A Willfact vérzések és műtéti vérzések megelőzésére és kezelésére javallt von Willebrand‑betegségben, amikor a dezmopresszin (DDAVP)‑kezelés önmagában hatástalan vagy ellenjavallt. A Willfact nem alkalmazható A típusú haemophilia kezelésére.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A von Willebrand‑betegség kezelését a véralvadási zavarok kezelésében járatos orvosnak kell felügyelnie. Adagolás Általában 1 NE/kg von Willebrand faktor 0,02 NE/ml‑rel (2%) emeli a keringő VWF:RCo szintjét. A VWF:RCo esetében 0,6 NE/ml‑t (60%), a FVIII:C esetében pedig 0,4 NE/ml‑t (40%) meghaladó szintet kell elérni. A haemostasis mindaddig nem biztosítható, amíg a VIII‑as faktor koagulációs aktivitása (FVIII:C) el nem érte a 0,4 NE/ml‑t (40%). A von Willebrand faktor egyszeri injekciója után legalább 6‑12 órának kell eltelnie ahhoz, hogy az FVIII:C a maximális szintre emelkedjen. A von Willebrand faktor egyszeri beadásával nem lehet azonnal korrigálni a FVIII:C‑szintet. Ha a beteg kiindulási FVIII:C plazmaszintje e kritikus szint alatt van, akkor minden olyan esetben, amikor a véralvadás gyors rendezésére van szükség, például vérzés, súlyos trauma vagy sürgősségi műtét esetén, az első von Willebrand faktor injekcióval együtt szükség van VIII‑as faktorkészítmény beadására is a véralvadáshoz szükséges FVIII:C plazmaszint elérése érdekében. Ha azonban nincs szükség a FVIII:C‑szint azonnali emelésére, például tervezett műtét esetén, vagy ha a kiindulási FVIII:C‑szint kielégítő a véralvadás biztosítására, akkor az orvos dönthet úgy, hogy kihagyja a VIII‑as faktor egyidejű beadását az első injekció alkalmával. A kezelés megkezdése: A Willfact első adagja 40‑80 NE/kg vérzés vagy trauma kezelésére, a beteg kiindulási FVIII:C plazmaszintje alapján számított szükséges mennyiségű VIII‑as faktorkészítménnyel együtt adva annak érdekében, hogy megfelelő FVIII:C plazmaszintet lehessen elérni közvetlenül a beavatkozás előtt, illetve a vérzéses esemény vagy súlyos trauma kezdetét követően a lehető leghamarabb. Műtét esetén a beavatkozás előtt 1 órával kell beadni. A Willfact‑ból 80 NE/kg‑os kezdő dózisra lehet szükség, különösen 3‑as típusú von Willebrand‑betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél a megfelelő szintek fenntartásához magasabb dózisokra lehet szükség, mint a von Willebrand‑betegség többi típusában. Elektív műtéteknél a Willfact‑kezelést 12‑24 órával a műtét előtt kell elkezdeni, és 1 órával a beavatkozás előtt meg kell ismételni. Ebben az esetben VIII‑as faktorkészítmény egyidejű adása nem szükséges, mivel a műtét előtt az endogén FVIII:C általában eléri a 0,4 NE/ml‑es (40%) kritikus szintet. Erről azonban mindegyik beteg esetében meg kell győződni. További injekciók: Amennyiben szükséges, a kezelést folytatni kell a Willfact megfelelő, napi 40‑80 NE/kg‑os dózisával napi 1 vagy 2 injekcióban, egy vagy több napon át adva. A kezelés dózisa és időtartama a beteg klinikai állapotától, a vérzés típusától és súlyosságától, illetve mind a VWF:RCo‑, mind FVIII:C‑szintektől függ. Hosszú távú profilaxis A Willfact hosszú távú profilaxisként is adható, minden betegnél egyénileg megállapított dózisban. A Willfact 40‑60 NE/kg közötti dózisai hetente két‑három alkalommal beadva csökkentik a vérzéses események számát. Gyermekek és sedülők Nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálatból származó adat arról, hogy 6 év alatti gyerekek hogyan reagálnak a Willfact alkalmazására. 12 év alatti gyermekek esetében a Willfact alkalmazását csak egyedi esetekben dokumentálták; a korábban von Willebrand faktorral nem kezelt betegek esetében a Willfact alkalmazását a klinikai vizsgálatok során nem dokumentálták. Az alkalmazás módja A készítményt intravénásan kell beadni maximum 4 ml/perc sebességgel. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.

Biztonságossági profil összefoglalása Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (melyek tünetei közé tartozhat az angioedema, égő és csípő érzés az infúzió beadási helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, bőrkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés) figyeltek meg, amik bizonyos esetekben súlyos anaphylaxiás reakcióvá (beleértve a shockot is) progrediálhatnak. Ritka alkalmakkor lázat figyeltek meg. Von Willebrand‑betegségben, különösen annak 3‑as típusában, szenvedő betegeknél nagyon ritkán neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki a von Willebrand faktor ellen. A von Willebrand faktorral kezelt betegeket gondosan ellenőrizni kell az inhibitorok kialakulásának szempontjából, megfelelő klinikai megfigyelés és laboratóriumi vizsgálatok alkalmazásával. Ilyen inhibitorok megjelenése elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ezek precipitálódó antitestek, amelyek anaphylaxiás reakciókhoz szorosan kapcsolódva jelennek meg. Minden ilyen esetben javasolt kapcsolatba lépni egy haemophiliás betegek kezelésére szakosodott központtal. A fentiek miatt az anaphylaxiás reakciót tapasztaló betegeknél vizsgálni kell inhibitor jelenlétét. A von Willebrand faktorhiány rendezése után, bizonyos kockázati helyzetekben a thromboticus események veszélye miatt, az érvényben lévő protokollok szerint ellenőrizni kell a thrombosis, illetve a disseminált intravascularis coagulatio korai jeleit, valamint gondoskodni kell a thromboemboliás szövődmények megelőzését célzó intézkedésekről. VIII‑as faktor tartalmú von Willebrand faktorkészítményt kapó betegek esetében a tartósan fennálló túl magas FVIII:C plazmaszint emelheti a thromboticus események kockázatát. Átvihető ágensekre vonatkozó biztonsági információért lásd a 4.4 pontot. Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: Nagyon gyakori (³ 1/10); Gyakori (³ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (³ 1/1 000 - < 1/100); Ritka (³ 1/10 000 - <1/1 000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA - szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók. Ezek bizonyos esetekben súlyos anaphylaxiás reakcióvá (beleértve a shockot is) progrediálhatnak.	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Nyugtalanság	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, bizsergés, letargia	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Tachycardia	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia, kipirulás	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Sípoló légzés	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger, hányás	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Angioedema, generalizált urticaria, csalánkiütés	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Égő és csípő érzés az infúzió beadási helyén, hidegrázás, mellkasi szorító érzés Láz	Nem gyakori Ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A von Willebrand faktorral szembeni neutralizáló antitestek (inhibitorok)	Nagyon ritka

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A humán von Willebrand készítményeknek nincs ismert interakciójuk egyéb gyógyszerekkel.

Aktívan vérző betegek esetében első vonalbeli kezelésként VIII‑as faktorkészítmény adása javasolt az alacsony VIII‑as faktor tartalmú von Willebrand faktorkészítménnyel együtt. Túlérzékenység Mint bármely plazma eredetű fehérjekészítmény intravénás adásakor, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók lehetségesek. A betegeket az injekció időtartama alatt szoros ellenőrzés és gondos megfigyelés alatt kell tartani bármilyen tünet kialakulása szempontjából. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotensio és az anaphylaxia. Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek, a készítmény adását azonnal abba kell hagyni. Shock esetén a shock orvosi kezelésének protokollját kell alkalmazni. Átvihető ágensek Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok, valamint a plazmakeverékek (poolok) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és hatékony vírusinaktiváló/‑eliminációs eljárások beillesztése a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez érvényes az ismeretlen, illetve újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) ellen. Az alkalmazott eljárások a burokkal nem rendelkező vírusok, mint például a hepatitis A és a parvovírus B19 ellen korlátozott mértékben lehetnek hatékonyak. A parvovírus B19 fertőzés veszélyes lehet terhes nőknél (magzati fertőzés), valamint olyan betegeknél, akiknél immunhiányos állapot vagy fokozott erythropoesis (például haemolyticus anaemia) áll fenn. A megfelelő védőoltások beadása (hepatitis A és B) megfontolandó azon betegeknél, akik rendszeresen emberi plazma eredetű von Willebrand faktorkészítményt kapnak. Mindenképpen ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor a Willfactot alkalmazzák, a termék nevét és gyártási számát rögzítsék, hogy szükség esetén a beteg és a gyártási tétel közötti kapcsolat visszakereshető legyen. Thromboembolia Fennáll a thromboticus események kialakulásának veszélye, különösen olyan betegeknél, akiknél ismerten klinikai vagy laboratóriumi kockázati tényezők állnak fenn. Ezért a kockázatnak kitett betegeket ellenőrizni kell a thrombosis korai jelei szempontjából. A vénás thromboembolia profilaxisa érdekében meg kell tenni az érvényben lévő ajánlások szerinti intézkedéseket. VIII‑as faktor tartalmú von Willebrand‑készítmény alkalmazásakor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az elnyújtott kezelés az FVIII:C túlzott emelkedését okozhatja. Azoknál a betegeknél, akik VIII‑as faktor tartalmú von Willebrand faktorkészítményeket kapnak, a plazma FVIII:C szintjét ellenőrizni kell a tartósan túl magas FVIII:C plazmaszint elkerülése érdekében, ami fokozza a thromboticus események kockázatát. Immunogenicitás Von Willebrand‑betegségben, különösen annak 3‑as típusában, szenvedő betegeknél neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki a von Willebrand faktor ellen. Ha az elvárt VWF:RCo plazma aktivitási szintet nem sikerül elérni, vagy a vérzést nem lehet a megfelelő dózissal uralni, vizsgálatot kell végezni annak meghatározására, hogy nincs‑e jelen von Willebrand faktor ‑inhibitor. Azoknál a betegeknél, akiknél magas az inhibitorszint, a von Willebrand faktorral végzett kezelés nem hatékony, ezért esetükben más terápiás lehetőségeket kell megfontolni. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások (Nátrium tartalom) Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz: Több mint 3300 NE befecskendezésekor ez több mint 1 mmol nátriumot jelent. Ezt kontrollált nátrium‑diéta esetén figyelembe kell venni.

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a biztonságosság megítéléséhez a termékenység, szaporodás, terhesség, embrionális/magzati fejlődés, valamint a peri‑ és postnatalis fejlődés szempontjából. A Willfact biztonságosságát terhesség és szoptatás alatt nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatok keretében. A Willfact terhes és szoptató, von Willebrand faktorhiányos nőknek csak akkor adható, ha ez egyértelműen indokolt.

Willfact‑tal történt túladagolásról nem számoltak be. Súlyos túladagolás esetén thromboemboliás események fordulhatnak elő.

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapító szerek, Véralvadási faktorok, von Willebrand faktor ATC kód: B02B D10 A Willfact ugyanúgy viselkedik, mint az endogén von Willebrand faktor. A von Willebrand faktor adása két szinten teszi lehetővé a von Willebrand faktor hiányában szenvedő betegek által mutatott véralvadási zavarok korrigálását: · A von Willebrand faktor újra lehetővé teszi a thrombocyták adhézióját a vascularis subendotheliumhoz az érsérülés helyén (mivel a vascularis subendotheliumhoz és a thrombocytamembránhoz egyaránt kötődik), ezáltal elsődleges haemostasist biztosítva, amit a vérzési idő rövidülése jelez. Erről a hatásról tudjuk, hogy nagyrészt a hatóanyag multimerizációjának fokától függ. · A von Willebrand faktor a társult VIII‑as faktorhiány késleltetett korrigálását eredményezi. Intravénásan alkalmazva a von Willebrand faktor az endogén VIII‑as faktorhoz kötődik (amit normális esetben a beteg szervezete termel), és ezen faktor stabilizálásával megelőzi annak gyors lebomlását. Emiatt a tisztán von Willebrand faktorkészítmény (von Willebrand faktorkészítmény alacsony FVIII‑szinttel) az első infúzió másodlagos hatásaként visszaállítja az FVIII:C‑szintet a normál értékre. FVIII:C tartalmú von Willebrand faktorkészítmény adása az első infúzió után azonnal visszaállítja a normál FVIII:C‑szintet.

Végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot a Willfact‑tal, 3‑as típusú von Willebrand‑betegségben szenvedő 8 beteg bevonásával. Ez azt igazolta, hogy a VWF:RCo esetében: · Az átlagos AUC_0‑∞ 3444 NE/dl×óra a Willfact 100 NE/kg‑os egyszeri adagja után, · A plazmában a csúcskoncentrációt az injekció beadását követő 30 perc és 1 óra között éri el, · A befecskendezett készítmény átlagos hasznosulása 2,1 [NE/dl]/[NE/kg], · A felezési idő 8 és 14 óra között van, 12 órás átlagértékkel, · Az átlagos clearance 3,0 ml/h/kg. Az FVIII‑szint normalizálása progresszív, változékony, és általában 6‑12 órát igényel. Ez a hatás 2‑3 napig marad fenn. Az FVIII‑szintben bekövetkezett emelkedés progresszív, és 6‑12 óra elteltével áll vissza a normál szintre. Az FVIII‑szint átlagosan 6%‑kal emelkedik (NE/dl) óránként. Ezért 6 órával az injekció beadása után az FVIII:C‑szint még az 5% (NE/dl) alatti kiindulási FVIII:C‑szinttel rendelkező betegeknél is körülbelül 40%‑ra (NE/dl) emelkedik, és ez a szint 24 órán át fennmarad.