A VELETRI az alábbi állapotok kezelésére javallt: Pulmonalis artériás hypertonia A VELETRI pulmonalis artériás hypertonia (PAH) (idiopathiás vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséggel társult PAH) kezelésére javallt a WHO funkcionális beosztása szerinti III-IV. stádiumba sorolt betegeknél a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A VELETRI alkalmazása sürgősségi esetekben végzett hemodialízis során javallt, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának nagyfokú kockázatával jár, vagy a heparin alkalmazása egyéb okok miatt ellenjavallt (lásd 5.1 pont).

A VELETRI ellenjavallt: · a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenységben szenvedő betegeknél. · súlyos bal kamrai dysfunctióból eredő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. · A VELETRI tartós alkalmazása tilos azon betegeknél, akiknél a dóziskeresés során pulmonalis oedema alakult ki.

Adagolás Pulmonalis artériás hypertonia A VELETRI adagolása kizárólag folyamatos intravénás infúzióban javallt. A kezelés kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia kezelésében jártas orvos kezdeményezésére és ellenőrzése mellett történhet. Rövid távú (akut) dózismeghatározás Ezt az eljárást kórházban kell elvégezni, ahol az újraélesztéshez megfelelő berendezések állnak rendelkezésre. A hosszú távú infúziós ráta meghatározásához egy perifériás vagy centrális vénás katéteren keresztül végzett rövid idejű dóziskereső eljárás szükséges. Az infúziós ráta 2 ng/ttkg/perc értékről indul, amit 15 percenként vagy hosszabb időközönként 2 ng/ttkg/perc értékkel kell emelni a haemodinamikára gyakorolt maximális hatás elérésig vagy a dóziskorlátozó farmakológiai hatások megjelenéséig. Ha a kiindulási 2 ng/ttkg/perc infúziós ráta nem tolerálható, akkor a beteg által jól tolerált, alacsonyabb dózist kell meghatározni. Hosszan tartó, folyamatos infúzió A VELETRI‑t tartós, folyamatos infúzióban centrális vénás katéteren keresztül kell alkalmazni. A centrális katéter felvezetéséig a készítmény átmenetileg perifériás iv. infúzióban is adható. A tartós infúziót a rövid távú dóziskereső eljárás során meghatározott, tolerált maximális infúziós rátánál 4 ng/ttkg/perc értékkel kisebb sebességgel kell indítani. Ha a tolerált infúziós ráta maximuma 5 ng/ttkg/perc vagy kevesebb, akkor a tartós infúziót 1 ng/ttkg/perc értéken kell megkezdeni. A dózis módosítása A hosszú távú infúziós ráta módosításáról a betegnél fennálló pulmonalis artériás hypertonia tüneteinek perzisztálásától, kiújulásától, illetve súlyosbodásától, valamint a túl magas VELETRI dózis okozta mellékhatások megjelenésétől függően kell dönteni. Általánosságban az várható, hogy a kiindulási, hosszú távra tervezett dózist idővel emelni kell. Megfontolandó a dózisnövelés, ha a pulmonalis artériás hypertonia tünetei perzisztálnak, vagy a javulást követően visszatérnek. Az infúziós rátát 1-2 ng/ttkg/perc lépésenként kell emelni olyan időközönként, ami lehetővé teszi a klinikai válasz értékelését. Ezeknek az időközöknek legalább 15 percnek kell lenniük. Az új infúziós ráta megállapítását követően a beteget meg kell figyelni, és néhány órán keresztül monitorozni kell az álló, illetve fekvő helyzetben mért vérnyomást, valamint a szívfrekvenciát annak megállapítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja-e az új dózist. A hosszú távú infúzió ideje alatt a dóziskereső időszak során megfigyeltekhez hasonló dózisfüggő farmakológiai események előfordulása szükségessé teheti az infúziós ráta csökkentését, de a mellékhatások esetenként a dózis módosítása nélkül is megszűnnek. A dóziscsökkentést fokozatosan, 2 ng/ttkg/perc lépésekben kell elvégezni, 15 perces vagy hosszabb időközönként, a dózislimitáló hatások megszűnéséig. A potenciálisan fatális rebound hatás kockázata miatt kerülni kell a VELETRI alkalmazásának hirtelen leállítását vagy az infúziós ráta hirtelen bekövetkező, nagymértékű csökkentését (lásd 4.4 pont). Életveszélyes állapotok (például eszméletvesztés, collapsus stb.) kivételével a VELETRI infúziós rátája csak közvetlen orvosi irányítás mellett módosítható. Vesedialízis A VELETRI kizárólag folyamatos infúzióként alkalmazható, vagy intravascularisan vagy a dializátorba vezető vérkörbe csatlakoztatva. Az infúzió alábbi adagolási rendje bizonyult hatásosnak felnőttek esetében: · Dialízis előtt: 4 ng/ttkg/perc, intravénásan, 15 percen keresztül · Dialízis alatt: 4 ng/ttkg/perc, a dializátor artériás bemenetébe adva. Az infúziót a dialízis végén le kell állítani. A vesedialízishez ajánlott dózist kizárólag a beteg vérnyomásának szoros ellenőrzése mellett lehet túllépni. Idősek A VELETRI vesedialízis alatti vagy pulmonalis artériás hypertonia kezelése során történő alkalmazásáról 65 éven felüli betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk. Az idős betegeknél általában gondosan kell megválasztani a dózist, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- (pulmonális artériás hypertoniában) vagy szívműködés, illetve egyéb kísérőbetegségek, valamint a más gyógyszerekkel végzett kezelések nagyobb előfordulási gyakoriságát. Gyermekek és serdülők A VELETRI biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A VELETRI tartós alkalmazását intravénás úton, centrális vénás katéter és ambuláns infúziós pumpa segítségével kell megvalósítani. A beteget mindenre kiterjedő tanácsokkal kell ellátni a centrális vénás katéter gondozásával, a VELETRI intravénás injektálható oldat aszeptikus elkészítésével és az infúziós pumpa gyógyszeradagoló tartályának és a hosszabbítókészletnek az előkészítésével és cseréjével kapcsolatban. A VELETRI beadására használható ambuláns pumpákat a 6.6 pont tartalmazza. A katéterrel összefüggő vérárami fertőzés kockázatának csökkentése Különös figyelmet kell fordítani a 4.4 pontban és az alábbiakban olvasható ajánlásokra, mivel ez segíthet csökkenteni a katéterrel összefüggő vérárami fertőzések kockázatát. A centrális vénás katéternek és a katéter kilépési helyének ellátását a megalapozott orvosi alapelvek betartásával kell végezni. Kizárólag az infúziós pumpa és a centrális vénás katéter között elhelyezett 0,22 mikronos belső szűrőt tartalmazó hosszabbítókészlet használható. Hidrofil poliéterszulfon membránnal ellátott szűrők alkalmazása javallott. A hosszabbítókészletet és a belső szűrőt legalább 48 óránként ki kell cserélni (lásd 6.6 pont). A VELETRI intravénásan adható oldat elkészítése A feloldással előállított oldatot a további hígítás előtt meg kell vizsgálni. Tilos felhasználni, ha az oldat elszíneződött, vagy benne szemcsék találhatók. A feloldással előállított oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Tilos epoprosztenolt bolus injekcióként beadni.

Az alábbiakban a mellékhatások a szervrendszer-adatbázis és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10 vagy ≥10%); gyakori (≥1/100 – <1/10 vagy ≥1% – <10%); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100 vagy ≥0,1% – <1%); ritka (≥1/10 000 – <1/1000 vagy ≥0,01% – <0,1%); nagyon ritka (<1/10 000 vagy <0,01%); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori	Sepsis, septicaemia (többnyire a VELETRI beadására szolgáló eszközökből származóan)1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Csökkent thrombocytaszám, különböző eredetű vérzések (pl. pulmonalis, gastrointestinalis, epistaxis, intracranialis, post-proceduralis, retroperitonealis)
Nem ismert	Splenomegalia, hypersplenia
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon ritka	Hyperthyroidismus
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Szorongás, idegesség
Nagyon ritka	Izgatottság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Tachycardia2, bradycardia3
Nem ismert	Magas perctérfogattal járó szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Arcpír (még az altatott betegeknél is megfigyelhető)
Gyakori	Hypotonia
Nagyon ritka	Sápadtság
Nem ismert	Ascites
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem ismert	Pulmonalis oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger, hányás, hasmenés
Gyakori	Kólika, amiről esetenként hasi diszkomfortérzésként számolnak be
Nem gyakori	Szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Bőrkiütés
Nem gyakori	Verítékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Állkapcsi fájdalom
Gyakori	Arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fájdalom (nem meghatározott)
Gyakori	Fájdalom az infúzió beadásának helyén*, mellkasi fájdalom
Ritka	Helyi fertőzés*
Nagyon ritka	Erythema az infúzió beadásának helyén*, a hosszú iv. katéter elzáródása*, kimerültség, mellkasi feszülés érzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert	Emelkedett vércukorérték

* Az epoprosztenol beadására szolgáló rendszerhez kapcsolódó hatás. ¹ Beszámoltak katéterrel kapcsolatos fertőzésekről, amelyeket nem mindig patogénnek tartott organizmusok (többek között micrococcusok) idéztek elő. ² Az 5 ng/ttkg/perc és ez alatti dózisú epoprosztenolkezelésre adott válaszként beszámoltak tachycardiáról. ³ Egészséges önkénteseknél esetenként orthostaticus hypotoniával kísért bradycardia fordult elő, amikor az epoprosztenolt 5 ng/ttkg/percnél nagyobb dózisban alkalmazták. Egészséges, eszméletükön lévő önkénteseknél a 30 ng/ttkg/perc dózisnak megfelelő epoprosztenol iv. beadását jelentős mértékű szisztolés és diasztolés vérnyomáseséssel összefüggő bradycardia követte. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Amikor a VELETRI‑t egyidejűleg antikoaguláns kezelésben is részesülő betegnél alkalmazzák, javasolt a standard antikoaguláns monitorozás. A VELETRI és az egyéb egyidejűleg alkalmazott vasodilatátorok kölcsönösen fokozhatják egymás vasodilatátor hatását. Az egyéb prosztaglandin-analógokhoz hasonlóan a VELETRI a szöveti plazminogén-aktivátor (t‑PA) máj clearance-értékét fokozó hatása révén csökkentheti a t‑PA thrombolyticus hatásosságát. NSAID-ok vagy az egyéb thrombocytaaggregációra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fennáll a lehetősége annak, hogy a VELETRI fokozza a vérzés kockázatát. A VELETRI-terápia elindítását követően a digoxint szedő betegeknél a digoxinkoncentráció emelkedése jelentkezhet, ami átmeneti ugyan, de mégis klinikailag szignifikáns mértékű lehet a digoxintoxicitásra hajlamos betegeknél.

A felhasználásra kész, hígított oldat pH-ja a hígítás függvényében csökken, és az alábbi tartományban van: 12,0 a 90 000 ng/ml-es koncentrációnál, 11,7 a 45 000 ng/ml-es koncentrációnál és 11,0 a 3000 ng/ml-es koncentrációnál. Ezért a perifériás intravénás alkalmazást csak rövid ideig szabad folytatni, és alacsony koncentrációt alkalmazva. A végső infúziós oldat magas pH-ja miatt ügyelni kell arra, hogy elkerülje a beadás során az extravasatiót és az abból eredő szövetkárosodás kockázatát. A VELETRI hatékony pulmonalis és szisztémás értágító. Az infúzió beadása alatt jelentkező cardiovascularis hatások az alkalmazás befejezése után 30 percen belül megszűnnek. A VELETRI a thrombocytaaggregáció hatékony inhibitora, ezért figyelembe kell venni a haemorrhagiás szövődmények fokozott kockázatát, különösen a vérzékenység egyéb rizikófaktorait hordozó betegeknél (lásd 4.5 pont). Amennyiben a VELETRI alkalmazása alatt nagyfokú hypotonia lép el, csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani az infúziót. Túladagoláskor súlyos hypotonia léphet fel, ami eszméletvesztéshez is vezethet (lásd 4.9 pont). A VELETRI alkalmazása alatt monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A VELETRI csökkentheti vagy növelheti a szívfrekvenciát. A változás vélhetően a kiindulási szívfrekvenciától és a beadott VELETRI infúziós rátájától függ. A VELETRI szívfrekvenciára gyakorolt hatásait elfedhetik az egyidejűleg alkalmazott, cardiovascularis reflexekre ható gyógyszerek. Megkülönböztetett elővigyázatosság ajánlott a coronariabetegségben szenvedők kezelésekor. Beszámoltak emelkedett szérum glükózszintekről (lásd 4.8 pont). Az oldat nem tartalmaz tartósítószert; ezért egy injekciós üveget csak egyszer szabad használni, azután el kell dobni Pulmonalis artériás hypertonia Néhány pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegnél pulmonalis oedema alakult ki a dóziskeresés időszaka alatt, ami pulmonalis venoocclusiv betegséggel járhat együtt. Tilos a VELETRI tartós alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél pulmonalis oedema alakul ki az adagolás kezdeti szakaszában (lásd 4.3 pont). Az infúzió hirtelen leállítása vagy megszakítása mindenképpen kerülendő, kivéve az életet veszélyeztető helyzeteket. A kezelés hirtelen megszakítása rebound pulmonalis artériás hypertoniát okozhat, ami szédülést, astheniát, fokozott dyspnoét idézhet elő, és halálhoz vezethet (lásd 4.2 pont). A VELETRI‑t folyamatosan kell infundálni, permanensen beültetett centrális vénás katéteren keresztül, egy kisméretű, hordozható infúziós pumpa segítségével. Ennek következtében a VELETRI‑vel végzett kezelés feltétele, hogy a beteg vállalja a gyógyszer steril feloldását és beadását, az állandó centrális vénás katéter ápolását, továbbá lehetőséget kell kapnia intenzív és folyamatos betegoktatáson való részvételre. A gyógyszer elkészítése és a katéter ápolása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. A VELETRI adagolásának már rövid idejű megszakítása is az állapot gyors, tünetekkel járó súlyosbodásához vezethet. A VELETRI pulmonalis artériás hypertoniában történő alkalmazásáról való döntés meghozatalakor mérlegelni kell, vajon a beteg pontosan megérti-e, hogy a VELETRI-terápiára valószínűleg hosszú ideig, akár évekig is szüksége lehet, valamint azt is fel kell mérni, hogy a beteg képes-e elfogadni és gondozni az állandó intravénás katétert és az infúziós pumpát. Vesedialízis A VELETRI hypotoniás hatását fokozhatja a vesedialízis során alkalmazott acetát-puffer. A VELETRI‑vel végzett vesedialízis során biztosítani kell azt, hogy a perctérfogat a minimálisnál nagyobb mértékben növekedjen, és így ne csökkenjen a perifériás szövetek oxigénellátottsága. A VELETRI nem egy hagyományos antikoaguláns. Az epoprosztenolt sikeresen alkalmazták heparin helyett vesedialízis során, de a dialízisek kis hányadában véralvadás következett be a dialízis körben, ami a dialízis leállítását tette szükségessé. Az önmagában alkalmazott epoprosztenol esetében előfordulhat, hogy az olyan mérési eredmények, mint például a teljes vér aktivált alvadási ideje nem teljesen megbízhatók. Nátrium A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség Az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel nem állnak rendelkezésre alternatív gyógyszerek, az epoprosztenol alkalmazható azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt jelentkező pulmonalis artériás hypertonia kockázatának ismeretében is ragaszkodnak a terhesség fenntartásához. Szoptatás Nem ismert, hogy az epoprosztenol vagy az epoprosztenol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A VELETRI alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az epoprosztenol humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett, reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

A túladagolás legjellemzőbb tünete valószínűleg a hypotonia. A VELETRI túladagolását követően megfigyelhető események általában a gyógyszer túlzott farmakológiai hatásainak felelnek meg (pl. hypotonia és a hypotonia szövődményei). Túladagolás esetén csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani az infúziót, és szükség szerint megfelelő szupportív kezelést kell elindítani, például növelni kell a plazmatérfogatot, és/vagy módosítani kell az infúziós pumpán az áramlási rátát.

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus szerek; thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint; ATC kód: B01AC09 A VELETRI pH-ja magasabb, mint az egyéb epoprosztenol készítmények pH-ja. Más olyan epoprosztenol hígított oldatokkal ellentétben, amelyeket glicinnel puffereltek, a VELETRI l‑arginint tartalmaz, és kisebb pufferkapacitással rendelkezik. Ennek következtében a hígított oldat pH-ja szélesebb skálán mozog. A pH a hígítástól függően csökken: 12,0 a 90 000 ng/ml-es koncentrációnál, 11,7 a 45 000 ng/ml-es koncentrációnál és 11,0 a 3000 ng/ml-es koncentrációnál. A „Farmakodinámiás hatások” alcím alatt ismertetett vizsgálatokat glicinnel pufferelt epoprosztenollal végezték, és annak pH-ja 10,3 és 10,8 között volt (Flolan). Hatásmechanizmus A nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója egy természetben is előforduló prosztaglandin, amit a vérerek intima rétege termel. Az epoprosztenol a leghatásosabb ismert thrombocytaaggregáció-gátló. Ezenkívül hatásos vasodilatátor. Az epoprosztenol hatásmechanizmusa az adenilát-cikláz stimulálásán keresztül valósul meg, ami a ciklikus adenozin‑3’5’‑monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjének megemelkedéséhez vezet. Az adenilát‑cikláz szakaszos serkentését, majd azt követően a foszfodiészteráz aktiválódását leírták humán thrombocytákban. A megemelkedett cAMP‑szint szabályozza az intracelluláris kalciumkoncentrációt a kalcium kiválasztása által, így a csökkent citoplazmikus kalciumszint végső soron gátolja a thrombocytaaggregációt, mivel a thrombocyták alakváltozását, aggregációját és a felszabadulási folyamatot a citoplazmikus kalcium szabályozza. Farmakodinámiás hatások Egy 4 ng/ttkg/perc dózisú 30 perces infúzió nem fejtett ki jelentős hatást a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, azonban előfordulhat az arc kipirosodása ennél a dózisszintnél. Pulmonalis artériás hypertonia A legfeljebb 15 perces intravénás epoprosztenol infúzióról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a cardialis indexet (CI) és a verőtérfogatot (SV), illetve dózisfüggő módon csökkenti a pulmonalis vascularis rezisztenciát (PVR), a teljes pulmonalis rezisztenciát (TPR) és az átlagos szisztémás artériás nyomást (SAPm). Az epoprosztenol átlagos pulmonalis artériás nyomásra (PAPm) gyakorolt hatása idiopathiás vagy örökletes PAH-ban szenvedő betegeknél változó mértékű és elenyésző volt. Vesedialízis Az intravénásan adott epoprosztenol thrombocytaaggregációra kifejtett hatása 2 és 16 ng/ttkg/perc tartományban dózisfüggő, 4 ng/ttkg/perc és afölötti dózisok mellett pedig jelentős adenozin-difoszfát indukálta aggregációgátlás figyelhető meg. A thrombocytákra gyakorolt hatások az infúzió leállítása után 2 órán belül elmúlnak, és az epoprosztenol által kiváltott haemodinamikai változások egy 60 perces, 1–16 ng/ttkg/perc dózisú infúzió leállítása után 10 percen belül visszatérnek a kiindulási szintre. Az epoprosztenol magasabb keringő dózisai (20 ng/ttkg/perc) feloszlatják a keringő thrombocytaaggregátumokat, és akár kétszeresére is növelik a bőrvérzési időt. Az epoprosztenol körülbelül 50%-kal felerősíti a heparin antikoagulánsaktivitását, valószínűleg a heparin neutralizáló faktor felszabadulásának csökkentése révén. Klinikai hatásosság és biztonságosság Pulmonalis artériás hypertonia A tartósan alkalmazott, folyamatos epoprosztenol infúziót idiopathiás vagy örökletes PAH-ban szenvedő betegeknél vizsgálták 2 prospektív, nyílt, randomizált, 8, illetve 12 hétig tartó vizsgálatban (sorrendben N = 25 és N = 81), összehasonlítva az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát és az önmagában alkalmazott hagyományos terápiát. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt, és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; orális vasodilatátorok, diuretikumok és digoxin a betegek felénél-kétharmadánál; továbbá kiegészítő oxigénterápia a betegek mintegy felénél. Két, a New York Heart Association (NYHA) II‑es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III‑as vagy IV‑es osztályba tartozott. Mivel az eredmények hasonlók voltak a két vizsgálatban, az összesített eredmények kerülnek ismertetésre. A kombinált, kiindulási, 6 perces séta teszt középértéke a hagyományos terápiás csoportban 266 méternek, az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban 301 méternek bizonyultak. A kiindulási értékekhez viszonyítva a cardialis index (0,33 vs. -0,12 l/perc/m²), verőtérfogat (6,01 vs. -1,32 ml/ütés), artériás oxigénszaturáció (1,62 vs. -0,85%), átlagos pulmonalis artériás nyomás (-5,39 vs. 1,45 Hgmm), átlagos jobb pitvari nyomás (-2,26 vs. 0,59 Hgmm), pulmonalis összrezisztencia (-4,52 vs. 1,41 Wood-egység), pulmonalis vascularis rezisztencia (-3,60 vs. 1,27 Wood-egység) és szisztémás vascularis rezisztencia (-4,31 vs. 0,18 Wood-egység) javulása statisztikailag eltért azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokhoz mérten, akik nem részesültek ilyen kezelésben. Az átlagos szisztémás artériás nyomás nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban (-4,33 vs. -3,05 Hgmm). Úgy tűnt, ezek a haemodinamikai javulások fennmaradtak, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapon keresztül adták egy nyílt, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel mért fizikai teljesítményben (p = 0,001) azoknál a betegeknél, akik 8 vagy 12 héten keresztül folyamatos intravénás epoprosztenolt plusz hagyományos terápiát kaptak (N = 52), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak hagyományos terápiában részesültek (N = 54) (kiinduláshoz képest a 8. és 12. héten mért összesített változás – középérték: 49 vs. -4 méter; átlag: 55 vs. -4 méter). Már a kezelés első hetében javulás volt tapasztalható. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végére a túlélési arány is javulást mutatott az NYHA III. és IV. funkcionális osztályba tartozó betegek körében. A csak hagyományos kezelésben részesülő 40 beteg közül nyolc (20%) halt meg, míg az epoprosztenollal kezelt, 41 beteget magába foglaló csoportban egyetlen haláleset sem fordult elő (p = 0,003). A tartós, folyamatos epoprosztenol infúziót pulmonalis artériás hypertoniában és emellett a scleroderma spectrum betegségében (PAH/SSD) is szenvedő betegeknél értékelték egy 12 hetes, prospektív, nyílt, randomizált vizsgálatban, amelyben az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát (N = 56) hasonlították össze az önmagában alkalmazott hagyományos terápiával (N = 55). Öt, az NYHA II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as, vagy IV-es osztályba tartozott. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt, és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél, kiegészítő oxigénterápia és diuretikumok a betegek kétharmadánál, orális vasodilatátorok a betegek 40%-ánál és digoxin a betegek harmadánál. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 6 perces séta teszt eredményeinek javulása volt. A kiindulási középérték a hagyományos terápiás csoportban 240 méternek, az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban 270 méternek bizonyult. A 12 hetes kezelés után a CI statisztikailag szignifikáns emelkedése, továbbá a PAPm, az RAPm, a PVR és az SAPm szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokkal összehasonlítva, akik nem részesültek ilyen kezelésben. 12 héten keresztül statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel mért fizikai teljesítményben (p < 0,001), abban a csoportban, amely epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesült, összehasonlítva azzal a csoporttal, akik csak hagyományos terápiát kaptak (középérték: 63,5 vs. -36,0 méter; átlag: 42,9 vs. -40,7 méter). Egyes betegeknél már a kezelés első hetének végére javulás volt tapasztalható. A fizikai teljesítmény fokozódása mellett statisztikailag szignifikáns mértékű javulás következett be a Borg-féle Dyspnoe Indexszel mért dyspnoéban is. A 12. héten az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21-nél (41%) javult az NYHA funkcionális osztályba sorolás összehasonlítva a csak hagyományos terápiával kezelt csoport 48 betegével, akik közül egynél sem volt tapasztalható javulás. Azonban mindkét kezelési csoportban több volt az olyan beteg (28/51 [55%] az epoprosztenol és 35/48 [73%] a csak hagyományos terápiás csoportban), akiknél nem változott a funkcionális osztályba sorolhatóság, továbbá 2/51 (4%) epoprosztenollal, valamint 13/48 (27%) hagyományos terápiával kezelt beteg NYHA stádiuma romlott. A 12 hét alatt, a PAH/SSD‑ben szenvedő betegek túlélésében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség az epoprosztenollal, illetve a csak hagyományos terápiával kezelt betegek között. A kezelési időszak végére az epoprosztenollal kezelt 56 beteg közül 4 (7%), míg a csak hagyományos terápiával kezelt 55 beteg közül 5 (9%) halálozott el. Vesedialízis Különböző technikákat alkalmazva hat heparin-kontrollos és öt sürgősségi vizsgálat tárta fel az epoprosztenol vesedialízis lefolytatásában elfoglalt helyét. A hatásosság elsődleges fokmérői között szerepelt a vér urea nitrogén (BUN) és kreatinin dialízis alatti eltávolítása, a dialízis alatti folyadék-eltávolítás (ultrafiltráció), és az extrakorporális keringésben bekövetkező véralvadás. A nagy kontrollos, illetve sürgősségi vizsgálatokban nagyfokú véralvadás (ami a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese cseréjét tette szükségessé) az összes, epoprosztenollal végzett dialízis megközelítőleg 9%-ában (N = 56) és a heparin dialízisek < 1%-ban (N = 1) következett be. A legtöbb epoprosztenol dialízis (67%), amelynél a művese cseréje vált szükségessé, végül epoprosztenol mellett és véralvadás nélkül zajlott le. A 27 epoprosztenol dialízis közül azonban 9 esetben többszöri kísérlet után is sikertelenül próbálták befejezni a dialízist. A mindkét kezelési módban ritkán előforduló technikai nehézségektől függetlenül, az epoprosztenol dialízisek 93%-ában, illetve a heparin dialízisek 99%-ában nem következett be nagyfokú, a dialízis lefolytatását korlátozó véralvadás. Kismértékű véralvadásról (ami beavatkozást igényelt, de nem tette szükségessé a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese cseréjét) gyakrabban számoltak be az epoprosztenol, mint a heparin dialízisek alatt. A heparint alkalmazó dialízisek során egyetlen esetben sem fordult elő kisebb mértékű véralvadás, míg az epoprosztenolt alkalmazó dialízisek alatt ez 5%-ban (N = 32) következett be. Észlelhető (beavatkozást nem igénylő) véralvadást további 31%-ban jelentettek az epoprosztenol, és 5%-ban a heparin dialízisek során. Két jelentős, prospektív módon kontrollált vizsgálatot folytattak le annak megállapítására, hogy a vérzés fokozott kockázatának kitett, vesedialízisben részesülő betegek közül az epoprosztenollal kezelteknél kisebb gyakorisággal fordulnak elő vérzéses események, mint azoknál, akik heparint kapnak. A betegek mindegyikét random módon osztották be heparinnal vagy epoprosztenollal végzett dialízis kezelés sorozatra. Az egyik vizsgálatban a betegek részvételenként legfeljebb 6, a másikban legfeljebb 3 dialízis kezelést kaptak. A vérzés kockázatát az alábbiak szerint határozták meg: · Nagyon magas kockázat – aktív vérzés jelenléte a dialízis elindításakor. · Magas kockázat – aktív vérzés a dialízis előtti 3 napon belül, ami megszűnt a dialízis előtt, vagy sebészeti, illetve traumás sebekből eredő vérzés ugyancsak a dialízis előtti 3 napon belül. A vérzés nagyon magas kockázatának kitett 12 beteg részesült 35 epoprosztenol dialízisben, 11 beteg pedig 28 heparin dialízisben ezekben a jelentős, kontrollos vizsgálatokban. 16 beteg részesült 24 epoprosztenol dialízis kezelésben a sürgősségi vizsgálatokban. A kiterjedt, kontrollos vizsgálatokban, amelyekben a dialízist kombinálva végezték el minden egyes kezelésben (heparin vagy epoprosztenol), több heparinnal kezelt betegnél fordult elő vérzés a dialízis előtti napon (N = 13/17 vs. 8/23), a dialízis napján (N = 25/28 vs. 16/35) és a dialízist követő napon (N = 16/24 vs. 5/24), mint az epoprosztenolt kapó betegeknél az azonos időszakban. Azokat a betegeket, akiknél nem állt el a vérzés, a vérzés súlyosságának változása szerint osztályozták. Az epoprosztenollal kezelt betegek közül a vérzés súlyossága gyakrabban mutatott javulást a dialízis előtti napon, illetve a dialízis napján (dialízis előtt: N = 4/8; dialízis napján: N = 6/16), mint a heparin esetében (dialízis előtt: N = 4/13; dialízis napján: N = 4/25). Ennek fordítottja volt megfigyelhető azonban a dialízis utáni napokon az epoprosztenolra vonatkozóan (N = 1/5), a heparinnal összehasonlítva (N = 8/16). A vérzés súlyossága csak 1 dialízis napon fokozódott az epoprosztenol esetében (N = 1/16), míg a súlyosbodás 5 dialízis napon (N = 5/25) és 2 dialízis előtti napon (N = 2/13) volt tapasztalható a heparin vonatkozásában. Azokat a betegeket, akiknél közvetlenül az első vizsgálati dialízist megelőzően nem volt vérzésre utaló bizonyíték, de akiknél a kezelés előtti 3 napon belül vérzés jelentkezett, a magas kockázati csoportba sorolták. Tizenkilenc beteg részesült 51 heparin dialízisben, 19 beteg pedig 44 epoprosztenol dialízisben ezekben a jelentős, kontrollos vizsgálatokban. A dialízisek összesítésekor úgy tűnt, hogy kissé több epoprosztenolt kapó beteg vérzett a dialízis előtti napokon (N = 12/25 vs. 8/32), a dialízis napján (23/44 vs. 14/51) és a dialízis utáni napokban (8/34 vs. 5/44), mint heparinnal kezelt beteg, ugyanezen időszak alatt.

Az epoprosztenol kémiai instabilitása, nagy hatásossága és rövid felezési ideje miatt még nem ismert olyan pontos és megbízható vizsgálómódszer, amellyel meg lehetne határozni az epoprosztenol mennyiségét a biológiai folyadékokban. Intravénásan alkalmazva az epoprosztenol gyorsan átjut a vérből a szövetekbe. Normál fiziológiás pH-n és hőmérsékleten az epoprosztenol spontán bomlik 6‑oxo‑prosztaglandin‑F1‑alfára, bár bizonyos mértékű enzimatikus bontás is történik más termékekké. A radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol humán alanyoknak történt beadása után legalább 16 metabolitot találtak, amiből 10-nek azonosították a szerkezetét. Számos más prosztaglandinnal ellentétben az epoprosztenol nem metabolizálódik a pulmonalis keringésben történő áthaladás során. A 6‑oxo-prosztaglandin‑F1‑alfára történő spontán lebomlás felezési ideje emberben várhatóan nem több 6 percnél, de az epoprosztenol humán teljes vérben in vitro tapasztalt bomlási sebességéből becsülve mindössze akár 2‑3 perc is lehet. Radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol beadását követően a vizelettel és a széklettel a radioaktivitás 82%‑a, illetve 4%‑a volt visszanyerhető.