A Voncento minden korcsoport esetén alkalmazható. Von Willebrand-betegség (VWB) Haemorrhagia megelőzése és kezelése vagy műtéti vérzés megelőzése és kezelése VWB esetén, amennyiben a dezmopresszin (DDAVP) kezelés önmagában hatástalan vagy ellenjavallt. Haemophilia A (öröklött VIII. faktor hiány) Vérzés kezelésére és megelőzésére haemophilia A-ban szenvedő betegeknél.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával l szembeni túlérzékenység.

A VW betegség és a haemophilia A kezelését a véralvadási zavarok kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. A VW betegségben és a haemophilia A-ban szenvedő betegek otthoni kezelésre vonatkozó döntést minden beteg esetén a kezelőorvosnak kell meghozni, akinek meg kell győződnie arról, hogy a beteg megfelelő oktatásban részesült és az alkalmazást időről időre ellenőriznie kell. A FVIII:C és a VWF:RCo aktivitások aránya kb. 1:2,4. Korábban nem kezelt betegek A Voncento biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt injekciók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a VIII-as faktor-szint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a VIII-as faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétes beavatkozásoknál a szubsztitúciós terápia precíz monitorozása véralvadási teszttel (plazma VIII-as faktor aktivitás) elengedhetetlen. Adagolás von Willebrand betegség Fontos, hogy a szükséges adagot VWF:RCo NE mennyiségben számoljuk ki. Általában 1 NE/testtömegkilogramm VWF:RCo a plazma VWF:RCo szintjét 0,02 NE/ml-rel (2%) emeli. A 0,6 NE/ml (60%) VWF:RCo aktivitásnál és a 0,4 NE/ml (40%) FVIII:C aktivitásnál nagyobb plazmaszintet kell elérni. Igény szerinti kezelés A vérzés megszüntetéséhez általában 40-80 NE von Willebrand faktor (VWF:RCo) és ennek megfelelően 20-40 NE FVIII:C javasolt testtömegkilogrammra számolva. A 3. típusú von Willebrand betegeknél 80 NE/ttkg-os kezdő adag is szükséges lehet, mivel a megfelelő szint fenntartásához nagyobb dózisra lehet szükség, mint a más típusú von Willebrand betegségben. Műtéti vérzések megelőzése: A műtét alatti vagy utáni erős vérzések megelőzésére a készítményt a műtét megkezdése előtt 1 - 2 órával célszerű beadni. A megfelelő adagot 12-24 óránként ismételten be kell adni. Az adag és az alkalmazás ideje a beteg klinikai állapotától, a vérzés súlyosságától és típusától, valamint a VWF:RCo és FVIII:C aktivitások szintjétől függ. A VIII. faktor tartalmú von Willebrand faktor készítmény alkalmazásakor a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a folyamatos hosszú távú kezelés a FVIII:C szint nagymértékű emelkedését okozhatja. A kezelés kezdete után 24-48 órával a FVIII:C szint túl nagy emelkedésének elkerülése érdekében csökkenteni kell az adagot és/vagy hosszabb adagolási intervallum, illetve alacsonyabb FVIII tartalmú VWF készítmény alkalmazása megfontolandó (lásd 5.2 pont). Prophylaxis: Von Willebrand-betegségben szenvedőknél hosszú távú megelőzésre heti 1-3 alkalommal 25-40 NE VWF:RCo/ttkg dózist kell mérlegelni. Gastrointestinalis vérzésekben, menorrhagiában szenvedő betegeknél rövidebb adagolási intervallumok vagy nagyobb dózisok lehetnek szükségesek. Az adag és a kezelés időtartama függ a beteg klinikai állapotától, valamint a VWF:RCo és FVIII:C plazma-aktivitásától. Von Willebrand-betegségben szenvedő gyermekek Vérzés kezelése Gyermekgyógyászati betegeknél a vérzés kezelésre általában 40-80 NE/ttkg von Willebrand faktor (VWF:RCo) javasolt, ami 20-40 NE FVIII:C/ttkg-nak felel meg. Prophylaxis 12-18 éves betegek: az adagolás a felnőtteknél alkalmazott irányelveken alapul. 12 évesnél fiatalabb betegek: a 12 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a VWF expozíciója igazoltan alacsonyabb volt, ezért heti 1-3 alkalommal 40-80 NE von Willebrand faktor (VWF:RCo)/ttkg-os profilaktikus dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 5.2 pont) A dózis és a kezelés időtartama függ a beteg klinikai állapotától, valamint a VWF:RCo és FVIII:C plazma-aktivitásától. Haemophilia A Fontos, hogy a szükséges adagot VIII:C faktor NE mennyiségben számoljuk ki. A dózis és a szubsztitúciós kezelés ideje a VIII. faktor hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől valamint a beteg állapotától függ. Az alkalmazásra kerülő VIII. faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a VIII. faktor készítmények aktuális WHO standardjára vezethető vissza. A plazma VIII. faktor aktivitását százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy inkább Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII. faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) fejezik ki. Egy nemzetközi egység VIII. faktor aktivitás megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII. faktor aktivitásnak. Igény szerinti kezelés A szükséges VIII. faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapszik, hogy a testtömegkilogrammonként adott 1 NE VIII. faktor a plazma VIII. faktor aktivitását a normál aktivitás kb. 2%-ával (2 NE/dl) emeli. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges mennyiség = testtömeg (kg) × kívánatos VIII. faktor emelkedés (% vagy NE/dl) × 0,5. A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatékonyság szabja meg. Az alábbi haemorrhagiás eseményeknél a FVIII aktivitása a megfelelő időszakban nem csökkenhet a megadott plazma aktivitási szint alá (a normálérték %-ában vagy NE/dl-ben). Az alábbi táblázat adagolási útmutatóként alkalmazható vérzéses esetekben és műtéteknél:

Vérzés mértéke / sebészeti beavatkozás típusa	A szükséges VIII. faktor szint (% vagy NE/dl)	Adagolás gyakorisága (órák) / A kezelés időtartama (napok)
Vérzés
Korai haemarthros, izomvérzés, vagy szájüregi vérzés	20-40	Az infúzió 12-24 óránként ismételendő. Legalább 1 napos kezelés, a vérzés, fájdalom megszűnéséig, vagy a teljes gyógyulásig.
Extenzívebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30-60	Az infúziót 3 – 4 vagy több napon keresztül, a fájdalom vagy az akut mozgáskorlátozottság megszűnéséig, 12 – 24 óránként kell ismételni..
Életveszélyes vérzések	60-100	8-24 óránként ismételni kell az infúziót a veszély megszűntéig
Sebészeti beavatkozások
Kis műtétek beleértve a foghúzást is	30-60	Az infúziót 24 óránként, de legalább egy napig, a teljes gyógyulásig ismételni kell.
Nagy műtétek	80-100 (műtét előtt és után)	8-tól 24 óránként ismételni kell az infúziót a teljes sebgyógyulásig, majd további 7 napig a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-on (NE/dl) kell tartani.

Prophylaxis: Súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek tartós profilaxisánál 2-3 napos időközökben 20-40 NE VIII. faktort kell alkalmazni testtömegkilogrammonként. Bizonyos esetekben, pl. fiatalabb betegeknél indokolt lehet a gyakoribb adás vagy a nagyobb dózis. Haemophilia-A-ban szenvedő gyermekek 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél haemophilia A-ban az adagolás testtömeg alapján történik, ezért általában a felnőtteknél alkalmazott irányelveken alapul. Egyes esetekben rövidebb adagolási intervallumok vagy nagyobb dózisok lehetnek szükségesek. Az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyelt klinikai hatásosság szabja meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8 és 5.2 pontokban találhatók. Idősek Idős embereknél az adagolás módosítása nem szükséges. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A kész oldatot injekcióként/infúzióként intravénásan kell beadni, lassan, olyan sebességgel, ami a betegnek kényelmes. Az injekció/ infúzió beadási sebessége nem haladhatja meg a 6 ml/perc értéket. A beteget a közvetlen reakciók észlelése érdekében obszerválni kell. Amennyiben a Voncento beadásával kapcsolatba hozható, bármilyen reakció lép fel, a beadás sebességét csökkenteni kell, vagy a beadást abba kell hagyni, ahogy a beteg klinikai állapota kívánja (lásd még 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása A Voncento-val végzett kezelése alatt az alábbi mellékhatások előfordulhatnak: túlérzékenységi vagy allergiás reakciók, thromboemboliás események, láz, fejfájás, ízérzékelési zavar és kóros májfunkciós vizsgálati eredmények. Továbbá a betegekben VIII. faktor és VW faktor inhibitorok is megjelenhetnek. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás alapján részletezi. A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA szerinti szervrendszeri osztályozás	Mellékhatás*	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok) VWF gátlás	Nem gyakori (PTP)** Nagyon gyakori (PUP)** Nem ismert***
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (beleértve a tachycardiát, mellkasi fájdalmat mellkasi diszkomfort érzést, hátfájást is)	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Thromboemboliás események	Nem gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz Fejfájás	Gyakori Nagyon gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Kóros májfunkció	Nem gyakori

*A Voncento alkamzásával összefüggőnek értékelt nemkívánatos események. ** A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek ** *A forgalomba hozatalt követő surveillance alatt észlelték, a klinikai vizsgálatok alatt nem figyelték meg. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Túlérzékenység (allergiás reakciók) Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók (köztük: angiooedema, égő, csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, verejtékezés, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés (ideértve a mellkasi fájdalmat és mellkasi szorítást), hátfájás,bizsergés, hányás, sípoló légzés) előfordultak, néhány esetben súlyos anaphylaxia is kialakult (beleértve a shockot is). VIII-as faktor gátlás VIII-as faktorral – így például Voncento-val – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal VWF gátlás Különösen a 3-as típusú VW betegeknél VWF elleni antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Inhibitorok megjelenése a nem elégséges klinikai válaszból nyilvánvalóvá válik. Ezek precipitáló ellenanyagok, és egyidejűleg anaphylaxiás reakciókat válthatnak ki. Ezért, az anaphylaxiás reakción átesett betegeknél vizsgálni kell az inhibitor jelenlétét. Minden ilyen esetben ajánlatos kapcsolatba lépni haemophilia kezelő központtal. Thromboemboliás események VW betegségben a thromboemboliás események kialakulásának kockázata fennáll, különösen azoknál a betegeknél, akiknél klinikai vagy laboratóriumi kockázati tényezők ismertek. FVIII tartalmú VWF készítménnyel kezelt betegeknél a tartósan magas a FVIII:C plazmaszint fokozhatja a thromboemboliás események kockázatát (lásd a 4.4 pontot is). A fertőző ágensek átvitelével kapcsolatos biztonsági információk a 4.4 pontban találhatók. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanaz, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A VWF és a VIII. faktor, valamint egyéb gyógyszerek között interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal szüntessék meg a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, köztük a csalánkiütésről, generalizált urticariáról, nehézlégzésről, légszomjról, vérnyomásesésről és anaphylaxiáról. Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű irányelveket kezelést kell alkalmazni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is. Ennek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárható ki teljesen fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott eljárások hatékonynak minősülnek a burokkal rendelkező vírusokkal szemben, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) és a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírusnál (HAV). Egyes, burokkal nem rendelkező vírusoknál, például a parvovírus B19, az alkalmazott módszerek hatékonysága korlátozott lehet. A parvovírus B19 leginkább a terhes nőknél (magzati fertőzés), az immunhiányban szenvedő vagy a fokozott erythropoesisű (pl. haemolyticus anaemia) betegeknél lehet súlyos. A humán plazma eredetű VIII. faktor/VWF készítménnyel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltás (hepatitis-A ésB) adását. Nagyon ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor a betegnek Voncento-t adnak, feljegyezzék a készítmény nevét, gyártási számát, hogy szükség esetén a beteg és a készítmény gyártási tétele közötti kapcsolat visszakereshető legyen Von Willebrand Betegség Fennáll a thromboemboliás szövődmények kialakulásának kockázata, különösen azoknál a betegeknél, akiknél klinikai vagy laboratóriumi kockázati tényezők ismertek. Ezért a veszélyeztetett betegeknél ellenőrizni kell a thrombosis korai tüneteit. Az érvényes ajánlásoknak megfelelően vénás thromboembolia elleni prophylaxist kell kezdeni. A FVIII tartalmú VWF készítmény alkalmazásakor a kezelő orvosnak figyelembe kell vennie, hogy a folyamatos kezelés a FVIII:C szint nagymértékű emelkedését okozhatja. A FVIII tartalmú VWF készítménnyel kezelt betegek VIII:C faktor plazmaszintjét folyamatosan ellenőrizni kell, hogy elkerüljük a FVIII: C aktivitás nagymértékű növekedését, ami a thromboemboliás események kockázatát emelheti, és mérlegelni kell az antithromboticus intézkedéseket (lásd még 5.2 pont). Különösen a 3-as típusú von Willebrand betegeknél VWF hatását semlegesítő antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Amennyiben a várt VWF:RCo aktivitási plazmaszint nem alakult ki, vagy a vérzést nem csillapította megfelelően a beadott mennyiség, megfelelő vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy jelen van-e VWF inhibitor. A magas inhibitor szinttel rendelkező betegeknél a kezelés nem csak hatástalan lehet, de anaphylaxiás reakciók is kialakulhatnak, és más terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Haemophilia A Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események A VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszeri kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. Nátrium tartalom A 250 NE FVIII/600 NE VWF (5 ml oldószer) és az 500 NE FVIII/1200 NE VWF (5 ml oldószer) kiszerelések: Ez a gyógyszer 14,75 mg nátriumot (a konyhasó fő összetevője) tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi bevitel 0,74%-ának felnőtteknél. Az 500 NE FVIII/1200 NE VWF (10 ml oldószer) és az 1000 NE FVIII/2400 NE VWF (10 ml oldószer) kiszerelések: Ez a gyógyszer 29,50 mg nátriumot (a konyhasó fő összetevője) tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi bevitel 1,48%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések egyformán vonatkoznak gyermekekre és felnőttekre.

A Voncento-val reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek. von Willebrand betegség Nincsenek a terhes vagy szoptató nők kezelésével szerzett tapasztalatok. A Voncento-t terhes vagy szoptató, VWF hiányos nőknél csak egyértelmű indikáció esetén lehet alkalmazni, figyelembe kell venni, hogy a szülés fokozott haemorrhagias kockázatot jelent ezeknél a betegeknél Haemophilia A Mivel a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, a terhességben és a szoptatás időszakában szerzett tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a Voncento-t terhesség vagy szoptatás alatt csak egyértelmű indikáció esetén lehet alkalmazni. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

A klinikai vizsgálatok során öt esetben jelentettek túladagolást. A jelentett esetekhez nem kapcsolódtak mellékhatások. A thromboembóliás események kockázata nem zárható ki nagymértékű túladagolásnál, különösen VW betegségben szenvedő betegeknél.

Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagicum/véralvadási faktorok, von Willebrand faktor és VIII. faktor kombinációja. ATC kód: B02B D06 Von Willebrand betegség A beadott humán plazma eredetű VWF ugyanúgy viselkedik, mint az endogén VW faktor. A VWF alkalmazása a VWF hiányos (VWB) betegek véralvadási zavarait két szinten korrigálja: - A VWF újra beindítja a vérlemezkék adhézióját a vascularis subendotheliumhoz a sérülés helyén (kapcsolódik a vascularis subendotheliumhoz és a vérlemezke membránjához), ezzel biztosítja az elsődleges vérzéscsillapítást, amit a rövidülő vérzési idő jelez. Ez a hatás azonnal jelentkezik, és ismert, hogy nagymértékben függ a fehérje polimerizációs fokától. - A VWF a járulékos VIII. faktor hiány késleltetett korrekcióját hoz létre. Az intravénásan beadott VWF kapcsolódik az endogén VIII. faktorhoz (normálisan a beteg szervezete által termelt VIII. faktor), és ennek a faktornak a stabilizálásával megvédi azt a gyors lebomlástól. Ezért a tiszta VW faktor (VWF készítmény alacsony VIII. faktor tartalommal) adása kissé késleltetve az első infúziót követően, másodlagos hatásként helyreállítja a FVIII:C szintet.. - A FVIII:C tartalmú VWF készítmény az első infúziót követően azonnal helyreállítja a normál FVIII:C szintet Haemophilia A A beadott humán plazma eredetű FVIII ugyanúgy viselkedik, mint az endogén FVIII. A FVIII/VWF komplex két molekulát (FVIII és VWF) tartalmaz, két különböző élettani hatással. Hemofiliás betegbe juttatva a FVIII a keringésben a VW faktorhoz kapcsolódik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként felgyorsítja a X-es faktor aktivációját. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja. Majd a thrombin a fibrinogént fibrinné konvertálja, és kialakul a véralvadék. A haemophilia A nemhez kötött, öröklődő véralvadási zavar, amit a VIII. faktor csökkent szintje okoz, aminek következtében ízületi, izom, illetve egyéb belső szervi, profúz vérzések alakulnak ki spontán vagy balesetet vagy sebészeti beavatkozást követő trauma eredményeként. A szubsztitúciós kezelés emeli a plazma VIII. faktor szintjét, és ezzel ideiglenesen korrigálható a VIII. faktor aktivitás és a vérzési hajlam.

von Willebrand betegség A Voncento farmakokinetikai vizsgálatát vérzésmentes állapotú VW betegekkel végezték. A farmakokinetikai vizsgálatokban tizenkettő 12 évesnél idősebb VW beteg vett részt és a VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB és FVIII:C esetén az alábbi farmakokinetikai jellemzőket észlelték:

	VWF:RCo			VWF:Ag			VWF:CB			FVIII:C
jellemző	N	Átlag	tartomány	N	Átlag	tartomány	N	Átlag	tartomány	N	Átlag n	tartomány
A növekedés mértéke (kg/ml)	12	0,017	0,012-0,021	12	0,018	0,013-0,022	12	0,022	0,015-0,025	12	0,027	0,016-0,036
Felezési idő (h)	8	11,53	6,05-35,10	12	18,39	11,41-27,01	12	14,54	9,36-25,10	10	23,65	7,69-57,48
AUC0-72 (h*NE/m l)	12	14,46	8,56-37,99	12	33,10	22,65-64,68	12	24,32	14,83-41,14	11	27,85	13,15-66,82
MRT (h)	8	13,25	8,59-25,45	12	24,57	15,28-33,60	12	18,74	11,61-28,57	10	36,57	15,62-85,14
Cmax (NE/ml)	12	1,48	0,93-3,36	12	2,04	1,52-3,66	12	1,60	1,04-2,66	12	1,00	0,57-1,32
Tmax (h)	12	0,25	0,25-1,03	12	0,25	0,25-1,00	12	0,25	0,25-1,00	12	1,00	0,25-30,00
Cmin (NE/ml)	12	0,02	0,00-0,03	12	0,10	0,02-0,17	12	0,05	0,02-0,09	12	0,14	0,03-0,59
Teljes clearance (ml/(h*k g)	12	6,16	3,06-9,32	12	3,74	2,61-4,78	12	3,20	2,32-4,77	11	1,28	0,62-2,47
Vss (ml/kg)	8	68,3	44,7-158,0	12	74,0	64,5-128,4	12	71,0	47,5-93,7	10	47,5	24,8-72,9

AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális plazmakoncentráció; Cmin = minimális plazmakoncentráció; NE = Nemzetközi Egység; MRT = átlagos tartózkodási idő; N = betegek száma;tmax = a maximális koncentráció elérési ideje; Vss = megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; VWF:Ag = Von Willebrand Faktor: antigén; VWF:CB = Von Willebrand Faktor: kollagén kötő; VWF:RCo = Von Willebrand Faktor: risztocetin kofaktor, FVIII:C = VIII. faktor koaguláns. A Voncento normál humán plazmához viszonyított HMW (nagy molekulasúlyú multimer) VWF multimer relatív tartalma átlagosan 86%. Haemophilia A A Voncento farmakokinetikai vizsgálatát vérzésmentes állapotú haemophilia A-ban szenvedő betegekkel végezték. 16, tizenkét éves vagy annál idősebb, hemofilia A-ban szenvedő betegre kiterjedő farmakokinetikai vizsgálatban a FVIII:C alábbi farmakokinetikai jellegzetességeit figyelték meg :

	FVIII:C
jellemző	N	Átlag	tartomány
A növekedés mértéke (NE/ml)/(NE/kg)	16	0,021	0,011-0,032
Felezési idő (h)	16	13,74	8,78-18,51
AUC0-48 (h×NE/ml)	16	13,09	7,04-21,79

MRT (h)	16	16,62	11,29-26,31
Cmax (NE/ml)	16	1,07	0,57-1,57
Tmax (h)	16	0,50	0,42-4,03
Cmin (NE/ml)	16	0,06	0,02-0,11
Teljes clearance (mL/(h×kg)	16	3,82	2,30-7,11
Vss (ml/kg)	16	61,2	35,1-113,1

AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális plazma koncentráció; Cmin = minimális plazma koncentráció; NE = Nemzetközi Egység; MRT = átlagos tartózkodási idő; N = betegek száma; tmax = a maximális koncentráció elérési ideje; Vss = megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; FVIII:C = VIII. faktor koaguláns Gyermekek és serdülők von Willebrand betegség A von Willebrand betegségben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai adatok nagyon hasonlóak a felnőtteknél észleltekhez. A testsúlykilogrammonként adott 80 NE VWF:RCo egyszeri adag farmakokinetikai értékelését 12 évesnél fiatalabb súlyos VW beteggel végezték.(lásd a táblázatot ). Az infúziót követően a VWF markerek (VWF:RCo, VWF:Ag és VWF:CB) és a FVIII:C aktivitás csúcsértékei azonnal kialakultak, a VWF markerek 0,012-0,016 (NE/ml)/(NE/kg) és a FVIII:C 0,018-0,020 (NE/ml)/(NE/kg) átlagos IR értékekkel. A VWF markerek medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 10,00 és 13,48 óra között, míg a FVIII:C eliminációs felezési ideje hosszabb, 11,40 és 19,54 óra között volt a plató effektus miatt, ami a növekvő endogén FVIII szinttel kombinált exogén FVIII csökkenő szintjének nettó hatását reprezentálhatja. A megismételt kiértékelésből kapott és a kezdeti farmakokinetikai jellemzők hasonlóak voltak. A Voncento-expozíció és eloszlás a 6 évnél fiatalabb és a 6-12 év közötti betegeknél összehasonlíható volt. A VWF és a FVIII:C alapvonal korrigált kezdeti PK paraméterei kilenc 6 évnél fiatalabb (N=9) és öt 6-12 év közötti (N=5) betegnél.

	VWF:RCo				VWF:Ag				VWF:CB				FVIII:C
paraméter	N	Medi- án (tarto- mány)	N	Medi- án (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)	N	Medián (tarto- mány)
	< 6 év		6-12 év		< 6 év		6-12 év		< 6 év		6-12 év		< 6 év		6-12 év
A növekedés	9	0,012	5	0,016	9	0,014	5	0,015	9	0,014	5	0,014	8	0,018	5	0,020
mértéke (kg/ml)		(0,009-		(0,009-		(0,007-		(0,014-		(0,009-		(0,010-		(0,012-		(0,008-
		0,017)		0,017)		0,016)		0,022)		0,017)		0,016)		0,048)		0,026)
Felezési idő (h)	5	13,48	3	11,20	8	11,15	5	11,00	8	10,53	5	10,00	4	19,54	3	11,40
		(4,13-		(8,55-		(7,72-		(8,61-		(6,08-		(7,20-		(17,96-		(7,05-
		22,44)		11,59)		22,36)		12,14)		15,44)		12,11)		20,70)		32,61)
AUC0-72	9	7,40	5	10,44	9	19,41	5	21,75	9	15,49	5	16,46	8	15,45	5	19,81
(h×NE/ml)		(4,26-		(3,11-		(11,71-		(18,72-		(11,10-		(12,84-		(8,25-		(1,47-
		17,71)		15,85)		34,55)		27,77)		25,30)		19,63)		32,36)		34,82)
MRT (h)	5	16,68	3	12,99	8	13,31	5	13,26	8	12,87	5	11,70	4	25,78	3	15,92
		(4,36-		(8,48-		(9,03-		(11,06-		(7,17-		(9,19-		(23,87-		(6,63-
		32,74)		13,03)		31,68)		15,72)		20,96)		15,22)		28,42)		44,40)
Cmax (NE/ml)	9	1,06	5	1,30	9	1,66	5	1,79	9	1,44	5	1,28	8	0,71	5	0,57
		(0,69-		(0,71-		(1,22-		(1,44-		(1,13-		(1,23-		(0,46-		(0,33-
		1,35)		1,34)		1,92)		2,50)		1,93)		1,83)		1,46)		0,96)
Tmax (h)	9	0,55	5	0,58	9	0,55	5	0,58	9	0,55	5	0,58	8	0,58	5	0,58
		(0,50-		(0,50-		(0,50-		(0,50-		(0,50-		(0,50-		(0,50-		(0,50-
		0,62)		0,60)		0,62)		0,60)		0,62)		0,60)		22,52)		0,60)

Teljes clearance	5	7,30	3	7,22	8	5,63	5	4,93	8	7,03	5	6,22	4	2,46	3	4,81
(ml/(h*kg)		(2,82-		(6,14-		(2,24-		(4,48-		(3,66-		(5,25-		(1,29-		(0,96-
		17,32)		8,62)		13,13)		5,10)		11,74)		7,14)		3,87)		26,07)
Vss (ml/kg)	5	112,1	3	80,1	8	76,8	5	67,5	8	84,4	5	79,7	4	67,5	3	76,6
		(52,3-		(73,1-		(70,3-		(54,6-		(67,1-		(54,7-		(33,1-		(42,6-
		135,3)		93,8)		133,5)		70,4)		113,8)		95,9)		92,5)		172,9)

AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális plazmakoncentráció; NE = Nemzetközi Egység; MRT = átlagos tartózkodási idő; N = betegek száma; tmax = a maximális koncentráció elérési ideje; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; VWF:Ag = Von Willebrand faktor: antigén; VWF:CB = Von Willebrand faktor: kollagén kötő; VWF:RCo = Von Willebrand faktor: risztocetin kofaktor, FVIII:C = VIII. faktor koaguláns. Haemophilia A A testsúlykilogaramonnként adott 50 NE VIII. faktor egyszeri adag farmakokinetikai értékelését 31, 12 évesnél fiatalabb, haemophilia A-ban szenvedő beteggel végezték (lásd az alábbi táblázatot). Az infúziót követően a FVIII:C csúcskoncentrációja azonnal elérte a kb. 0,016 (NE/ml)/(NE/kg) FVIII:C medián IR értéket. A FVIII:C medián fellezési ideje kb. 10 óra volt. A megismételt kiértékelésből kapott és a kezdeti farmakokinetikai jellemzők hasonlóak voltak a Voncento-expozíció és eloszlás a 6 évesnél fiatalabb és a 6-12 éves kor közötti betegeknél hasonló volt. A FVIII:C kiindulási értékre korrigált kezdeti PK paraméterei tizenöt, 6 évesnél fiatalabb (N=15) és tizenhat, 6-12 éves kor közötti (N=16) betegnél.

	FVIII:C
jellemző	N	medián	tartomány	N	medián	tartomány
	<6 év			6-12 év
A növekedés mértéke (NE/ml)/(NE/kg)	15	0,015	0,009-0,019	16	0,016	0,010-0,026
Felezési idő (h)	15	9,62	7,75-18,20	16	10,00	8,89-12,50
AUC0-48 (h×NE/ml)	15	8,23	3,96-11,04	16	9,90	6,17-17,62
MRT (h)	15	13,51	7,95-17,38	16	13,89	12,11-17,07
Cmax (NE/ml)	15	0,75	0,46-0,94	16	0,84	0,51-1,21
Tmax (h)	15	0,58	0,53-0,58	16	0,58	0,50-1,00
Teljes clearance (ml/(h×kg)	15	6,22	4,22-11,34	16	4,88	2,54-7,74
Vss (ml/kg)	15	75,3	63,8-197,2	16	71,9	42,1-109,3

AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális plazmakoncentráció; Cmin = minimális plazmakoncentráció; NE = Nemzetközi Egység; MRT = átlagos tartózkodási idő; N = betegek száma; tmax = a maximális koncentráció elérési ideje; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; FVIII:C = VIII. faktor koaguláns.