer 10 ml-es injekciós üvegenként 37,3 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi nátriumbevitelének 1,9%-a.
Trepulmix 5 mg/ml oldatos infúzió
Az 5 mg/ml-es hatáserősségű gyógyszer 10 ml-es injekciós üvegenként 39,1 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi nátriumbevitelének 2,0%-a.
Trepulmix 10 mg/ml oldatos infúzió
A 10 mg/ml-es hatáserősségű gyógyszer 10 ml-es injekciós üvegenként 37,4 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi nátriumbevitelének 1,9%-a.
Ezt figyelembe kell venni a nátriumszegény étrendet tartó betegeknél.
Egyidejű gyógyszeres kezelés
Citokróm P450 (CYP2C8) enzim inhibitorainak (például gemfibrozil) egyidejű alkalmazása a
treprosztinil fokozott expozícióját eredményezheti (Cmax és AUC is). Fokozott expozíció esetén
valószínű, hogy a treprosztinil alkalmazásával kapcsolatos, nemkívánatos események előfordulási
gyakorisága növekedik. Ezért mérlegelni kell a dózis csökkentését (lásd 4.5 pont).
A CYP2C8 enzim induktorainak (például rifampicin) egyidejű alkalmazása a treprosztinil csökkent expozícióját eredményezheti. Csökkent expozíció esetén feltehetően a klinikai hatásosság is csökken. Ezért mérlegelni kell a treprosztinil-dózis növelését (lásd 4.5 pont). Terhesség és szoptatás: Terhesség
A treprosztinil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben
áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények nem elégségesek a terhességre kifejtett hatások tekintetében (lásd 5.3 pont). A treprosztinil csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyánál a lehetséges terápiás előnyök indokolttá teszik a potenciális magzati kockázat vállalását.
Fogamzóképes nők
A treprosztinil-kezelés alatt fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a treprosztinil kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A treprosztinillel kezelt szoptató
nők számára javasolni kell a szoptatás abbahagyását. Túladagolás: A Trepulmix 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml és 10 mg/ml koncentrációkban kerül forgalomba.
Szubkután infúzióként a Trepulmix-et további hígítás nélkül, a beteg dózisa (ng/ttkg/perc), testtömege (kg) és az alkalmazott Trepulmix hatáserőssége (mg/ml injekciós üveg) alapján kiszámított szubkután infúziós sebességgel (ml/óra) kell beadni. Használat közben egy tartály (fecskendő) hígítatlan
Trepulmix-et 37 °C-on legfeljebb 72 órán keresztül lehet alkalmazni. A szubkután infúziós sebességet az alábbi képlet alapján kell kiszámítani:
Szubkután
Dózis (ng/ttkg/min) × testtömeg
× 0,00006*
infúziós
sebesség
(ml/óra)
= (kg)
Trepulmix injekciós üveg hatáserőssége (mg/ml)
*Konverziós faktor 0,00006 = 60 min/h × 0,000001 mg/ng
Az összetett képletből adódó számítási hibák elkerülése érdekében, kérjük, tekintse meg az alábbi dózisszámítási táblázatokat. Minden egyes hatáserősséghez külön dózisszámítási táblázat található.
Példa a szubkután infúzió kiszámítására:
1.példa:
Egy 60 kg-os testtömegű betegnél, 1,25 ng/ttkg/perc javasolt kezdő dózis és az 1 mg/ml hatáserősségű
Trepulmix alkalmazása esetén az infúziós sebesség kiszámítása az alábbiak szerint történik:
Szubkután infúziós sebesség (ml/óra)
1,25 ng/ttkg/perc × 60 kg × 0,00006
= 1 mg/ml
= 0,005 ml/óra
2.példa:
Egy 65 kg-os testtömegű betegnél, 40 ng/ttkg/perc dózis és az 5 mg/ml hatáserősségű Trepulmix
alkalmazása esetén az infúziós sebesség kiszámítása az alábbiak szerint történik:
Szubkután infúziós sebesség (ml/óra)
40 ng/ttkg/perc × 65 kg × 0,00006
= 5 mg/ml
= 0,031 ml/óra
Az 1-1. táblázat az 1 mg/ml-es Trepulmix szubkután infúziós sebességek kiszámításához nyújt
útmutatást különböző testtömegű betegek számára, 42,5 ng/ttkg/perc megfelelő dózisig.
| Szubkután pumpa infúziós sebessége (ml/óra) 1 mg/ml hatáserősségű Trepulmix esetén |
| Beteg testtömege (kg) |
| Dózis (ng/ttkg/perc
) |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
| 1,25 |
0,002 |
0,002 |
0,003 |
0,003 |
0,003 |
0,004 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,006 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
| 2.5 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
| 3,75 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
| 5 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
| 6,25 |
0,009 |
0,011 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
| 7.5 |
0,011 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,045 |
| 8,75 |
0,013 |
0,016 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,037 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,047 |
0,050 |
0,053 |
| 10 |
0,015 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
| 11,25 |
0,017 |
0,020 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,034 |
0,037 |
0,041 |
0,044 |
0,047 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,061 |
0,064 |
0,068 |
| 12.5 |
0,019 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,034 |
0,038 |
0,041 |
0,045 |
0,049 |
0,053 |
0,056 |
0,060 |
0,064 |
0,068 |
0,071 |
0,075 |
| 13,75 |
0,021 |
0,025 |
0,029 |
0,033 |
0,037 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
0,083 |
| 15 |
0,023 |
0,027 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
| 16,25 |
0,024 |
0,029 |
0,034 |
0,039 |
0,044 |
0,049 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,073 |
0,078 |
0,083 |
0,088 |
0,093 |
0,098 |
| 17,5 |
0,026 |
0,032 |
0,037 |
0,042 |
0,047 |
0,053 |
0,058 |
0,063 |
0,068 |
0,074 |
0,079 |
0,084 |
0,089 |
0,095 |
0,100 |
0,105 |
|
|
1-1. táblázat:
| 18,75 |
0,028 |
0,034 |
0,039 |
0,045 |
0,051 |
0,056 |
0,062 |
0,068 |
0,073 |
0,079 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,101 |
0,107 |
0,113 |
| 20 |
0,030 |
0,036 |
0,042 |
0,048 |
0,054 |
0,060 |
0,066 |
0,072 |
0,078 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,114 |
0,120 |
| 21,25 |
0,032 |
0,038 |
0,045 |
0,051 |
0,057 |
0,064 |
0,070 |
0,077 |
0,083 |
0,089 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,115 |
0,121 |
0,128 |
| 22,5 |
0,034 |
0,041 |
0,047 |
0,054 |
0,061 |
0,068 |
0,074 |
0,081 |
0,088 |
0,095 |
0,101 |
0,108 |
0,115 |
0,122 |
0,128 |
0,135 |
| 23,75 |
0,036 |
0,043 |
0,050 |
0,057 |
0,064 |
0,071 |
0,078 |
0,086 |
0,093 |
0,100 |
0,107 |
0,114 |
0,121 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
| 25 |
0,038 |
0,045 |
0,053 |
0,060 |
0,068 |
0,075 |
0,083 |
0,090 |
0,098 |
0,105 |
0,113 |
0,120 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
0,150 |
| 27,5 |
0,041 |
0,050 |
0,058 |
0,066 |
0,074 |
0,083 |
0,091 |
0,099 |
0,107 |
0,116 |
0,124 |
0,132 |
0,140 |
0,149 |
0,157 |
0,165 |
| 30 |
0,045 |
0,054 |
0,063 |
0,072 |
0,081 |
0,090 |
0,099 |
0,108 |
0,117 |
0,126 |
0,135 |
0,144 |
0,153 |
0,162 |
0,171 |
0,180 |
| 32,5 |
0,049 |
0,059 |
0,068 |
0,078 |
0,088 |
0,098 |
0,107 |
0,117 |
0,127 |
0,137 |
0,146 |
0,156 |
0,166 |
0,176 |
0,185 |
0,195 |
| 35 |
0,053 |
0,063 |
0,074 |
0,084 |
0,095 |
0,105 |
0,116 |
0,126 |
0,137 |
0,147 |
0,158 |
0,168 |
0,179 |
0,189 |
0,200 |
0,210 |
| 37,5 |
0,056 |
0,068 |
0,079 |
0,090 |
0,101 |
0,113 |
0,124 |
0,135 |
0,147 |
0,158 |
0,169 |
0,180 |
0,191 |
0,203 |
0,214 |
0,225 |
| 40 |
0,060 |
0,072 |
0,084 |
0,096 |
0,108 |
0,120 |
0,132 |
0,144 |
0,156 |
0,168 |
0,180 |
0,192 |
0,204 |
0,216 |
0,228 |
0,240 |
| 42,5 |
0,064 |
0,077 |
0,089 |
0,102 |
0,115 |
0,128 |
0,140 |
0,153 |
0,166 |
0,179 |
0,191 |
0,204 |
0,217 |
0,230 |
0,242 |
0,255 |
A szürkére színezett mezők jelzik azt a legmagasabb infúziós sebességet, amely 3 ml-es fecskendő három naponkénti cseréjével elérhető.
Az 1-2. táblázat az 2,5 mg/ml-es Trepulmix szubkután infúziós sebességek kiszámításához nyújt útmutatást különböző testtömegű betegek számára, 42,5 ng/ttkg/perc megfelelő dózisig.
1-2. táblázat:
| |
0,033 |
| 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 |
0,032 |
|
0,034 |
|
0,036 |
| 0,025 0,027 0,029 0,031 |
0,033 |
|
0,035 0,037 0,039 |
| 0,027 0,029 0,032 |
0,034 |
|
0,036 0,038 0,040 0,042 |
| 0,029 0,032 |
0,034 |
|
0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 |
| 0,031 |
0,034 |
|
0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 |
| 0,033 |
|
0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Beteg testtömege (kg)
| Dózis (ng/
ttkg/perc) |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
| 5 |
0,003 |
0,004 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
| 6,25 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
| 7.5 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
| 8,75 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
| 10 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
| 11,25 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
| 12.5 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
| 13,75 |
0,008 |
0,010 |
0,012 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,031 |
|
| 15 |
0,009 |
0,011 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,022 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 16,25 |
0,010 |
0,012 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 17,5 |
0,011 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 18,75 |
0,011 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 20 |
0,012 |
0,014 |
0,017 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 21,25 |
0,013 |
0,015 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,028 |
0,031 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 22,5 |
0,014 |
0,016 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,032 |
0,035 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,049 |
0,051 |
0,054 |
| 23,75 |
0,014 |
0,017 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,029 |
0,031 |
0,034 |
0,037 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
| 25 |
0,015 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
| 27,5 |
0,017 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,050 |
0,053 |
0,056 |
0,059 |
0,063 |
0,066 |
| 30 |
0,018 |
0,022 |
0,025 |
0,029 |
0,032 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,047 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,061 |
0,065 |
0,068 |
0,072 |
| 32,5 |
0,020 |
0,023 |
0,027 |
0,031 |
0,035 |
0,039 |
0,043 |
0,047 |
0,051 |
0,055 |
0,059 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
| 35 |
0,021 |
0,025 |
0,029 |
0,034 |
0,038 |
0,042 |
0,046 |
0,050 |
0,055 |
0,059 |
0,063 |
0,067 |
0,071 |
0,076 |
0,080 |
0,084 |
| 37,5 |
0,023 |
0,027 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
| 40 |
0,024 |
0,029 |
0,034 |
0,038 |
0,043 |
0,048 |
0,053 |
0,058 |
0,062 |
0,067 |
0,072 |
0,077 |
0,082 |
0,086 |
0,091 |
0,096 |
| 42,5 |
0,026 |
0,031 |
0,036 |
0,041 |
0,046 |
0,051 |
0,056 |
0,061 |
0,066 |
0,071 |
0,077 |
0,082 |
0,087 |
0,092 |
0,097 |
0,102 |
A szürkére színezett mezők jelzik azt a legmagasabb infúziós sebességet, amely 3 ml-es fecskendő három naponkénti cseréjével elérhető.
Az 1-3. táblázat az 5 mg/ml-es Trepulmix szubkután infúziós sebességek kiszámításához nyújt
útmutatást különböző testtömegű betegek számára, 80 ng/ttkg/perc megfelelő dózisig.
1-3. táblázat:
| Dózis (ng
ttkg/perc) |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
| 10 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
| 12.5 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
| 15 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
| 17,5 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
| 20 |
0,008 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
| 22,5 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
| 25 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
| 27,5 |
0,012 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,031 |
0,033 |
|
| 30 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,032 |
|
0,034 |
|
0,036 |
| 32,5 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,033 |
0,035 |
0,037 |
0,039 |
| 35 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,040 |
0,042 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Szubkután pumpa infúziós sebessége (ml/óra) 5 mg/ml hatáserősségű Trepulmix esetén Beteg testtömege (kg)
| 37,5
40
42,5
45
47,5
50
55
60
65
70
75
80 |
0,016
0,017
0,018
0,019
0,020
0,021
0,023
0,025
0,027
0,029
0,032 |
0,018
0,019
0,020
0,022
0,023
0,024
0,026
0,029
0,031
0,034
0,036 |
0,020
0,022
0,023
0,024
0,026
0,035
0,038
0,041 |
0,023
0,024
0,026
0,027
0,029
0,039
0,042
0,045 |
0,025
0,026
0,028
0,030
0,031
0,043
0,046
0,050 |
0,027
0,029
0,031
0,032
0,047
0,050
0,054 |
0,029
0,035
0,037
0,039
0,043
0,047
0,051
0,055
0,059 |
0,032
0,038
0,040
0,042
0,046
0,050
0,055
0,059
0,063 |
0,041
0,043
0,045
0,050
0,054
0,059
0,063
0,068 |
0,036
0,038
0,041
0,043
0,046
0,048
0,053
0,058
0,062
0,067
0,072 |
0,038
0,041
0,043
0,046
0,048
0,051
0,056
0,061
0,066
0,071
0,077 |
0,041
0,043
0,046
0,049
0,051
0,054
0,059
0,065
0,070
0,076
0,081 |
0,043
0,046
0,048
0,051
0,054
0,057
0,063
0,068
0,074
0,080
0,086 |
0,045
0,048
0,051
0,054
0,057
0,060
0,066
0,072
0,078
0,084
0,090 |
| 0,034 |
|
0,038 |
0,043 |
0,048 |
0,053 |
0,058 |
0,062 |
0,067 |
0,072 |
0,077 |
0,082 |
0,086 |
0,091 |
0,096 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
0,034 |
|
| 0,031 |
0,034 |
|
0,036 |
| 0,033 |
|
0,036 0,038 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
0,034 |
|
| 0,027 |
0,030 |
0,033 |
|
0,036 |
| 0,030 |
0,033 |
|
0,036 0,040 |
| 0,032 |
|
0,036 |
0,040 0,043 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
A szürkére színezett mezők jelzik azt a legmagasabb infúziós sebességet, amely 3 ml-es fecskendő három naponkénti cseréjével elérhető.
Az 1-4. táblázat az 10 mg/ml-es Trepulmix szubkután infúziós sebességek kiszámításához nyújt
útmutatást különböző testtömegű betegek számára, 155 ng/ttkg/perc megfelelő dózisig.
1-4. táblázat:
| Dózis (ng/
ttkg/perc) |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
| 50 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
| 55 |
0,012 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,031 |
0,033 |
|
| 60 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,032 |
|
0,034 |
|
0,036 |
| 65 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,033 |
|
0,035 |
0,037 |
0,039 |
| 70 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
|
0,036 |
0,038 |
0,040 |
0,042 |
| 75 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
|
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,045 |
| 80 |
0,017 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
0,031 |
0,034 |
|
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
| 85 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,028 |
0,031 |
0,033 |
|
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
0,051 |
| 90 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,032 |
0,035 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,049 |
0,051 |
0,054 |
| 95 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,029 |
0,031 |
|
0,037 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
| 100 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
|
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
| 105 |
0,022 |
0,025 |
0,028 |
0,032 |
0,035 |
0,038 |
0,041 |
0,044 |
0,047 |
0,050 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
0,063 |
| 110 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,050 |
0,053 |
0,056 |
0,059 |
0,063 |
0,066 |
| 115 |
0,024 |
0,028 |
0,031 |
0,035 |
0,038 |
0,041 |
0,045 |
0,048 |
0,052 |
0,055 |
0,059 |
0,062 |
0,066 |
0,069 |
| 120 |
0,025 |
0,029 |
0,032 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,047 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,061 |
0,065 |
0,068 |
0,072 |
| 125 |
0,026 |
0,030 |
0,034 |
0,038 |
0,041 |
0,045 |
0,049 |
0,053 |
0,056 |
0,060 |
0,064 |
0,068 |
0,071 |
0,075 |
| 130 |
0,027 |
0,031 |
0,035 |
0,039 |
0,043 |
0,047 |
0,051 |
0,055 |
0,059 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
| 135 |
0,028 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,049 |
0,053 |
0,057 |
0,061 |
0,065 |
0,069 |
0,073 |
0,077 |
0,081 |
| 140 |
0,029 |
0,034 |
0,038 |
0,042 |
0,046 |
0,050 |
0,055 |
0,059 |
0,063 |
0,067 |
0,071 |
0,076 |
0,080 |
0,084 |
| 145 |
0,030 |
0,035 |
0,039 |
0,044 |
0,048 |
0,052 |
0,057 |
0,061 |
0,065 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
0,083 |
0,087 |
| 150 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
| 155 |
0,033 |
|
0,037 |
0,042 |
0,047 |
0,051 |
0,056 |
0,060 |
0,065 |
0,070 |
0,074 |
0,079 |
0,084 |
0,088 |
0,093 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Szubkután pumpa infúziós sebessége (ml/óra) 10 mg/ml hatáserősségű Trepulmix esetén Beteg testtömege (kg)
A szürkére színezett mezők jelzik azt a legmagasabb infúziós sebességet, amely egy 3 ml-es fecskendő három naponkénti cseréjével elérhető. Farmakodinámia: Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Thrombocyta-aggregatio gátlók, kivéve heparin. ATC kód: B01AC21
Hatásmechanizmus
A treprosztinil egy prosztaciklinanalóg.
Direkt vasodilatatiós hatást fejt ki a pulmonalis és szisztémás arteriás keringésre, valamint gátolja a thrombocyta-aggregációt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy randomizált, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban összesen 105 felnőtt (18–88 évesek, átlagos életkor 64 év), férfi (53,3%) és nő (46,7%) beteget kezeltek, akik inoperábilis CTEPH-ban, illetve pulmonalis endarterectomiát követő, persistens vagy recurrens CTEPH-ban szenvedtek. A CTEPH-nak súlyosnak kellett lennie, amelyet az sürgetés nélkül végzett 6 perces járásteszt (6MWT) során 150 m és 400 m közötti teljesítményben, valamint az Egészségügyi Világszervezet / New York Heart Association (WHO/NYHA) III-as vagy IV-es funkcionális osztályba tartozóként határoztak meg. A betegeket két treprosztinil-kezelési csoportba sorolták be (53 nagy dózisú és 52 kis dózisú kezelést kapó beteg, akiket szubkután infúzióval kezeltek összesen 24 héten keresztül) az alábbiak szerint. A nagy dózisú csoportban a betegek infúziós pumpában olyan szubkután adagot kaptak, amelyet körülbelül 1 ng/ttkg/perc értékről körülbelül 30 ng/ttkg/perc célértékig növeltek az első
12 hétben, amelyet 12 hétig stabil perfusio követett; a kis dózisú csoportban pedig a célérték körülbelül 3 ng/ttkg/perc volt ugyanolyan séma követése mellett.
Az elsődleges hatásossági elemzés a 6MWT során a kiinduláskor és 24 héttel később mért adatok egyéni különbségén alapult. A treprosztinil a nagy dózisú csoportban átlagosan 45,43 m-rel, a kis dózisú csoportban pedig 3,83 m-rel javította a 6 perces járásteszt alatt megtett távolságot (6MWT) (hat perces járásteszt: kiindulás vs. 24 hetes kezelés) (p<0,05, ANCOVA). A feltáró másodlagos hatásossági (alacsony vs. magas) mérőszámok 24 hetes kezelés után szignifikáns javulást mutattak a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályban, a hemodinamikai paraméterekben (átlagos pulmonalis vascularis rezisztencia, átlagos pulmonalis artériás nyomás, átlagos perctérfogat és átlagos szívindex), valamint a medián pro-BNP (agyi nátriuretikus peptid) értékében a magas dózisú csoport javára. Nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a két vizsgálati csoport között a „klinikai súlyosbodást” mutató betegek számában, amelyet a 6MWD-érték kiinduláshoz képest 20%-os csökkenésével határoztak meg, valamint az NYHA funkcionális osztály súlyosbodásában és/vagy a CTEPH miatti kórházi beutalásban, ami a pulmonalis hypertonia további specifikus kezelését igényli. A nagy dózisú treprosztinil nem mutatott szignifikáns eltérést a Borg-féle dysponea-skálán (amelyet a 6MWT során mérték), illetve a Minnesota szívelégtelenség kérdőív (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) segítségével mért, összesített életminőségben. Farmakokinetika: Eloszlás
Embernél az egyensúlyi plazmakoncentrációt általában a szubkután vagy intravénás treprosztinil- infúzió megkezdése után 15-18 órával éri el. A treprosztinil egyensúlyi plazmakoncentrációja arányos a dózissal 2,5-125 ng/ttkg/percinfúziós sebességek között.
Az átlagos látszólagos eliminációs féléletidő szubkután alkalmazást követően 1,32-1,42 óra 6 órás infúzió után, 4,61 óra 72 órás infúzió után, valamint 2,93 óra legalább három héten át tartó infúzió után. A treprosztinil átlagos megoszlási térfogata 1,11-1,22 l/kg között, a plazma clearance pedig 586,2-646,9 ml/kg között mozog. Obes személyeknél (BMI > 30 kg/m2) kisebb mértékű a clearance.
Egy hétnapos krónikus farmakokinetikai vizsgálatban 14 egészséges önkéntes bevonásával, akiknek 2,5-15 ng/ttkg/perc szubkután treprosztinil-infúziót adtak be, a treprosztinil egyensúlyi plazmakoncentrációja két csúcsot (1 és 10 órakor) és két mélyponti szintet (7 és 16 órakor) mutatott. A csúcskoncentráció körülbelül 20-30%-kal magasabb volt a mélyponti koncentrációnál.
Elimináció
Egy vizsgálatban, amelynek során az egészséges önkéntesek [14C] radioaktív treprosztinilt kaptak, a szubkután radioaktív dózis 78,6%-a volt kimutatható a vizeletben, 13,4% pedig a székletben egy 224
órás időszak alatt. Egyetlen, fő metabolitot nem figyeltek meg. Öt metabolitot találtak a vizeletben, amelyek a beadott adag 10,2-15,5 %-ának feleltek meg. Ez az öt metabolit összesen 64,4 %-ot tett ki. Közülük három a 3-hidroxil-oktil oldallánc oxidációjának eredménye, egyikük egy glükuronid- konjugált származék (treprosztinil-glükuronid), egy pedig nem azonosított. Csupán a dózis 3,7 %-a volt jelen a vizeletben változatlan anyavegyület formájában.
Egy in vitro vizsgálat igazolta, hogy a treprosztinil gátló hatást fejt ki a humán hepaticus mikroszómális citokróm P450 izoenzimekre (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A).
Emellett a treprosztinil alkalmazásának nem volt induktoros hatása a hepaticus mikroszómális proteinre, a teljes citokróm (CYP) P450 tartalomra, illetve a CYP1A, CYP2B és CYP3A izoenzimek aktivitására.
Májelégtelenség
Portopulmonalis hypertoniában és enyhe (n=4) vagy közepesen súlyos (n=5) májelégtelenségben szenvedő betegeknél a 10 ng/ttkg/perc adagban, 150 percen keresztül beadott treprosztinil AUC0-24 h értéke 260%-kal, illetve 510%-kal emelkedett az egészséges alanyokhoz képest. Májelégtelenség esetén a clearance akár 80%-kal is csökkent az egészséges felnőttekhez képest (lásd 4.2 pont).
Idősek
Az összesített vizsgálatok többváltozós elemzése kimutatta, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél csekély mértékben csökken a treprosztinil plazma-clearence-e. A legtöbb publikációban azonban vagy egészséges önkénteseket, vagy PAH-ban szenvedő betegeket vizsgáltak, a CETPH-ban szenvedő betegeket ritkán ismertették. Életkor szerinti csoportosítást egyetlen publikációban sem végeztek. Mivel a PK paraméterekről csak néhány vizsgálat számolt be, a CTEPH-indikációról és a PK adatokról együttesen viszont egy sem, a treprosztinil idősebb betegeknél történő alkalmazása során fellépő farmakokinetikai tulajdonságokra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. |
|