Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Kalkulátorok Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:

A VEYVONDI von Willebrand-betegségben szenvedő (VWD) (18 éves vagy idősebb) felnőttek számára javallott - vérzés és műtéti vérzés kezelésére, - műtéti vérzés megelőzésére olyan esetben, amikor a dezmopresszin- (DDAVP-) kezelés önmagában nem hatásos vagy nem javallott. A VEYVONDI nem alkalmazható az „A” típusú haemophilia kezelésére.

Ellenjavallatok:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció az egér- vagy hörcsögfehérjékre.

Adagolás:

A VWD kezelése csak a haemostasis zavarainak kezelésében jártas orvos felügyelete mellett végezhető. Adagolás A beadandó adagot és a gyakoriságot egyénre szabottan, klinikai döntésen alapulva kell elbírálni, figyelembe véve a beteg testtömegét, a vérzéses események/műtéti beavatkozások típusát és súlyosságát, valamint a vonatkozó klinikai és laboratóriumi vizsgálatok eredményeit. A testtömegen alapuló dózis a sovány vagy a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Általában 1 NE/ttkg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonikog-alfa) 0,02 NE/ml-rel (2%) emeli a plazma VWF:RCo-szintjét. Nem biztosítható a haemostasis addig, amíg a VIII-as faktor véralvadást elősegítő hatása (FVIII:C) nem éri el a legalább 0,4 NE/ml szintet (≥ a normál aktivitás 40%-a). A beteg kezdeti FVIII:C-szintjeitől függően a betegek többségében a rVWF egyetlen infúziója elég, hogy 40% fölé emelkedjen az endogén FVIII:C-aktivitás 6 órán belül, és ez az infúziót követően akár 72 óráig is fennmaradhat. Az adag mennyisége és a kezelés hossza függ a beteg klinikai státuszától, a vérzés típusától és súlyosságától, továbbá a VWF:RCo- és FVIII:C-szintektől. Ha a beteg kezdeti plazma FVIII:C-szintje < 40% vagy nem ismert, továbbá minden olyan esetben, ahol a haemostasis gyors korrigálását kell megoldani (pl. heveny vérzés, súlyos trauma kezelése vagy sürgős műtét esetén), szükség van a rekombináns VIII-as faktort tartalmazó készítmény beadására az első VEYVONDI infúzióval annak érdekében, hogy a FVIII:C hemosztatikus plazmaszintjét elérjék. Ugyanakkor ha nincs szükség a FVIII:C szintjének azonnali emelésére, vagy, ha a kezdeti FVIII:C-szint elegendő a haemostasis biztosításához, az orvos dönthet úgy, hogy kihagyja a rFVIII egyidejű alkalmazását a VEYVONDI első infúziójánál. Az ismételt, gyakori infúzióadást megkívánó súlyos vérzéses eseményeknél vagy nagyobb műtétek esetében a FVIII:C túlzott emelkedésének elkerülése érdekében ajánlott a FVIII:C-szintek monitorozása annak érdekében, hogy meg lehessen állapítani: szükséges-e a rFVIII adása az egymást követő infúziókhoz. A vérzéses epizódok kezelése (szükség szerinti kezelés) A kezelés megkezdése A VEYVONDI első adagja 40 – 80 NE/ttkg. El kell érni a VWF:RCo > 0,6 NE/ml (60%) és FVIII:C > 0,4 NE/ml (40%) szubsztitúciós szinteket. Az 1. táblázat tartalmazza a kevésbé súlyos és súlyos vérzések kezelésére vonatkozó adagolási útmutatót. A vérzés csökkentésére a VEYVONDI-t rekombináns VIII-as faktorral kell adni, ha az FVIII:C-szintek < 40%, vagy nem ismertek. A rFVIII adagját a beteg kezdeti FVIII:C szintje és a FVIII:C elérni kívánt legmagasabb szintje közötti különbségen alapulva kell kiszámítani a megfelelő plazma FVIII:C-szint elérésének érdekében 0,02 (NE/ml)/(NE/ttkg) közelítő átlagos faktorszint-emelkedéssel (recovery) számolva. A VEYVONDI teljes adagját be kell adni, amely után a rFVIII következik 10 percen belül. Az adag kiszámítása: VEYVONDI-adag [NE] = adag [NE/ttkg] x testtömeg [kg] További infúziók: A VEYVONDI 40 NE – 60 NE/ttkg későbbi adagjait az 1. táblázatban látható adagolási tartományok szerint 8–24 óránként kell infúzióban beadni, illetve ameddig klinikailag indokolt. A súlyosabb vérzéses események esetében a VWF:RCo minimális szintjeit 50% fölött kell tartani, ameddig csak szükséges. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai azt mutatják, hogy amint a VWF pótlása megtörtént, az endogén VIII-as faktorszintek normalizálódnak vagy közel normálisak maradnak, amíg a VEYVONDI adását folytatják. 1. táblázat A kevésbé súlyos és súlyos vérzéses események kezelésére vonatkozó adagolási ajánlások
Vérzés Kezdő adag a (NE VWF:RCo/ttkg) További adagok
Kevésbé súlyos (pl. epistaxis, szájüregi vérzés, menorrhagia) 40–50 NE/ttkg 40–50 NE/ttkg 8–24 óránként (vagy ameddig klinikailag szükséges)
Súlyosb (pl. súlyos vagy refrakter epistaxis, menorrhagia, gastrointestinalis vérzés, központi idegrendszeri trauma, haemarthros vagy traumás vérzés) 50–80 NE/ttkg 40–60 NE/ttkg 8–24 óránként körülbelül 2-3 napig (vagy ameddig klinikailag szükséges)
a Ha a rFVIII adására kerül sor, olvassa el a rFVIII tájékoztatójában a feloldásra és az adagolásra vonatkozó utasításokat. b A vérzés akkor sorolható a súlyos kategóriába, ha vörösvértest-transzfúzióra van vagy lehet szükség, vagy ha a vérzés kritikus fontosságú anatómiai helyen következik be (pl. intracranialis vagy gastrointestinalis vérzés). A vérzés/haemorrhagia megelőzése és kezelés elektív műtét esetében Műtét előtt: Az endogén VIII-as faktorszint biztosítása (legalább 0,4 NE/ml kisműtét, illetve 0,8 NE/ml nagyműtét esetén) érdekében a nem megfelelő VIII-as faktorszintű betegeknek 40–60 NE/ttkg VEYVONDI-t kell adni 12–24 órával az elektív műtét megkezdése előtt (preoperatív dózis). Elektív műtét esetében a nagymértékű vérzés megelőzése érdekében bármilyen műtéti beavatkozás megkezdése előtt 3 órán belül ellenőrizni kell a FVIII:C-szinteket. Ha a FVIII:C-szintek az ajánlott legalább 0,4 NE/ml (kis- és szájműtétek), valamint legalább 0,8 NE/ml (nagyműtétek) szinten vannak, egy adag önmagában alkalmazott VEYVONDI-t kell beadni az eljárás előtt 1 órával. Ha a FVIII:C-szintek nem érik el az ajánlott célszinteket, a vonikog-alfa mellé rFVIII-at is kell adni a VWF:RCo- és FVIII:C-szintek emelése érdekében az eljárás előtt 1 órával. A FVIII:C ajánlott célszintjeit lásd a 2. táblázatban. Az adag a beteg VWF- és FVIII-szintjétől, valamint a várható vérzés típusától és súlyosságától függ. 2. táblázat A VWF:RCo- és FVIII:C műtét előtt elérendő ajánlott célzott plazma-csúcskoncentrációja a műtétek alatt és után előforduló nagymértékű vérzés megelőzésére
Műtét típusa VWF:RCo célzott plazma-csúcskoncentrációja FVIII:C célzott plazma-csúcskoncentrációja a A rVW faktor adagjának kiszámítása (beadandó a műtét előtt 1 órával) (NE vWF:RCo szükséges)
Kisműtét 0,50–0,60 NE/ml 0,40–0,50 NE/ml b VWF:RCo x ttkg / IRc
Nagyműtét 1 NE/ml 0,80–1 NE/ml b VWF:RCo x ttkg / IRc
a További rFVIII-adagokra lehet szükség az ajánlott FVIII:C célzott plazma-csúcskoncentrációjának eléréséhez. Az adagolási útmutatónak az IR értékén kell alapulnia. b ∆ = VWF:RCo célzott csúcskoncentrációja a plazmában – VWF:RCo kiindulási koncentrációja a plazmában c IR = Incremental Recovery (inkrementális faktorszint-emelkedés) a betegnél mért értéke. Ha az IR értéke nem elérhető, az IR feltételezett értékével kell számolni: 0,02 NE/ml NE/ttkg-ként. A műtét alatt és után A műtéti beavatkozás kezdetét követően a VWF:RCo- és FVIII:C-plazmaszinteket monitorozni kell, és az intra- és posztoperatív szubsztitúciós kezelést a farmakokinetikai eredmények, a hemosztatikus esemény intenzitása és időtartama, valamint az intézmény szokott ellátási rendje szerint egyénre kell szabni. Általában a VEYVONDI adagolási gyakorisága posztoperatív pótlásként a napi kétszeri és a 48 óránként történő adás között mozog. A további fenntartó adagokra vonatkozó kezelési ajánlásokat lásd a 3. táblázatban. 3. táblázat A VWF:RCo és FVIII:C ajánlott célzott minimális plazmaszintjei és a kezelés minimális időtartama – ajánlások a műtéteket követően bekövetkező nagymértékű vérzés megelőzésére szolgáló egymást követő fenntartó adagokra vonatkozóan
Műtét típusa VWF:RCo Célzott minimális plazmaszint FVIII:C Célzott minimális plazmaszint Kezelés minimális időtartama Adagolás gyakorisága
Max. 72 óráig a műtét után A műtétet követő 72 óra után Max. 72 óráig a műtét után A műtétet követő 72 óra után
Kisműtét ≥ 0,30 NE/ml - > 0,40 NE/ml - 48 óra 12–24 óránként / másnaponként
Nagyműtét > 0,50 NE/ml > 0,30 NE/ml > 0,50 NE/ml > 0,40 NE/ml 72 óra 12–24 óránként / másnaponként
Gyermekek és serdülők A VEYVONDI biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A VEYVONDI intravénás alkalmazásra szolgál. Beadás előtt a feloldott készítményt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A beadás sebességének elég lassúnak kell lennie ahhoz, hogy a beteg számára kényelmes legyen: legfeljebb 4 ml/perc. A beteget meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e azonnali reakciók. Ha bármilyen olyan reakció tapasztalható, pl. tachycardia, amely összefüggésbe hozható a gyógyszer adásával, a beteg klinikai állapotától függően az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy le kell állítani.Ha rVWF és rFVIII egyidejű beadását tartják szükségesnek, ezek előre összekeverhetők közös fecskendőben a megfelelő adagban. A rVWF és a rFVIII injekciós üvegek tartalma felszívható közös fecskendőbe, de a feloldáshoz két bontatlan, külön eszközt kell használni (az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Mellékhatások:

A biztonságossági profil összefoglalása A VEYVONDI kezelés során a következő mellékhatások fordulhatnak elő: Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók, thromboemboliás események, a VWF elleni inhibitor termelődése. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat a klinikai vizsgálatok és az engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat sorolja fel. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat A von Willebrand-betegség kezelésére alkalmazott VEYVONDI-val végzett klinikai vizsgálatok, az engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások összefoglalása
MedDRA szervrendszer Mellékhatás preferált megnevezés szerint Gyakorisági kategória alanyonként Szám és gyakoriság alanyonkénta (N=80) n (%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori 3 (3,75)
vertigo gyakori 2 (2,50)
ízérzés zavara gyakori 1 (1,25)
tremor gyakori 1 (1,25)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia gyakori 1 (1,25)
Érbetegségek és tünetek mélyvénás thrombosis gyakori 1 (1,25)
hypertensio gyakori 1 (1,25)
hőhullámok gyakori 1 (1,25)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek vomitus gyakori 3 (3,75)
nausea gyakori 3 (3,75)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei generalizált viszketés gyakori 2 (2,50)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók mellkasi diszkomfort gyakori 1 (1,25)
paraesthesia az infusio helyén gyakori 1 (1,25)
Az infúzióval összefüggő reakció (ideértve tachycardia, kipirulás, kiütés, dyspnoe, homályos látás) nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei T-hullám-inverziók az elektrokardiogramon gyakori 1 (1,25)
emelkedett szívfrekvenci gyakori 1 (1,25)
Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció nem ismert
a Gyakoriság alanyonként: Az – akár kapcsolódó, akár nem kapcsolódó – nemkívánatos eseményt tapasztaló alanyok száma osztva az alanyok összlétszámával (N), szorozva 100-zal. Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg (a forgalomba hozatalt követő felülvizsgálat során figyelték meg). Kiválasztott mellékhatások leírása A klinikai vizsgálatokban egy esetben jelentettek klinikailag tünetmentes mélyvénás thrombosist egy olyan alanynál, aki a sebészeti klinikai vizsgálatban vett részt, és akinél teljes csípőprotézis-beültetést hajtottak végre. Továbbá a forgalomba hozatalt követően egy esetben érkezett spontán jelentés egy idősebb betegnél fellépő mélyvénás thrombosisról. Túlérzékenység Fennáll a lehetősége, hogy túlérzékenységi vagy allergiás reakciók alakulnak ki (pl. angiooedema, égő és szúró érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, rhinoconjunctivitis, generalizált csalánkiütés, fejfájás, csalánkiütés, hypotensio, lethargia, nausea, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, zsibbadás, vomitus, sípoló légzés), amelyek, egyes esetekben anaphylaxiáig (beleértve a sokkot) progrediálhatnak. A von Willebrand-betegségben szenvedőknél (főleg a 3-as típusúnál) nagyon ritkán kialakulhatnak neutralizáló antitestek (inhibitorok) a von Willebrand-faktorra. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Az ilyen antitestek megjelenhetnek túlérzékenységgel vagy anaphylaxiás reakciókkal társulva. Ezért a túlérzékenységet vagy anaphylaxiás reakciókat tapasztaló betegeket meg kell vizsgálni, és ki kell deríteni, van-e jelen inhibitor. Valamennyi ilyen esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Trombogenitás Fennáll a thromboticus események előfordulásának a kockázata, kiváltképp azoknál a betegeknél, akiknél ismerten jelen vannak klinikai vagy laboratóriumi kockázati tényezők, beleértve az alacsony ADAMTS13-szinteket. Ezért a veszélyeztetett betegeknél monitorozni kell a thrombosis korai jeleit, és meg kell tenni a megfelelő megelőző intézkedéseket (profilaxis) a thromboembolisatio kialakulásának megakadályozása érdekében, a standard ellátási rend érvényben lévő ajánlásai szerint. Immunogenitás A VEYVONDI immunogenitását klinikai vizsgálatokban értékelték úgy, hogy neutralizáló antitestek kialakulását monitorozták a VWF és a FVIII ellen, továbbá kötő antitesteket a VWF, Furin, kínaihörcsög-ovárium- (CHO-) fehérje és egér-IgG ellen. Humán VWF elleni, nem kezelés miatti neutralizáló antitestek, illetve a humán rFVIII elleni neutralizáló antitestek kialakulását figyelték. A VEYVONDI-t klinikai vizsgálatok során perioperatívan kapó 80 résztvevő közül az egyiknél kezelés miatti kötő antitest alakult ki a VWF ellen egy műtétet követően, de esetében nem számoltak be nemkívánatos eseményről vagy a hemosztatikus hatásosság hiányáról. Az olyan szennyezőanyagok, mint az rFurin, CHO-fehérje vagy egér-IgG elleni kötő antitestek jelenlétét nem észlelték a VEYVONDI-kezelést követően. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:

Nem ismertek a humán von Willebrand-faktor-készítmények és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások.

Figyelmeztetések:

Az aktívan vérző betegek esetében javasolt VIII-as faktor készítmény adása a VEYVONDI-val elsővonalbeli kezelésként, illetve a VIII-as faktor aktivitási szintjeitől függően (lásd a 4.2. pontot). Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszer nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát is) fordultak elő. A betegeket és/vagy gondviselőiket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, amelyek többek között a következők lehetnek: tachycardia, mellkasi szorítás, sípoló légzés és/vagy akut respiratorikus distress, hypotensio, generalizált csalánkiütés, pruritus, rhinoconjunctivitis, angiooedema, lethargia, nausea, vomitus, paresthesia, nyugtalanság, és anaphylaxiás shock is kialakulhat. Sokk esetén a sokk standard orvosi kezelését kell alkalmazni. Az infúziós időszak teljes ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani a betegeket, hogy nem jelentkezik-e valamilyen tünet. Amennyiben súlyos allergiás reakció okozta panaszok és tünetek észlelhetők, a VEYVONDI adását azonnal meg kell szakítani, és a beteget a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Készen kell állni, hogy a potenciálisan jelentkező anaphylaxiás reakció esetén a megfelelő orvosi kezelést és az ilyenkor szükséges eljárásokat azonnal el lehessen végezni, főleg olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelnek allergiás reakciók. A VEYVONDI nyomokban tartalmaz egér immunglobulin G (MuIgG) és hörcsögfehérjéket (2 ng/NE VEYVONDI mennyiségben vagy ennél kisebb mennyiségben). Az ezzel a gyógyszerkészítménnyel kezelt betegekben felléphetnek túlérzékenységi reakciók ezekkel a nem humán emlős eredetű fehérjékkel szemben. A VEYVONDI nyomokban rekombináns VIII-as véralvadási faktort tartalmaz. Thrombosis és embolisatio Fennáll a thromboticus események előfordulásának a kockázata, kiváltképp azoknál a betegeknél, akiknél ismerten jelen vannak a thrombosis klinikai vagy laboratóriumi kockázati tényezői, beleértve az alacsony ADAMTS13-szinteket is. Ezért a veszélyeztetett betegeknél monitorozni kell a thrombosis korai jeleit, és meg kell tenni a megfelelő megelőző intézkedéseket (profilaxis) a thromboembolisatio kialakulásának megakadályozása érdekében, a standard ellátási rend érvényben lévő ajánlásai szerint. Azoknál a betegeknél, akiknél a VEYVONDI gyakori adagolására van szükség rekombináns VIII-as faktorral együtt, az FVIII:C-aktivitás plazmaszintjeit monitorozni kell annak érdekében, hogy a tartósan túlságosan magas FVIII:C-plazmaszinteket el lehessen kerülni, ami növelheti a thromboticus események kockázatát. A VEYVONDI-val együtt adott FVIII-nak tisztán FVIII - készítménynek kell lennie. VWF-et tartalmazó FVIII-készítménnyel történő kombináció növeli a thromboticus események kockázatát. Neutralizáló antitestek (inhibitorok) A VWD-betegeknél (főleg a 3-as típusúnál) kialakulhatnak neutralizáló antitestek (inhibitorok) a von Willebrand-faktorral szemben. Ha a várt plazmaszinteket (VWF:RCo) nem sikerül elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor el kell végezni a megfelelő vizsgálatot annak megállapítására, hogy jelen van-e von Willebrand-faktor-inhibitor. Azoknál a betegeknél, akiknek az anti-VWF antitestek szintje magas, a von Willebrand-faktorral történő kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Azokat a VWD-betegeket, akikben magasabb titerben van jelen kötő antitest (a korábbi pdVWF kezelés következtében), esetleg magasabb dózissal kell kezelni a kötő antitestek hatásának leküzdése érdekében, és ilyen esetben az adott beteg egyéni farmakokinetikai adatai alapján magasabb adagban kell alkalmazni a vonikog-alfát. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer 5,2 mg nátriumot tartalmaz 650 NE injekciós üvegenként vagy 10,4 mg nátriumot 1300 NE injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,2%-ának felnőtteknek, 70 kg testtömeggel számolva, 80 NE/ttkg adag mellett. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Terhesség és szoptatás:

Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat a VEYVONDI-val. Terhesség A terhes vagy szoptató nők kezeléséről nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. A VEYVONDI terhes nőknek csak egyértelmű indikáció esetén adható, figyelembe véve, hogy a szülés ezeknél a betegeknél fokozott vérzési kockázatot jelent. Szoptatás Nem ismert, hogy a VEYVONDI kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért a VEYVONDI-t szoptató von Willebrand-faktor-hiányos nőknek csak akkor szabad adni, ha ez egyértelműen javallott. Az egészségügyi szakemberek feladata a potenciális kockázatok felmérése, és a VEYVONDI felírására kizárólag akkor kerülhet sor, ha az feltétlen szükséges. Termékenység A VEYVONDI termékenységre kifejtett hatása még nem ismert.

Túladagolás:

A von Willebrand-faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be. Thromboemboliás események előfordulhatnak nagymértékű túladagolás esetén.

Farmakodinámia:

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: véralvadási faktor von Willebrand-faktora. ATC kód: B02BD10 Hatásmechanizmus A VEYVONDI egy rekombináns humán von Willebrand-faktor (rVWF). A VEYVONDI ugyanúgy viselkedik, mint az endogén von Willebrand-faktor. A VEYVONDI adásával két szinten korrigálhatók a hemosztatikus rendellenességek azoknál a betegeknél, akik von Willebrand-faktor-hiányban szenvednek (von Willebrand-betegség): - A VEYVONDI helyreállítja a thrombocyta-adhesiót a vascularis subendotheliumban a vascularis károsodás helyén (mivel kötődik mind a vascularis subendothelium állományához (pl. kollagén), mind pedig a thrombocyta membránjához), ezzel elsődleges haemostasist létrehozva, amit a vérzési idő megrövidülése is jelez. Ez a hatás azonnal bekövetkezik, és jelenlegi ismereteink szerint nagyrészt a fehérje polimerizációjának a szintjétől függ. - A VEYVONDI elvégzi a társult VIII-as faktorhiány késleltetett korrekcióját is. Intravénásan adva a VEYVONDI hozzákapcsolódik az endogén VIII-as faktorhoz (amelyet normális esetben a beteg szervezete termel), és ennek a faktornak a stabilizálásával elkerülhetővé válik annak gyors lebomlása. Ennek köszönhetően másodlagos hatásként a VEYVONDI helyreállítja, normalizálja a FVIII:C-szintet, az első infúzió alkalmazását követően a FVIII:C 40% fölé emelkedik 6 órán belül, és 24 órán belül a legtöbb betegnél eléri a csúcskoncentrációt, a kezdeti FVIII:C-szinttől függően. A VEYVONDI egy olyan rVWF, amely ultranagy multimereket tartalmaz mindazon multimerek mellett, amelyek a plazmában találhatók, mert a gyártási folyamat során nem megy át az ADAMTS13 által végzett proteolízisen. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai biztonságosságot, hatásosságot és a farmakokinetikai adatokat VWD-betegek bevonásával végzett 3 klinikai vizsgálat (070701, 071001 és 071101) alapján értékelték. Összesen 92 vizsgálati alany (80 VWD-ben szenvedő alany a 070701, 071001 és a 071101 sz. vizsgálatokban, továbbá 12 „A” típusú haemophiliában szenvedő alany a 071104 sz. vizsgálatban) kapott VEYVONDI-t a klinikai fejlesztési szakaszban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a VEYVONDI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a von Willebrand-betegség indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetika:

A VEYVONDI farmakokinetikai (PK) tulajdonságait három klinikai vizsgálatban határozták meg a VWF:RCo, a von Willebrand-faktor-antigén (VWF:Ag) plazmaszintjeinek értékelése és a von Willebrand-faktor kollagénkötő aktivitása (VWF:CB) alapján. Mindhárom vizsgálatban a vizsgálati alanyokat olyan állapotban értékelték, amikor nem állt fenn vérzés. Tartós emelkedést észleltek a FVIII:C értékében a VEYVONDI egyetlen infúziójának beadását követő hat órán belül. Az 5. táblázat összefoglalja a VEYVONDI farmakokinetikai tulajdonságait 50 NE/ttkg VWF:RCo (PK50) vagy 80 NE/ttkg VWF:RCo (PK80) infúzió beadását követően. Az infúziók beadásának átlagos időtartama 16,5 perc volt (SD ± 3,51 perc) az 50 NE/ttkg (PK50) esetében és 11,8 perc (± 2,86 perc) a 80 NE/ttkg VWF:RCo (PK80) esetében.
5. táblázat A VWF:RCo farmakokinetikai értékelésef
Paraméter 1. fázisú PK50 VEYVONDI alfa-oktokoggalg (070701 sz. vizsgálat) átlag (95%-os CI) szórás 3. fázisú PK50 VEYVONDI (071001 sz. vizsgálat) átlag (95%-os CI) szórás 3. fázisú PK80 VEYVONDI (071001 sz. vizsgálat) átlag (95%-os CI) szórás Sebészeti PK50 VEYVONDI (071101 sz. vizsgálat) átlag (95%-os CI) szórás
T a 1/2 19,3 (14,3; 24,3) 22,6 (19,5; 25,7) 19,1 (16,7; 21,5) 17,8 (12,9; 22,8)
10,99 5,34 4,32 7,34
Clb 0,04 (0,03; 0,05) 0,02 (0,02; 0,03) 0,03 (0,02; 0,03) 0,03 (0,02; 0,04)
0,028 0,005 0,009 0,011
IR Cmax-onc 1,7 (1,4; 2,0) 1,9 (1,6; 2,1) 2,0 (1,7; 2,2) 2,0 (1,7; 2,3)
0,62 0,41 0,39 0,45
AUC0- d inf 1541,4 (1295,7; 1787,2) 2105,4 (1858,6; 2352,3) 2939,0 (2533,2; 3344,8) 1834,4 (1259,0; 2409,7)
554,31 427,51 732,72 856,45
AUC0-inf/adage 33,4 (27,2; 39,5) 42,1 (37,3; 46,9) 36,8 (31,8; 41,8) 37,5 (25,3; 49,7)
13,87 8,31 8,97 18,14
a [óra], b[dl/ttkg/óra], c[(NE/dl)/(E VWF:RCo/ttkg)] d[(ó*NE/dl)] e[(ó*NE/dl)/(NE VWF:RCo/ttkg)] f [különböző érzékenységű és tartományú VWF:RCo-vizsgálatokat végeztek: 1. fázisú vizsgálat: automatizált vizsgálat 0,08–1,50 NE/ml és érzékeny manuális vizsgálat 0,01–0,08 NE/ml; 3. fázisú: automatizált vizsgálat 0,08–1,50 NE/ml g Ezt a vizsgálatot ADVATE felhasználásával végezték, amely egy rekombináns VIII-as faktor A 070701 és 071001 sz. vizsgálat kombinált adatainak feltáró elemzése statisztikailag szignifikánsan (5%-os szinten) hosszabb átlagos tartózkodási időt, statisztikailag szignifikánsan (5%-os szinten) hosszabb terminális felezési időt és statisztikailag szignifikánsan (5%-os szinten) nagyobb AUC0-inf expozíciót mutatott a VWF:RCo tekintetében VEYVONDI (50 NE/ttkg VWF:RCo) beadása után, valamint VEYVONDI és alfa-oktokog kombinált adásakor (50 NE/ttkg VWF:RCo és 38,5 NE/ttkg rFVIII), mint amit pdVWF és pdFVIII (50 NE/ttkg pdVWF:RCo és 38,5 NE/ttkg pdFVIII) beadása után mértek.