A nelarabin azokban az esetekben javallt T-sejtes akut lymphoblastos leukaemia (T-ALL) és T-sejtes lymphoblastos lymphoma (T-LBL) kezelésére, amikor a beteg legalább két, előzőleg alkalmazott kemoterápiás kezeléssorozatra sem reagált, vagy a kezelések után relapszus következett be. Mivel ezek a betegségek csupán egy kis betegpopulációt érintenek, az ezeket az indikációkat alátámasztó adatok korlátozottak.

Gyermekeknek és serdülőknek (21 éves vagy fiatalabb) a nelarabin javasolt adagja naponta 650 mg/m2 intravénásan, egy óra időtartam alatt beadva, 5 egymást követő napon keresztül, amit 21 naponként kell megismételni. A klinikai vizsgálatok során a 650 mg/m2 és 1500 mg/m2 adagot egyaránt alkalmazták 16 és 21 éves kor közötti betegeknél. A hatásosság és a biztonságosság hasonló volt mindkét adagolási rend esetén. A gyógyszert rendelő orvosnak mérlegelnie kell, melyik adagolási rend alkalmas az ilyen életkorú betegek kezelésére. Korlátozott mennyiségű klinikai farmakológiai adat áll rendelkezésre 4 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás A nelarabin adagolását a National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria Adverse Event - NCI CTCAE) szerint 2. fokozatú vagy annál súlyosabb neurológiai esemény első jelére fel kell függeszteni. Egyéb, pl. haematológiai toxicitások esetén lehetőség van a soron következő dózis beadásának elhalasztására. Speciális betegcsoportok Időskorúak A nelarabinnal kezelt 65 éves vagy annál idősebb betegek száma nem elegendő annak eldöntésére, hogy vajon ezek a betegek a fiatalabbaktól eltérő módon reagálnak-e a készítményre (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A nelarabint nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeken. A nelarabin és a 9-β-D-arabinofuranozil-guanin (ara-G) részben a veséken keresztül választódik ki (lásd 5.2 pont). Nincs megfelelő mennyiségű adat a dózismódosítás alátámasztására azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance (Clcr) kevesebb mint 50 ml/perc. A nelarabin-kezelésben részesülő, beszűkült veseműködésű betegeket toxicitási szempontból szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodás A nelarabint nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken. Ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosság szükséges. Az alkalmazás módja A nelarabin kizárólag intravénásan alkalmazható, és az alkalmazás előtt tilos hígítani. A megfelelő nelarabin adagot polivinil-klorid (PVC) vagy etil-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákba vagy üvegtartályba kell bejuttatni, és intravénásan, felnőtt betegeknek két órás infúzióban, gyermekeknek pedig egy órás infúzióban beadni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A nelarabin kizárólag olyan orvos felügyelete mellett adható be, aki megfelelő tapasztalattal rendelkezik a citotoxikus szerek használata terén. Adagolás A teljes vérképet – beleértve a vérlemezkeszámot is – rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont). Felnőttek és (16 éves vagy idősebb) serdülők Felnőtteknek és 16 éves vagy idősebb serdülőknek a nelarabin javasolt adagja 1500 mg/m2 intravénásan, két óra időtartam alatt beadva, az 1., 3. és 5. napon, amit 21 naponként kell megismételni.

A biztonságossági profil összefoglalása Százhárom felnőtt és 84 gyermekgyógyászati beteg pivotális klinikai vizsgálatokból származó adatai alapján határozták meg a nelarabin biztonságossági profilját az ajánlott dózistartományban, ami felnőtteknél 1500 mg/m2, gyermekeknél pedig 650 mg/m2. A leggyakrabban előforduló nemkívánatos események a következők voltak: fáradtság; gastrointestinalis betegségek; haematológiai betegségek; légzőrendszeri betegségek; idegrendszeri betegségek (aluszékonyság, perifériás idegrendszeri rendellenességek [sensoros és motoros]), szédülés, hypoaesthesia, paraesthesia, fejfájás); és pyrexia. A nelarabin-terápiával kapcsolatban a neurotoxicitás a dózislimitáló toxicitás (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakoriság szerinti osztályozás a következő egyezményes módon történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 – < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 – < 1/100), ritka (> 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert ( a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Mellékhatás(ok)	Felnőttek (1500 mg/m2) N = 103	Gyermekek (650 mg/m2) N = 84
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzés (beleértve a következőket, de nem csupán azokra korlátozódóan; sepsis, bacteraemia, pneumonia, gombás fertőzés)	Nagyon gyakori: 40 (39%)	Nagyon gyakori: 13 (15%)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Tumor lízis szindróma (lásd még a gyógyszeradományok felhasználási programjából és a nem pivotális vizsgálatokból nyert adatokat)	Gyakori: 1 (1%)	Nem értelmezhető
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia	Nagyon gyakori: 12 (12%)	Gyakori: 1 (1%)
Neutropenia	Nagyon gyakori: 83 (81%)	Nagyon gyakori: 79 (94%)
Leukopenia	Gyakori: 3 (3%)	Nagyon gyakori: 32 (38%)
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori: 89 (86%)	Nagyon gyakori: 74 (88%)
Anaemia	Nagyon gyakori: 102 (99%)	Nagyon gyakori: 80 (95%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia	Nem értelmezhető	Gyakori: 5 (6%)
Hypocalcaemia	Gyakori: 3 (3%)	Gyakori: 7 (8%)
Hypomagnesaemia	Gyakori: 4 (4%)	Gyakori: 5 (6%)
Hypokalaemia	Gyakori: 4 (4%)	Nagyon gyakori: 9 (11%)
Anorexia	Gyakori: 9 (9%)	Nem értelmezhető
Pszichiátriai kórképek
Zavart állapot	Gyakori: 8 (8%)	Gyakori: 2 (2%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Epilepsziás görcsrohamok (köztük convulsiók, grand mal convulsiók, status epilepticus)	Gyakori: 1 (1%)	Gyakori: 5 (6%)
Amnesia	Gyakori: 3 (3%)	Nem értelmezhető
Aluszékonyság	Nagyon gyakori: 24 (23%)	Gyakori: 6 (7%)
Perifériás idegrendszeri betegségek és tünetek (sensoros és motoros)	Nagyon gyakori: 22 (21%)	Nagyon gyakori: 10 (12%)
Hypaesthesia	Nagyon gyakori: 18 (17%)	Gyakori: 5 (6%)
Paraesthesia	Nagyon gyakori: 15 (15%)	Gyakori: 3 (4%)
Ataxia	Gyakori: 9 (9%)	Gyakori: 2 (2%)
Egyensúlyzavar	Gyakori: 2 (2%)	Nem értelmezhető
Tremor	Gyakori: 5 (5%)	Gyakori: 3 (4%)
Szédülés	Nagyon gyakori: 22 (21%)	Nem értelmezhető
Fejfájás	Nagyon gyakori: 15 (15%)	Nagyon gyakori: 14 (17%)
Dysgeusia	Gyakori: 3 (3%)	Nem értelmezhető

Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás	Gyakori: 4 (4%)	Nem értelmezhető
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia	Gyakori: 8 (8%)	Nem értelmezhető
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Pleuralis folyadékgyülem	Gyakori: 10 (10%)	Nem értelmezhető
Zihálás	Gyakori: 5 (5%)	Nem értelmezhető
Dyspnoe	Nagyon gyakori: 21 (20%)	Nem értelmezhető
Köhögés	Nagyon gyakori: 26 (25%)	Nem értelmezhető
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Diarrhoea	Nagyon gyakori: 23 (22%)	Gyakori: 2 (2%)
Stomatitis	Gyakori: 8 (8%)	Gyakori: 1 (1%)
Hányás	Nagyon gyakori: 23 (22%)	Gyakori: 8 (10%)
Hasi fájdalom	Gyakori: 9 (9%)	Nem értelmezhető
Székrekedés	Nagyon gyakori: 22 (21%)	Gyakori: 1 (1%)
Nausea	Nagyon gyakori: 42 (41%)	Gyakori: 2 (2%)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Hyperbilirubinaemia	Gyakori: 3 (3%)	Gyakori: 8 (10%)
Transzamináz-értékek emelkedése	Nem értelmezhető	Nagyon gyakori: 10 (12%)
Aszpartát-aminotranszferáz-érték emelkedése	Gyakori: 6 (6%)	Nem értelmezhető
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgyengeség	Gyakori: 8 (8%)	Nem értelmezhető
Myalgia	Nagyon gyakori: 13 (13%)	Nem értelmezhető
Arthralgia	Gyakori: 9 (9%)	Gyakori: 1 (1%)
Hátfájdalom	Gyakori: 8 (8%)	Nem értelmezhető
Végtagfájdalom	Gyakori: 7 (7%)	Gyakori: 2 (2%)
Rhabdomyolysis, emelkedett vér- kreatin-foszfokináz szint (l. Forgalomba hozatal utáni adatok)	Ritka: nem értelmezhető	Ritka: nem értelmezhető
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Vér kreatininszint emelkedés	Gyakori: 2 (2%)	Gyakori: 5 (6%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Oedema	Nagyon gyakori: 11 (11%)	Nem értelmezhető
Rendellenes járás	Gyakori: 6 (6%)	Nem értelmezhető
Perifériás oedema	Nagyon gyakori: 15 (15%)	Nem értelmezhető
Pyrexia	Nagyon gyakori: 24 (23%)	Gyakori: 2 (2%)
Fájdalom	Nagyon gyakori: 11 (11%)	Nem értelmezhető
Fáradtság	Nagyon gyakori: 51 (50%)	Gyakori: 1 (1%)
Asthenia	Nagyon gyakori: 18 (17%)	Gyakori: 5 (6%)

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Egyetlen esetben jelentettek biopsziával igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathiát a felnőtt populációban. A nelarabin-terápiában részesülő betegek között előfordult opportunista fertőzés, amely néha halálos kimenetelű volt. Idegrendszeri betegségek és tünetek Előfordultak demyelinizációval és a Guillain-Barré szindrómához hasonló megjelenésű ascendáló perifériás neuropathiával együttjáró események is. Két gyermekgyógyászati betegnél fatális kimenetelű neurológiai események következtek be. Az NCI vizsgálataiból/kiterjesztett gyógyszerhozzáférési (ún. "compassionate use") programból és I. fázisú vizsgálatokból származó adatok A pivotális klinikai vizsgálatokban tapasztalt nemkívánatos reakciókon túl, további 875 betegről vannak adatok az NCI vizsgálataiból/kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programból (694 beteg) és a nelarabin I. fázisú vizsgálataiból (181 beteg). A következő egyéb mellékhatásokat figyelték meg: Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumor lízis szindróma – 7 eset (lásd 4.2 és 4.4 pont) Forgalomba hozatal utáni adatok A nelarabin forgalomba hozatala utáni alkalmazása során rhabdomyolysist és a vérben negnövekedett kreatin-foszfokináz-szintet észleltek. Ezek magukba foglalják mind a spontán esetismertetéseket, mind a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok során észlelt súlyos nemkívánatos eseményeket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A nelarabin és ara-G in vitro nem gátolta jelentős mértékben a fontosabb máj citokróm P450 (CYP) izoenzimek, a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy a CYP3A4 aktivitását. A nelarabin egyidejű alkalmazása adenozin-dezamináz inhibitorokkal, pl. pentosztatinnal kombinációban nem ajánlott. Egyidejű alkalmazásuk csökkentheti a nelarabin hatásosságát és/vagy

Az előzőleg vagy a jelen kezeléssel egyidőben intrathecalis kemoterápiában, illetve előzőleg craniospinalis irradiációban részesülő betegek neurológiai mellékhatások tekintetében potenciálisan fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd 4.2 pont - dózismódosítás), és ezért nem ajánlott intrathecalis terápia és/vagy craniospinalis irradiáció egyidejűleg történő alkalmazása. Élő organizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció potenciális fertőzésveszélyt jelent a legyengült immunrendszerű gazdaszervezet számára, ezért az élő organizmusokkal végzett vakcináció nem javasolt. A nelarabin-terápiához kapcsolódóan leukopenia, thrombocytopenia, anaemia és neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát is) lépett fel. Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocytaszámot (lásd 4.2 és 4.8 pont). A tumor lízis szindróma kockázatát hordozó, nelarabin-kezelésben részesülő betegeknél, az előforduló hyperurikaemiát ajánlatos intravénás hidrálással kezelni, a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően. Ha a betegnél fennáll a hyperurikaemia kockázata, mérlegelni kell az allopurinol alkalmazását. Időskorúak A nelarabin klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú 65 éves és ennél idősebb beteget ahhoz, hogy megállapíthassák, vajon a fiataloktól eltérően reagálnak-e a kezelésre. Egy feltáró jellegű elemzés eredménye szerint úgy tűnik, hogy az életkor előrehaladtával - különösen 65 éves és ennél idősebb korban - a neurológiai mellékhatások előfordulásának gyakorisága fokozódik. Karcinogenitás és mutagenitás A nelarabinnal nem végeztek karcinogenitási teszteket. Ismert azonban, hogy a nelarabin emlősök sejtjein genotoxikus hatású (lásd 5.3 pont). Nátriummal kapcsolatos figyelmeztetés Ez a gyógyszerkészítmény 88,51 mg (3,85 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként (50 ml), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,4%-ának felnőtteknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A szexuálisan aktív férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a nelarabinnal való kezelés alatt. Azok a férfiak, akiknek a partnere terhes vagy fogamzóképes, használjanak óvszert a nelarabinnal való kezelés alatt és legalább három hónapig azt követően. Terhesség A nelarabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert, mindazonáltal a terhesség alatti expozíció következtében magzati anomáliák és malformatiók alakulhatnak ki. A nelarabin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben a beteg a nelarabin-kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a magzatot érintő esetleges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a nelarabin vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A szoptatást abba kell hagyni az Atriance-kezelés alatt. Termékenység A nelarabin humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. A vegyület farmakológiai tulajdonságai alapján feltételezhetők a fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatások. Adott esetben a beteggel meg kell beszélni a családtervezéssel kapcsolatos terveit.

Túladagolásról nem számoltak be. A klinikai vizsgálatokban a nelarabint legfeljebb napi 75 mg/kg (kb. 2250 mg/m2) dózisban alkalmazták 5 napon keresztül egy gyermekbetegnek, legfeljebb napi 60 mg/kg (kb. 2400 mg/m2) dózisban 5 napon keresztül 5 felnőtt betegnek, és további 2 felnőtt betegnek legfeljebb 2900 mg/m2 adagban az 1., 3. és 5. napon. Tünetek és jelek A nelarabin túladagolása valószínűleg súlyos neurotoxicitást (ezen belül esetleg paralysist és comát), myelosuppressiót, és potenciálisan a beteg halálát okozhatja. A 21 naponként ismételve az 1., 2. és 5. napon beadott 2200 mg/m2 dózist kapó betegek közül kettőnél jelentős, 3. fokozatú aszcendens szenzoros neuropathia fejlődött ki. A két beteg MRI vizsgálata a nyaki gerincszakaszban megjelenő, demyelinizációra utaló elváltozásokat mutatott ki. Kezelés A nelarabin túladagolásának nincs ismert antidotuma. A helyes klinikai gyakorlat szerinti szupportív terápiát kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, purin-analógok, ATC kód: L01B B 07 A nelarabin a deoxiguanozin-analóg ara-G elővegyülete (pro-drug). A nelarabint az adenozin-deamináz (ADA) igen gyorsan ara-G-vé demetilezi, majd a deoxiguanozin-kináz és deoxicitidin-kináz intracellulárisan 5’-monofoszfáttá foszforilálja. A monofoszfát metabolit végül átalakul az aktív 5’-trifoszfát formává, ara-GTP-vé. Az ara-GTP felhalmozódása a leukaemiás blasztokban lehetővé teszi, hogy túlnyomórészt ara-GTP épüljön be a dezoxiribonukleinsavba (DNS), ami a DNS szintézis gátlásához vezet. Ennek a következménye sejtpusztulás. A nelarabin citotoxikus hatásához más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. In vitro, a T-sejtek érzékenyebbek a nelarabin citotoxikus hatására, mint a B-sejtek. Klinikai hatásosság és adatok Felnőttek klinikai vizsgálata recidivált vagy refrakter T-ALL és T-LBL esetén Egy, a "Cancer and Leukaemia Group B" és a "Southwest Oncology Group" által elvégzett nyílt vizsgálatban a nelarabin biztonságosságát és hatásosságát 39 felnőtt betegen értékelték, akik T-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (T-ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (T-LBL) szenvedtek. A 39 felnőtt közül 28-nál relapszus következett be, vagy nem reagált legalább két, előzetes indukciós kezelés-sorozatra, életkoruk pedig 16 és 65 év között volt (átlagosan 34 év). A nelarabint napi 1500 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan, egy 21 napos kezelési ciklus 1. 3. és 5. napján két óra időtartam alatt beadva. A nelarabinnal kezelt 28 beteg közül ötnél (18%) [95%-os CI 6%, 37%] értek el teljes terápiás választ (csontvelő blaszt szám ≤ 5%, a betegségnek semmilyen egyéb jele nem tapasztalható, a perifériás vérkép teljesen normalizálódott). Összesen 6 betegnél (21%) [95%-os CI 8%–41%] volt megfigyelhető a teljes terápiás válasz haematológiai felépüléssel vagy anélkül. A teljes terápiás válasz megjelenéséig eltelt idő mindkét terápiás válasz csoportban 2,9 és 11,7 hét között volt. A kezelésre adott válasz időtartama (a terápiás válasz mindkét osztályában (n = 5) 15 és 195+ hét között mozgott. A teljes túlélés középértéke 20,6 hét [95%-os CI 10,4, 36,4] volt. Az egyéves túlélés 29% volt [95%-os CI: 12%–45%]. Gyermekek és serdülők klinikai vizsgálata recidivált vagy refrakter T-ALL és T-LBL esetén A "Children’s Oncology Group (COG)" által elvégzett nyílt, multicentrikus vizsgálatban a nelarabint intravénásan, egy óra időtartam alatt adták öt napon keresztül 151 olyan 21 éves vagy fiatalabb betegnek, akik közül 149-nél a T-sejtes akut lymphoblastos leukaemia (T-ALL), illetve T-sejtes lymphoblastos lymphoma (T-LBL) visszaesése vagy a betegség refrakter állapota következett be. Nyolcvannégy (84) beteget - akik közül 39 előzőleg már két vagy több indukciós kezeléssorozatot kapott, 31 pedig egyet - kezeltek 650 mg/m2/nap nelarabinnal, amelyet intravénásan, egy óra időtartam alatt adtak be öt egymást követő napon keresztül, 21 naponként megismételve. A 39, két vagy több előző indukciós kezeléssorozatban részesülő beteg közül 5-nél (13%) [95%-os CI: 4%–27%] értek el teljes terápiás választ (csontvelő blaszt szám ≤ 5%, a betegségnek semmilyen egyéb jele nem tapasztalható, a perifériás vérkép teljesen normalizálódott), és 9-nél (23%) [95%-os CI: 11%– 39%] volt megfigyelhető a teljes terápiás válasz teljes haematológiai felépüléssel vagy anélkül. A válaszidő mindkét terápiás válasz csoportban 4,7 és 36,4 hét között mozgott, a teljes túlélés medián értéke 13,1 hét volt [95%-os CI: 8,7–17,4], míg az egyéves túlélés 14% [95%-os CI: 3%-26%]. Az előzetesen egy indukciós kezelésben részesülő 31 beteg közül 13-nál (42%) értek el teljes terápiás választ. A 31 beteg közül kilenc nem reagált az előzetes indukciós kezelésre (refrakter betegek). A kilenc refrakter beteg közül 4-nél (44%) észleltek teljes terápiás választ a nelarabinra. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A nelarabin a deoxiguanozin-analóg ara-G elővegyülete (pro-drug). A nelarabint az adenozin-deamináz (ADA) igen gyorsan ara-G-vé demetilezi, majd a deoxiguanozin-kináz és deoxicitidin-kináz intracellulárisan 5’-monofoszfáttá foszforilálja. A monofoszfát metabolit végül átalakul az aktív 5’-trifoszfát ara-GTP-vé. Az ara-GTP felhalmozódása a leukaemiás blasztokban lehetővé teszi, hogy túlnyomórészt ara-GTP épüljön be a dezoxiribonukleinsavba (DNS), ami a DNS szintézis gátlásához vezet. Ennek a következménye sejtpusztulás. A nelarabin citotoxikus hatásához más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. In vitro, a T-sejtek érzékenyebbek a nelarabin citotoxikus hatására, mint a B-sejtek. Négy I. fázisú vizsgálat adatait összesítő analízisben a nelarabin és az ara-G farmakokinetikáját elemezték refrakter leukaemiában vagy lymphomában szenvedő, 18 évesnél fiatalabb, valamint felnőtt betegekben. Felszívódás Felnőttek A plazma ara-G Cmax-értékek rendszerint a nelarabin infúzió végén voltak mérhetők, és általában magasabbak voltak, mint a nelarabin Cmax-értékek, ami arra utal, hogy a nelarabin gyorsan és nagymértékben alakul át ara-G-vé. Felnőtteknél az 1500 mg/m2 nelarabin két óra időtartam alatt beadott infúzióját követően az átlagos (%CV) plazma nelarabin Cmax 13,9 mikromol (81%), az AUCinf-érték pedig 13,5 mikromol/óra (56%) volt. A plazma ara-G Cmax és AUCinf átlagos értéke 115 mikromol (16%) és 571 mikromol/óra (30%) volt. Az ara-GTP-re vonatkoztatott intracelluláris Cmax az első napon 3-25 órán belül jelent meg. Ennél a dózisnál az átlagos (%CV) intracelluláris ara-GTP Cmax 95,6 mikromol (139%), az AUC pedig 2214 mikromol/óra (263%) volt. Gyermekek és serdülők Hat gyermekgyógyászati betegnek adtak infúzióban egy óra időtartam alatt 400 vagy 650 mg/m2 nelarabint, ami után a 650 mg/m2 dózisra vonatkoztatott átlagos (%CV) plazma nelarabin Cmax- és AUCinf-érték 45,0 mikromol (40%) illetve 38,0 mikromol/óra (39%) volt. A plazma ara-G Cmax és AUCinf átlagos értéke 60,1 mikromol (17%) és 212 mikromol/óra (18%) volt. Eloszlás A nelarabin és az ara-G a 104 és 2900 mg/m2 közötti dózisokkal végzett, kombinált I. fázisú farmakokinetikai vizsgálati adatok alapján nagymértékben eloszlik a szervezetben. Konkrétan a nelarabinra vonatkozóan az átlagos (%CV) VSS-érték 115 l/m2 (159%) és 89,4 l/m2 (278%) volt felnőtt, illetve gyermek betegekben. Az ara-G-re vonatkozóan az átlagos VSS/F-érték 44,8 l/m2 (32%) és 32,1 l/m2 (25%) volt felnőtt, illetve gyermek betegekben. A nelarabin és az ara-G in vitro nem kötődik jelentős mértékben a humán plazmafehérjékhez (kevesebb mint 25%), és a kötődés 600 mikromol érték alatt független a nelarabin vagy ara-G koncentrációtól. Sem a naponta, sem az 1., 3., illetve 5. napon adagolt nelarabin esetében nem volt megfigyelhető a nelarabin, vagy az ara-G felhalmozódása a plazmában. A leukaemiás blasztok intracelluláris ara-GTP koncentrációja a nelarabin beadását követő hosszabb periódus után is mennyiségileg meghatározható szinten maradt. Az intracelluláris ara-GTP a nelarabin ismételt beadását követően felhalmozódott. Az első, harmadik, és ötödik napi adagolási sémát követve, a Cmax- és AUC(0-t)-érték a harmadik napon megközelítőleg 50%,illetve 30% volt, nagyobb, mint az első napon mért Cmax- és AUC(0t)-érték. Biotranszformáció A nelarabin metabolizmusának elsődleges útvonala az adenozin-deamináz általi O-demetiláció, aminek során ara-G képződik, amely hidrolízissel guaninná alakul. Ezen kívül a nelarabin egy részéből hidrolízis útján metilguanin képződik, amelyből O-demetiláció révén lesz guanin. A guanin N-deaminációval xantinná, ami oxidáció után végül húgysavvá alakul. Elimináció A nelarabin és az ara-G gyorsan eliminálódik a plazmából, felezési idejük sorrendben, körülbelül 30 perc, illetve 3 óra. Ezeket az adatokat refrakter leukaemiában vagy lymphomában szenvedő felnőtt betegeken mérték, 1500 mg/m2 nelarabin (felnőttek) vagy 650 mg/m2 (gyermekek) adagot alkalmazva. I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatok összesített adatai szerint 104 és 2900 mg/m2 közötti nelarabin adagok mellett a nelarabinra vonatkozó átlagos (%CV) clearance (Cl) érték a felnőtt betegeknél 138 l/óra/m2 (104%), míg a gyermekeknél 125 l/óra/m2 (214%) volt az első napon (n = 65 felnőttek, n = 21 gyermek betegek). Az ara-G látszólagos clearance (Cl/F) értéke összehasonlítható volt a két csoportban [9,5 l/óra/m2 (35%) a felnőtt betegeknél, és 10,8 l/óra/m2 (36%) a gyermek betegek esetében] az első napon. A nelarabint és az ara-G-t részben a vesék eliminálják. 28 felnőtt betegben, az első napon beadott infúzió után 24 órával, a nelarabin és ara-G átlagos vizelettel történő kiválasztódása a beadott dózis 5,3%-a és 23,2%-a volt. A renális clearance középértéke 9,0 l/óra/m2 (151%) volt a nelarabinra és 2,6 l/óra/m2 (83%) az ara-G-re a 21 felnőtt betegnél. Mivel az intracelluláris ara-GTP időgörbéje megnyúlt, így az eliminációs felezési időt nem lehetett pontosan megbecsülni. Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű klinikai farmakológiai adat áll rendelkezésre 4 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan. I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatok összesített adatai szerint 104 és 2900 mg/m2 közötti nelarabin adagok mellett a nelarabinra és ara-G-re vonatkozó clearance (Cl) és Vss-értékek összehasonlíthatók voltak a két csoportban. A gyermekgyógyászati betegek köréből származó további nelarabin és ara-G farmakokinetikai adatok más alfejezetekben találhatók. Nemek A nemnek nincs hatása a nelarabin vagy az ara-G plazma farmakokinetikájára. Az intracelluláris ara-GTP Cmax- és AUC(0–t)-értékek azonos dózisszint mellett átlagosan 2-3-szor nagyobbak voltak a felnőtt nőbetegekben, mint a felnőtt férfibetegekben. Rassz A rassz hatását a nelarabin és az ara-G farmakokinetikájára célzottan nem tanulmányozták. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálati adatokat összesítő analízisben a rassznak nem volt látható hatása a nelarabin, az ara-G, vagy az intracelluláris ara-GTP farmakokinetikájára. Vesekárosodás A nelarabin és ara-G farmakokinetikáját célzottan nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő vagy haemodializált betegekben. A nelarabint a vesék csupán kismértékben választják ki (a beadott dózis 5-10%-át). Az Ara-G-t a vesék nagyobb mértékben választják ki (a beadott nelarabin dózis 20-30%-át). Klinikai vizsgálatokban felnőtteket és gyermekeket osztottak három csoportba a vesekárosodásnak megfelelően: a normál csoportban a Clcr-érték 80 ml/perc vagy ennél nagyobb volt (n = 56), az enyhe vesekárosodásos csoportban a Clcr 50-80 ml/perc (n = 12), míg a mérsékelten károsodott csoportban a Clcr kevesebb mint 50 ml/perc volt (n = 2). Az átlagos látszólagos ara-G clearance (Cl/F) kb. 7%-kal volt alacsonyabb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú csoportban (lásd 4.2 pont). Nincsenek megfelelő adatok ahhoz, hogy az 50 ml/perc-nél alacsonyabb Clcr-értékkel bíró betegek számára dózisajánlást lehessen adni. Időskorúak Az életkor nem befolyásolja a nelarabin vagy ara-G farmakokinetikáját. Az idősek körében gyakrabban előforduló beszűkült vesefunkció csökkentheti az ara-G clearance-ét (lásd 4.2 pont).