Rheumatoid arthritis A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott: · a közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív felnőttkori rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekre (DMARD-ok), köztük a MTX-ra, adott terápiás válasz nem megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható MTX intoleranciában vagy akkor, ha a folyamatos MTX-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. · a súlyos, aktív és progresszív felnőttkori RA kezelésére olyan esetekben, amikor sem MTX-tal sem más DMARD-dal nem történt korábbi kezelés. A Cimzia MTX-tal kombinálva kimutatottan lassítja a röntgennel mérhető ízületi károsodás progressziójának ütemét és javítja a fizikai funkciót. Axiális spondyloarthritis A Cimzia súlyos, aktív axiális spondyloarthririsben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, beleértve: Spondylitis ankylopoetica (AS) (röntgennel igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticaban szenvedő felnőtt betegek, akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-k). Axiális spondyloarthritis, az AS radiográfiai bizonyítéka nélkül (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek, akiknél az AS nem bizonyított röntgennel, de az emelkedett C-reaktív proteinnel (CRP) és/vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal (MR) kimutathatók a gyulladás objektív tünetei, illetve akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre. Arthritis psoriatica A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív felnőttkori arthritis psoriatica kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a korábbi, betegségmódosító antireumatikus (DMARD) kezelésre adott terápiás válasz nem volt megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható metotrexát intoleranciában, vagy akkor, ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. Plakkos psoriasis A Cimzia a közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik szisztémás terápia várományosai. A terápiás hatásokra vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot.

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis, illetve egyéb súlyos infekciók, pl. sepsis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV osztály) (lásd 4.4 pont).

A kezelést olyan szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a Cimzia terápiás javallatainak diagnózisában és kezelésében. A betegeknek egy Betegemlékeztető kártyát kell kapniuk. Adagolás Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, plakkos psoriasis Telítő dózis A Cimzia javasolt kezdő adagja felnőtt betegek számára 400 mg (ez 2 db, egyenként 200 mg-os szubkután injekciót jelent) a 0., 2. és 4. héten. Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica esetében, ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Fenntartó dózis Rheumatoid arthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Axiális spondyloarthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg vagy négyhetenként adott 400 mg. Legalább 1 éves Cimzia-kezelést követően tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a 4 hetente adott, csökkentett, 200 mg-os fenntartó dózis (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek számára kéthetente adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. A fenti indikációk esetében a rendelkezésre álló adatok szerint klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelés után lehet elérni. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 12 hetében nem mutatkoznak pozitív terápiás hatások. Plakkos psoriasis A plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezdő dózist követően a Cimzia fenntartó dózisa 2 hetente 200 mg. A nem kielégítő választ adó betegeknél megfontolandó a 2 hetente alkalmazott 400 mg-os dózis (lásd 5.1 pont). A plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekről rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai választ általában 16 hetes kezelés alatt érik el. Körültekintően mérlegelni kell a folyamatos kezelést azoknál a betegeknél, akiknél nincs bizonyíték a terápiás előnyre az első 16 hetes kezelés során. Néhány beteg esetében, akik kezdetben részleges választ mutatnak, elképzelhető javulás a 16 hetet meghaladó folytatólagos kezelés mellett. Kihagyott adag Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy adagot, azt kell tanácsolni, hogy adják be maguknak a Cimzia következő dózisát, amint eszükbe jut, majd folytassák a további adagok beinjekciózását az utasítások szerint. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (< 18 évesek) A Cimzia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek (≥ 65 évesek) Nincs szükség dózismódosításra. A populációs farmakokinetikai analízisek nem mutattak ki életkorral összefüggő hatásokat (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Cimziát ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Nem adhatók adagolási ajánlások (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az előretöltött fecskendő teljes tartalma (1 ml) kizárólag szubkután injekcióként adható be. Az injekció beadására alkalmas helyek többek között a comb vagy a hasi tájék. Az injekciózás technikájának elsajátítását célzó képzést követően a beteg beadhatja magának a készítményt az előretöltött fecskendő alkalmazásával, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek találja, és ehhez szükség szerint orvosi felügyeletet biztosít. A tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt csak egészségügyi szakemberek alkalmazhatják. A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy melyik injekciós kiszerelés alkalmazása a legmegfelelőbb.

A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A Cimziát 4049 rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták kontrollált, nyílt végű vizsgálatokban egészen 92 hónapon keresztül. A placebokontrollos vizsgálatokban a Cimziát kapó betegek a placebo csoporthoz képest megközelítőleg négyszer hosszabb ideig voltak kitéve a gyógyszer hatásának. Ez az expozícióban jelentkező különbség elsődlegesen abból adódik, hogy a placebót kapó betegek nagyobb valószínűséggel hagyták abba idő előtt a kezelést. Ezen túlmenően az RA-I és RA-II vizsgálatokban kötelezően előírták a nem reagáló betegek kizárását a 16. héten, akiknek többsége placebót kapott. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni kényszerülő betegek aránya 4,4% volt a Cimziával és 2,7% a placebóval kezel betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszer osztályba tartoztak. Fertőző betegségekről és parazitafertőzésekről a Cimziát kapó betegek 14,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 8,0%-ánál, míg általános tünetekről, illetve az alkalmazás helyén fellépő reakciókról a Cimzia-kezelésben részesülők 8,8%-ánál, valamint a placebót szedő betegek 7,4%-ánál, a bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről pedig a Cimziát kapó betegek 7,0%-nál és a placebóval kezelt betegek 2,4%-nál számoltak be. Axiális spondyloarthritis A Cimziát először 325, aktív axiális spondyloarthritisben (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) szenvedő betegnél az AS001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis- vak periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziát ezt követően 317 röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisben szenvedő betegnél tesztelték egy 52 hétig tartó placebokontrollos vizsgálatban (AS0006). A Cimziát vizsgálták axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél is (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 96 hétig, amely egy 48 hetes nyílt, bevezető fázisból állt (N=736), amelyet egy 48 hetes placebokontrollos fázis követett (N=313) tartós remisszióban lévő betegeknél (C-OPTIMISE). A Cimziát egy 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban is tanulmányozták 89 olyan axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan szerepeltek anterior uveitises fellángolások. A betegek gyógyszerbiztonságossági profilja mind a 4 vizsgálatban összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Arthritis psoriatica A Cimziát 409, arthritis psoriaticában szenvedő betegnél a PsA001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis-vak periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziával kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek gyógyszerbiztonságossági profilja összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Plakkos psoriasis A Cimziát 1112, psoriasisban szenvedő betegnél, kontrollált és nyílt vizsgálat keretében 3 éven át követték. A III. fázisú programban a kezdeti és fenntartó időszakokat egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte (lásd 5.1 pont). A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia és a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia hosszú távú biztonságossági profilja általában hasonló volt a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. A 16 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, 3,5% volt a Cimzia esetében, illetve 3,7% a placebónál. Azoknak a betegeknek az aránya, akik abbahagyták a kezelést a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos események miatt, 1,5% volt a Cimzia készítménnyel kezelt betegeknél, illetve 1,4% a placebóval kezelt betegeknél. A 16 hét során jelentett leggyakoribb mellékhatások a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszeri osztályokhoz tartoztak, amelyekről 6,1%-ban a Cimziát kapó betegeknél és 7%-ban a placebót kapó betegeknél számoltak be, Általános tüneteket és az alkalmazás helyén fellépő reakciókat a Cimziát kapó betegek 4,1%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,3%-ánál jelentettek, valamint A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről és tüneteiről a Cimziát kapó betegek 3,5%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,8%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az elsősorban a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt, valamint a forgalomba hozatal után jelentkezett legalábbis valószínűleg a Cimzia készítményhez köthető mellékhatások az alábbi 1. táblázatban kerültek felsorolásra, gyakoriság és szervrendszeri osztály szerint. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások

Szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	bakteriális fertőzések (beleértve az abscessust) vírusfertőzések (beleértve a herpes zostert, papilloma vírust, influenzát is)
	Nem gyakori	sepsis (ideértve a több szervet érintő működési elégtelenséget és a septicus sokkot is), tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris betegséget is), gombás fertőzések (beleértve az opportunista fertőzéseket is)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri rosszindulatú betegségek (beleértve a lymphomát és a leukaemiát is), szolidszerv-tumorok, nem-melanoma jellegű bőrrák, precarcinomás léziók (beleértve az orális leukoplakiát, melanocytás nevust is), benignus tumorok és ciszták (ideértve a bőr papillomát is)
	Ritka	emésztőrendszeri tumorok, melanoma
	Nem ismert	Merkel-sejtes carcinoma*, Kaposi-sarcoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	eosinophiliás betegségek, leukopenia (beleértve a neutropaeniát, lymphopaeniát is)
	Nem gyakori	anaemia, lymphadenopathia, thrombocytopaenia, thrombocytosis
	Ritka	pancytopaenia, splenomegalia, erythrocytosis, abnormális fehérvérsejt morfológia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	vasculitisek, lupus erythematosus, gyógyszer-túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás shockot is), allergiás megbetegedések, autoantitest pozitívitás
	Ritka	angioneuroticus oedema, sarcoidosis, szérumbetegség, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot is), a dermatomyositis tüneteinek romlása **
Endokrin betegségek és tünetek	Ritka	pajzsmirigy megbetegedések
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori	elektrolit-egyensúly zavarok, dyslipidaemia, étvággyal kapcsolatos rendellenességek, a testtömeg változásai
	Ritka	haemosiderosis
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	szorongás és hangulatváltozások (beleértve a társuló tüneteket is)
	Ritka	öngyilkossági kísérlet, delírium, mentális zavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás (többek között migrén), érzékelési zavarok
	Nem gyakori	perifériás neuropathiák, szédülés, tremor
	Ritka	görcsroham, agyideggyulladás, koordináció- vagy egyensúlyzavar
	Nem ismert	sclerosis multiplex*, Guillain-Barré szindróma*

Szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatások
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	látászavarok (beleértve a látásromlást is), szem- és szemhéj fájdalom, könnyelválasztási rendellenességek
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	tinnitus, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	cardiomyopathiák (többek között szívelégtelenség), ischaemias coronariabetegségek, arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt is), palpitatiók
	Ritka	pericarditis, atrioventricularis blokk
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertensio
	Nem gyakori	haemorrhagia vagy vérzés (bárhonnan eredő) hypercoagulatio (beleértve a thrombophlebitist, pulmonalis emboliát is), syncope, oedema (ideértve a perifériás, facialis oedemát is), ecchymosisok (beleértve a haematomát és petechiákat is)
	Ritka	cerebrovascularis történés, arteriosclerosis, Raynaud betegség, livedo reticularis, telangiectasia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	asthma és a járulékos tünetek, pleuralis effusio és tünetei, légúti congestio és inflammatio, köhögés
	Ritka	interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis,
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	nausea
	Nem gyakori	ascites, gastrointestinalis ulceratio és perforáció, gastrointestinalis traktus gyulladása (bárhol), stomatitis, dyspepsia, abdominalis distensio, oropharyngealis szárazság
	Ritka	odynophagia, hypermotilitás,
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	hepatitis (beleértve az emelkedett májenzim értékeket is)
	Nem gyakori	hepatopathia (beleértve a cirrhosist is), cholestasis, emelkedett vér bilirubinszint
	Ritka	cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés
	Nem gyakori	alopecia, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó psoriasis (beleértve a psoriasis pustulosa palmoplantarist is) és járulékos állapotok, dermatitis és ekcéma verejtékmirigy rendellenességek, bőrfekély, fényérzékenység, acne, a bőr elszíneződése, száraz bőr, köröm, körömágy betegségek,
	Ritka	bőr exfoliatio és desquamatio, hólyagosodás, a haj textúrájának megváltozása, Stevens-— Johnson-szindróma **, erythema multiforme, lichenoid reakciók
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	izombetegségek, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz értékei,
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	vesekárosodás, vér a vizeletben, hólyag és húgycső tünetek

Szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatások
	Ritka	nephropathia (beleértve a nephritist is)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	a menstruációs ciklussal és az uterus vérzéses rendellenességei (beleértve az amenorrheát is), az emlők betegségei
	Ritka	szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	pyrexia, fájdalom (bárhol jelentkező), asthenia, pruritus (bárhol jelentkező), az injekció beadásának helyén fellépő reakció
	Nem gyakori	hidegrázás, influenza-szerű megbetegedés, megváltozott hőérzékelés, éjszakai verítékezés, bőrpír
	Ritka	fistula (bárhol elhelyezkedő)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori	a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje, megnyúlt alvadási idő
	Ritka	emelkedett húgysavszint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	bőrsérülések, meglassult sebgyógyulás

*Ezek a mellékhatások a TNF-antagonista gyógyszerosztályra vonatkoznak, a certolizumab-pegollal kapcsolatos incidencia azonban nem ismert. ** Ezek a mellékhatások a TNF-antagonisták gyógyszerosztályával vannak összefüggésben. A következőkben felsorolt, további mellékhatásokat egyéb indikációkban nem gyakran észlelték a Cimziával kapcsolatosan: gastrointestinalis stenosis és obstructiók, általános fizikai állapotromlás, spontán abortusz és azoospermia. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések új eseteinek előfordulási gyakorisága placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban 1,03 per betegév volt a Cimzia-kezelés alatt állóknál és 0,92 per betegév a placebo-terápiában részesülő betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, alsó légúti fertőzések és herpes vírus fertőzések voltak (lásd 4.3 és 4.4 pont). A placebokontrollált, rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatok során több esetben fordult elő új, súlyos fertőzés a Cimzia kezelési csoportban (0,07 per betegév; minden dózisban), mint a placebónál (0,02 per betegév). A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepelt a tüdőgyulladás és a tuberculosis. A súlyos fertőzések közé sorolhatók az invazív opportunista fertőzések is (pl. pneumocystis, fungalis eredetű oesophagitis, nocardiosis és disseminált herpes zoster). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy elnyújtott idejű expozíció mellett emelkedne a fertőzések kockázata (lásd 4.4 pont). Psoriasisnál a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt fertőzések új eseteinek előfordulási aránya 1,37 volt betegévenként a Cimzia-kezelésben részesült összes betegnél, illetve 1,59 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzésekből és a vírusfertőzésekből (beleértve a herpeszfertőzéseket is) tevődtek össze. A súlyos fertőzések előfordulása 0,02 volt betegévenként a Cimziával kezelt betegeknél. Nem számoltak be súlyos fertőzésről a placebóval kezelt betegeknél. Nincs bizonyíték a fertőzések fokozott kockázatára folytatólagos expozíció mellett. Malignitások és lymphoproliferatív megbetegedések A 9277 betegévet képviselő, összesen 4049 beteg bevonásával végzett Cimzia RA klinikai vizsgálatokban, a bőr nem-melanoma elváltozásait nem számítva, 121 esetben figyelték meg malignitás kialakulását, amelyekből 5 lymphoma volt. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a lymphoma előfordulási gyakorisága 0,05 per 100 betegév, a melanomáé pedig 0,08 per 100 betegév volt a Cimziával kezelteknél (lásd 4.4 pont). A III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálatban egy lymphomás esetet is megfigyeltek. A nem-melanoma típusú bőrrák kivételével 11 malignus elváltozást figyeltek meg, beleértve 1 lymphoma esetet is, a Cimzia psoriasis klinikai vizsgálatai során, amelyekben összesen 1112 beteget kezeltek, ami 2300 betegévet képvisel. Autoimmunitás Rheumatoid arthritisben végzett, pivotális vizsgálatokban a kiinduláskor ANA negatív betegekből a Cimziával kezeltek közül 16,7% -nál alakult ki pozitív ANA-titer, összehasonlítva a placebocsoport 12,0%-ával. A kiinduláskor anti-dsDNS antitest negatív alanyok közül a Cimziával kezelteknél 2,2%-ban alakult ki pozitív anti-dsDNS antitest titer, összehasonlítva a placebocsoport alanyainál mért 1,0%-kal. Mindkét placebokontrollos, nyílt, nyomon követéses rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatban esetenként (nem gyakran) beszámoltak lupus-szerű szindróma előfordulásáról. Ritkán jelentették egyéb immunmediált állapotok kialakulását; a Cimziával való ok-okozati összefüggés azonban nem ismert. A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a Cimziával kezelt betegek 5,8%-ánál alakult ki az alkalmazás helyén fellépő reakció, például erythema, viszketés, haematoma, fájdalom, duzzanat vagy véraláfutás, összehasonlítva a placebót kapó betegeknél tapasztalt 4,8%-kal. Az injekció beadásának helyén a Cimzia-kezelésben részesülő betegek 1,5%-ánál jelentkezett fájdalom, amelyek közül egyik sem tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. Kreatin-foszfokináz emelkedés A kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedésének gyakorisága általában magasabb volt az axSpA-ban szenvedő betegeknél, az RA populációval összehasonlítva. A gyakoriság mind a placebóval kezelt betegeknél (2,8% az axSpA, illetve 0,4% a RA populációban), mind a Cimziával kezelt betegeknél magasabb volt (4,7% az axSpA, illetve 0,8% a RA populációban). A CPK emelkedése az axSpA vizsgálatban általában enyhe vagy közepes mértékű, átmeneti jellegű és ismeretlen klinikai jelentőségű volt, és nem fordult elő olyan eset, amely a vizsgálatból való kivonáshoz vezetett volna. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a metotrexáttal, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) és analgetikumokkal végzett egyidejű kezelés nem mutatott a certolizumab-pegol farmakokinetikájára gyakorolt hatást. Certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). Cimzia és metotrexát együttes alkalmazása nem gyakorolt szignifikáns hatást a metotrexát farmakokinetikájára. Vizsgálat-vizsgálat közötti összehasonlításban a certolizumab-pegol farmakokinetikája az egészséges egyéneknél előzőleg tapasztaltakhoz hasonlónak mutatkozott.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infekciók A betegeket a Cimzia-kezelés előtt, alatt és után szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infekciók jelei és tünetei tekintetében, beleértve ebbe a tuberculosist is. Mivel a certolizumab-pegol eliminációja akár 5 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen periódus alatt is folytatni kell (lásd 4.3 pont). Cimzia-kezelés nem indítható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben, többek között krónikus vagy lokalizált infekciókban szenvedő betegeknél egészen addig, amíg az adott fertőzés nem kontrollálható (lásd 4.3 pont). Azokat a betegeket, akiknél a Cimzia-kezelés során új fertőzések jelentkeznek, szoros megfigyelés alá kell vonni. Amennyiben a betegnél új, súlyos fertőzés alakul ki, a Cimzia alkalmazását egészen addig fel kell függeszteni, amíg az infekció nem tartható kordában. A kezelőorvosnak megfelelő körültekintéssel kell eljárnia azokban az esetekben, amikor a Cimziát olyan betegeknél szándékozik alkalmazni, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy opportunista fertőzés vagy fertőzések kialakulását esetleg elősegítő alapbetegség szerepel, beleértve ebbe az egyidejű immunszupresszív gyógyszerkészítmények alkalmazását is. Az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem feltétlenül jelennek meg a fertőzés olyan tipikus tünetei, mint pl. a láz. Ezért bármilyen fertőzés korai jeleinek, főként a súlyos infekciók atípusos klinikai manifesztációinak felismerése kritikus fontosságú annak érdekében, hogy a lehető leghamarabb fel lehessen állítani a diagnózist és el lehessen kezdeni a megfelelő terápiát. A Cimziát kapó betegeknél beszámoltak súlyos fertőzések, többek között sepsis és tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris megbetegedéseket is), illetve opportunista fertőzések (pl. histoplasmosis, nocardia, candidiasis) előfordulásáról. Ezen esetek közül néhány fatális kimenetelű volt. Tuberculosis A Cimzia-kezelés előtt minden beteget ki kell vizsgálni mind az aktív, mind az inaktív (látens) tuberculosis fertőzés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknek személyes kórtörténetében tuberculosis szerepel, a vizsgálatnak ki kell terjednie a részletes anamnézisre, az aktív tuberculosisos betegekkel való lehetséges érintkezésre, valamint a megelőző, illetve aktuálisan kapott immunoszuppresszív kezelésre. Megfelelő szűrővizsgálatokat, pl. tuberculin bőrtesztet és mellkasröntgent kell elvégezni minden betegnél (ezekre helyi ajánlások vonatkozhatnak). A tesztek elvégzését ajánlott bejegyezni a Betegemlékeztető kártyára. A gyógyszert elrendelő orvosnak gondolnia kell a hamis negatív tuberculin bőrpróba eredmény lehetőségére, különösen a súlyosan beteg vagy immunkompromittált egyéneknél. Amennyiben aktív tuberculosist diagnosztizálnak a kezelés előtt vagy után, a Cimzia-kezelést nem szabad elkezdeni, illetve fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Amennyiben inaktív (’látens’) tuberculosis feltételezhető, tuberculosis kezelésében jártas orvossal való konzultáció szükséges. Az alábbiakban felsorolt minden esetben alaposan fel kell mérni a Cimzia-kezelés előny/kockázat arányait. Látens tuberculosis diagnosztizálásakor megfelelő, a helyi ajánlások szerinti, TBC elleni terápiát kell elindítani a Cimzia-kezelés megkezdése előtt. A Cimzia-kezelést megelőző anti-tuberculosis terápia azoknál a betegeknél is megfontolandó, akiknek kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a negatív látens tuberculosis teszt ellenére a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A Cimzia-kezelés előtt gondolni kell a tuberculosis biológiai teszttel való ellenőrzésére, ha a BCG vakcináció ellenére fennáll a látens tuberculosis bármilyen lehetősége. Az előzetes vagy egyidejű profilaktikus tuberkulózis-kezelés ellenére előfordultak a TNF-antagonistákkal, így a Cimziával kezelt betegeknél is aktív tuberculosisos esetek. Néhány olyan betegnél, akiknek aktív tuberculosisát sikeresen kezelték, a Cimzia-kezelés alatt a tuberculosis újra fellépett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha tuberculosis fertőzésre utaló jelek/tünetek (pl. perzisztáló köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés, apátia) jelentkeznek a Cimzia-kezelés alatt vagy után. Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció A hepatitis B vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív) TNF-antagonistákat, köztük certolizumab-pegolt kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a Cimzia-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni a HBV-fertőzés meglétét. HBV-fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A Cimzia-kezelést igénylő, hepatitis B vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig gondosan figyelni kell az aktív hepatitis B vírusfertőzés okozta panaszok és tünetek megjelenésére. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. A HBV reaktiválódása esetén a betegeknél a Cimzia-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Malignitások és lymphoproliferativ rendellenességek A TNF-antagonista-kezelés malignitások kialakulásában játszott potenciális szerepe nem ismert. Körültekintés szükséges, amikor olyan betegek TNF-antagonista-kezelését kell megfontolni, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a betegnél a terápia során fejlődtek ki rosszindulatú folyamatok. A jelenlegi ismeretek alapján nem zárható ki lymphoma, leukaemia vagy egyéb malignitás kialakulásának esetleges kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél. Cimziával és egyéb TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatokban több esetben számoltak be lymphoma és egyéb malignitások előfordulásáról a TNF-antagonistát kapó betegeknél, mint a kontroll csoport placebo-kezelésben részesülő betegeinél (lásd 4.8 pont). Posztmarketing tapasztalatok alapján leukaemiás eseteket jelentettek TNF-antagonistával kezelt betegeknél. Lymphoma és leukaemia fokozott kockázata áll fenn rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik rendkívül aktív, tartós gyulladásban szenvednek, ami megnehezíti a rizikó felmérését. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, illetve a vizsgálatokban nem folytatták a kezelést azoknál, akiknél a Cimzia-terápia során rosszindulatú folyamat alakult ki. Bőrrák Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról számoltak be TNF-antagonistákkal, köztük certolizumab-pegollal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlatos a bőr időszakonkénti vizsgálata, különösen olyan betegeknél, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn. Gyermekgyógyászati malignitások Posztmarketing tapasztalatok alapján rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek – melyek néhány esetben fatális kimenetelűek voltak – olyan gyermekeknél, serdülőknél és fiatal (legfeljebb 22 éves) felnőtteknél, akiket TNF-antagonistákkal kezeltek (a terápia kezdete ≤ 18 éves kor). Az esetek körülbelül fele lymphoma volt. A többi eset különböző rosszindulatú betegségekből tevődött össze, és ritka malignus betegségek is előfordultak, általában egyidejű immunszuppresszióhoz társulva. Nem zárható ki a malignus betegségek kialakulásának kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél hepatosplenikus T-sejtes lymphoma (HSTCL) posztmarketing eseteiről számoltak be. A T-sejtes lymphomák ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű megbetegedés. A jelentett TNF-antagonista esetek többsége Crohn- betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő, serdülőkorú és fiatal felnőtt férfiaknál fordult elő. A diagnózis felállításakor vagy azt megelőzően ezen betegek majdnem mindegyike részesült azatioprinnal vagy 6-merkaptopurinnal és egyidejűleg valamely TNF-antagonistával végzett immunszupresszív kezelésben. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata nem zárható ki Cimziával kezelt betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Egy másik TNF-antagonista, az infliximab alkalmazását értékelő, feltáró klinikai vizsgálatban résztvevő, közepesen súlyos, illetve súlyos, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél több, főként a tüdőt, a fejet és a nyakat érintő malignitás előfordulásáról számoltak be az infliximabbal kezelt betegeknél, mint a kontroll csoportban. Mindegyik beteg erős dohányos volt. Ezért kellő elővigyázatosság szükséges, amikor TNF-antagonistát alkalmaznak COPD-ben szenvedő, illetve az erős dohányzás miatt malignitás fokozott kockázatának kitett betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A Cimzia ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Egyéb TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség rosszabbodását és a pangásos szívelégtelenség miatti mortalitás emelkedését figyelték meg. Pangásos szívelégtelenség eseteiről a Cimziával kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél is beszámoltak. A Cimzia kellő körültekintéssel alkalmazandó enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II osztály). A Cimzia-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél pangásos szívelégtelenség új tünetei alakulnak ki vagy a meglévő tünetek rosszabbodnak. Haematologiai reakciók Pancytopeniáról, beleértve az aplasticus anaemiát is, ritkán számoltak be a TNF-antagonistákkal kapcsolatosan. A vérrendszert érintő mellékhatásokat, többek között orvosilag jelentős cytopeniát (pl. leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát) jelentettek a Cimziával összefüggésben (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha vér dyscrasiákra vagy fertőzésekre utaló jelek vagy tünetek (pl. perzisztáló láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság) alakulnak ki náluk a Cimzia alkalmazása alatt. Az igazoltan jelentős haematologiai rendellenességekben szenvedő betegeknél megfontolandó a Cimzia-kezelés leállítása. Neurológiai történések A TNF-antagonisták alkalmazása ritkán összefüggésbe hozható új demyelinizációs betegség, többek között sclerosis multiplex kialakulásával, a meglévő rendellenesség klinikai tüneteinek exacerbatiojával és/vagy a betegség radiográfiás bizonyítékának megjelenésével. Meglévő vagy nemrégiben kialakult demyelinizációs rendellenességben szenvedő betegnél a TNF-antagonista-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell a Cimzia-kezelés elkezdése előtt. Ritkán neurológiai megbetegedések eseteiről, többek között görcsrohamról, neuritisről és perifériás neuropathiáról számoltak be a Cimziával kezelt betegeknél. Túlérzékenység Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Cimzia beadását követően. E reakciók egy része a Cimzia első alkalmazását követően lépett fel. Amennyiben súlyos reakciók következnek be, a Cimzia adagolását azonnal fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell elindítani. A Cimzia alkalmazásával kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció lépett fel egy másik TNF-antagonistával szemben; ezeknél a betegeknél kellő óvatosság szükséges. Latex-érzékenység A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható kupakjának belsejében található tűvédő kupak természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 6.5 pont). A természetes gumilatex-szel való érintkezés súlyos allergiás reakciókat okozhat a latexre érzékeny személyeknél. A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakjában eddig nem mutattak ki természetes antigén hatású latex fehérjét. Mindazonáltal latex-érzékeny egyéneknél nem zárható ki teljesen a túlérzékenységi reakció lehetséges kockázata. Immunszuppresszió Mivel a tumornekrózis faktor (TNF) gyulladást vált ki és celluláris immunválaszt modulál, fennáll annak a lehetősége, hogy a TNF-antagonisták, köztük a Cimzia is, olyan fokú immunszuppressziót idéznek elő, ami befolyásolja a gazdaszervezet fertőzések és malignus folyamatok elleni védelmét. Autoimmunitás A Cimzia-kezelés antinukleáris antitestek (ANA) képződéséhez és nem gyakran lupus-szerű szindróma kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegség kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Amennyiben a betegnél a Cimzia-kezelést követően lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni. A Cimziát célzottan, lupus populációban nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Vakcinációk A Cimziával kezelt betegek kaphatnak védőoltást, az élő vakcinák kivételével. A Cimziát kapó betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az élő vakcinációra adott válasszal vagy az élő vakcinák által átvitt másodlagos fertőzésekkel kapcsolatos adatok. Élő vakcinák nem alkalmazhatók a Cimziával egyidejűleg. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatban hasonló antitest válaszreakciót figyeltek meg a Cimziával, illetve a placebóval kezelt csoportok esetében, amikor a Cimziával egyidejűleg pneumococcus poliszacharid vakcinát és influenza vakcinát alkalmaztak. Azoknál a betegeknél, akik Cimziát és egyidejűleg metotrexátot kaptak, kisebb volt a humorális válasz, mint azoknál, akiket csak Cimziával kezeltek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb biológiai gyógyszerek (biologics) egyidejű alkalmazása Súlyos fertőzésekről és neutropeniáról számoltak be azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben anakinrát (egy interleukin-1 antagonista) vagy abataceptet (egy CD28 modulátor) és egy másik TNF-antagonistát, etanerceptet alkalmaztak együtt, ugyanakkor az önmagában alkalmazott TNF-antagonista-terápiához képest nem voltak tapasztalhatók további előnyök. Az egyéb TNF-antagonisták és az abatacept- vagy anakinra-kezelések kombinációjakor tapasztalt mellékhatások jellemzői alapján hasonló toxicitás kialakulása várható az anakinra vagy abatacept, illetve más TNF-antagonista együttes alkalmazásakor. Ezért a certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinált alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sebészeti beavatkozás A biztonságosságra vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Cimziával kezelt betegeknél végzett műtéti beavatkozások tekintetében. A certolizumab-pegol 14 napos felezési idejét figyelembe kell venni a sebészeti beavatkozás tervezésekor. A műtéti beavatkozásra szoruló, Cimziával kezelt betegeknél szigorúan monitorozni kell a fertőzések esetleges kialakulását, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Aktivált parciális thromboplastin-idő (aPTT) vizsgálat Bizonyos véralvadás-vizsgálatotokkal létrejövő interferenciát észleltek a Cimziával kezelt betegeknél. A Cimzia hamis, emelkedett aPTT vizsgálati eredményeket idézhet elő a véralvadási zavarokban nem szenvedő betegeknél. Ezt a hatást a Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) és Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate tesztjeinél, valamint az Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP folyadék és HemosIL liofilizált szilícium-dioxid tesztjeinél figyelték meg. Egyéb aPTT vizsgálatok ugyancsak érintettek lehetnek. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Cimzia-kezelés in vivo is hatást gyakorolna a véralvadásra. A Cimzia-kezelést kapott betegek rendellenes véralvadási eredményeit fokozott odafigyeléssel kell értékelni. Thrombin-idő (TT) és prothrombin-idő (PT) vizsgálatokkal létrejövő interferenciát nem figyeltek meg. Idősek A klinikai vizsgálatokban, a fiatalabb egyénekhez képest egyértelműen nagyobb incidenciával fordultak elő fertőzések a 65 éves vagy idősebb alanyoknál, bár az idevonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Körültekintés szükséges az idős betegek kezelésekor és különös figyelmet kell szentelni a fertőzések előfordulásának.

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknél fontolóra kell venni a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását. Olyan nőknél, akik terhességet terveznek, a fogamzásgátlás alkalmazásának folytatása fontolóra vehető a gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig, a Cimzia eliminációjának sebessége miatt (lásd 5.2 pont), ugyanakkor a nő kezelésének szükségességét is figyelembe kell venni (lásd alább). Terhesség Több mint 1300, Cimzia-kezelésben részesülő terhes nő prospektív vizsgálatából származó adatok alapján, amelyben több mint 1000 nő kapta a Cimziát az első trimeszter alatt, a terhesség kimenetelének ismeretében nem számoltak be a Cimzia malformációs hatásairól. További adatgyűjtés folyik, mivel a rendelkezésre álló klinikai tapasztalat még mindig korlátozott mennyiségű ahhoz, hogy azt a következtetést lehessen levonni, hogy a terhesség során a Cimzia alkalmazásához nem kapcsolódik megnövekedett kockázat. Rágcsáló, patkány elleni (anti-rat) TNF-alfa-t alkalmazó állatkísérletek nem bizonyítottak a fertilitásra vagy a magzatra gyakorolt káros hatásokat. Ezek a bizonyítékok azonban a humán reprodukciós toxicitásra vonatkozóan nem elégségesek (lásd 5.3 pont). TNF-alfa-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott Cimzia befolyásolhatja az újszülöttnél a normális immunválaszt. A Cimzia terhesség alatt kizárólag klinikailag indokolt esetben alkalmazható. Nem-klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a certolizumab-pegol homológ Fab-fragmensének placentán történő átjutási szintje alacsony vagy elhanyagolható (nincs Fc régiója) (lásd 5.3 pont). Egy klinikai vizsgálatban 16 nőt kezeltek certolizumab-pegollal (2 hetenként 200 mg, vagy 4 hetenként 400 mg) a terhesség alatt. A 14 csecsemőtől a születéskor levett vérmintában a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja 13 esetben a kimutatási határ alatt volt. Egyetlen esetben volt 0,042 µg/ml, ekkor a születéskor a csecsemő/anyai plazmakoncentráció aránya 0,09 % volt. A 4. és a 8. post partum héten minden csecsemőben mért koncentráció kimutatási határ alatt volt. Csecsemők esetén a certolizumab-pegol alacsony szintjeinek klinikai jelentősége nem ismert. A Cimziának az anya terhessége során történő utolsó alkalmazását követően ajánlott legalább 5 hónapot várni az élő vagy élő, attenuált vakcinák (pl. BCG vakcina) alkalmazásával, kivéve, ha a védőoltás jótékony hatása egyértelműen meghaladja az élő vagy élő, attenuált vakcinák alkalmazásának a csecsemőre vonatkozó elméleti kockázatát. Szoptatás 17, Cimziával kezelt szoptató nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a plazma certolizumab- pegol tartalma minimális mértékben jutott át az anyatejbe. A 24 órás periódus alatt a csecsemőbe jutó mennyiséget az anyai certolizumab-pegol dózis 0,04–0,30 %-ának becsülték. Továbbá, mivel a certolizumab-pegol egy, a szájon át történő alkalmazást követően a gastrointestinalis traktusban lebomló fehérje, a szoptatott csecsemőben az abszolút biohasznosulása várhatóan rendkívül alacsony. Következésképpen, a Cimzia szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység A spermiumok motilitására gyakorolt hatást, valamint csökkent spermiumszámra utaló tendenciát figyeltek meg hím rágcsálóknál, anélkül, hogy ez a fertilitást érzékelhetően befolyásolta volna (lásd 5.3 pont). A certolizumab-pegolnak az ondó minőségi paramétereire gyakorolt hatásának megállapítására végzett klinikai vizsgálatban 20 egészséges férfi vett részt, akik randomizálás után egyetlen szubkután 400 mg-os certolizumab-pegol adagot, illetve placebót kaptak. A 14 hetes utánkövetés folyamán nem észleltek az ondó minőségi paramétereire kifejtett, a certolizumab-pegol kezeléssel összefüggő hatást, placebóval összehasonlítva.

Klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg dózislimitáló toxicitást. Többszörös, akár 800 mg-os szubkután, illetve 20 mg/ttkg intravénás dózisokat is alkalmaztak. Túladagoláskor a beteg szoros monitorozása ajánlott a nemkívánatos reakciók, illetve mellékhatások tekintetében, valamint azonnali megfelelő tüneti kezelés elindítása szükséges. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok, ATC kód: L04AB05 Hatásmechanizmus A Cimzia nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal (KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta). A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfa- és IL1-béta-termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban. A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 18 éves, illetve ennél idősebb olyan betegeknél, akiknél az aktív rheumatoid arthritis diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) következő kritériumai szerint állították fel; RA-I (RAPID 1) és RA-II (RAPID 2). A betegek mindegyikének legalább 9 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, továbbá a kiindulást megelőzően legalább 6 hónapja szenvedtek aktív RA-ben. A Cimziát mindkét vizsgálatban szubkután alkalmazták orálisan adagolt MTX-szel kombinálva, minimum 6 hónapig, stabil, 2 hónapon keresztül legalább heti 10 mg-os dózisokban. Az MTX-szen kívül egyéb DMARD és Cimzia kombinációjáról nincsenek tapasztalatok. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban (C-EARLY) értékelték DMARD-naív, aktív RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A C-EARLY vizsgálatban olyan 18 éves, illetve ennél idősebb betegek vettek részt, akiknek legalább 4 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, és akiknél egy éven belül közepesen súlyos vagy súlyos, aktív és progresszív RA-t diagnosztizáltak (a 2010-es ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) besorolási kritériumai alapján). A vizsgálat kezdetén a betegek diagnózisától eltelt idő átlagosan 2,9 hónap volt, és a betegek DMARD-naívak voltak (beleértve a MTX-ot is). Mind a Cimziával, mind pedig a placebóval kezelt csoportban a 0. héten MTX adagolását kezdték el (heti 10 mg-os dózsban), amit a 8. hétig fokozatosan emeltek a maximális tolerálható dózis eléréséig (a megengedett minimális dózis: 15 mg/hét, a megengedett maximális dózis: 25 mg/hét volt), és ezt az adagot a vizsgálat során végig fenntartották (a MTX átlagos dózisa a 8. hét után a placebo esetében 22,3 mg, a Cimzia-csoportban pedig 21,2 mg volt). 2. táblázat A klinikai vizsgálat ismertetése

Vizsgálat száma	Betegszám	Aktív adagolási séma	A vizsgálat céljai
RA-I (52 hét)	982	400 mg (a 0.,2.,4. héten) MTX-szel 200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel	A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása. Közös elsődleges végpontok: ACR 20 a 24. héten és a kiinduláshoz képest az mTSS változása az 52. héten
RA-II (24 hét)	619	400 mg (a 0.,2.,4. héten) MTX-szel 200 mg vagy 400 mg kéthetente MTX-szel	A kezelés értékelése jelek és tünetek tekintetében továbbá a strukturális károsodás megakadályozása. Elsődleges végpont: ACR 20 a 24. héten.
C-EARLY (52 hét)	879	400 mg (a 0.,2,4. héten) MTX-szel 200 mg kéthetente MTX-szel	A kezelés értékelése a panaszok és tünetek tekintetében, továbbá a strukturális károsodás megakadályozása a DMARD-naív betegeknél. Elsődleges végpont: tartós remisszióban* levő betegek aránya az 52. héten.

mTSS: módosított összes Sharp pontszám (modified Total Sharp Score) *A tartós remisszió definíciója az 52. héten: a DAS28[ESR] < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten. Panaszok és tünetek Az RA-I és RA-II klinikai vizsgálat eredményei a 3. táblázatban láthatók. Mindkét vizsgálatban már az első, illetve a második héttől kezdődően statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányú ACR 20 és ACR 50 válasz volt elérhető a placebóhoz képest. Ezek a terápiás válaszok végig fennmaradtak az 52 (RA-I), illetve a 24 hét során (RA-II). Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. Közülük 427 fejezte be a 2 éves, nyílt végű további vizsgálatot, náluk összesen 148 héten át tartott a Cimzia expozíció. A megfigyelt ACR 20 válaszarány ebben az időpontban 91% volt. A DAS28 (ESR) kiinduláshoz mért csökkenése (RA-I) ugyancsak szignifikánsan magasabb (p < 0,001) volt az 52. héten (RA-I), illetve a 24. héten (RA-II) a placebóval összehasonlítva és végig fennmaradt a RA-I nyílt végű, kiterjesztett vizsgálatának két éve alatt. 3. táblázat ACR válaszok az RA-I és RA-II klinikai vizsgálatokban

	RA-I vizsgálat Metotrexáttal kombinálva (24 és 52 hét)		RA-II vizsgálat Metotrexáttal kombinálva (24 hét)
Válasz	Placebo + MTX N = 199	Cimzia 200 mg + MTX kéthetente N = 393	Placebo + MTX N = 127	Cimzia 200 mg + MTX kéthetente N = 246
ACR 20	14%	59%**	9%	57%**
24. hét
52. hét	13%	53%**	N/A	N/A
ACR 50	8%	37%**	3%	33%**
24. hét
52. hét	8%	38%**	N/A	N/A
ACR 70	3%	21%**	1%	16%*
24. hét
52. hét	4%	21%**	N/A	N/A
Jelentős klinikai válasza.	1%	13%**

Cimzia vs. placebo: * p ≤ 0,01, ** p < 0,001 a. A jelentős klinikai válasz definíciója: ACR 70 válasz elérése minden értékeléskor, folyamatosan, 6 hónapon keresztül. A kezelések összehasonlításakor Wald p-értékekre hivatkoztak, melyeket a kezelésre és régiókra vonatkozó tényezőkön alapuló logisztikai regresszió alkalmazásával állapítottak meg. A százalékos válaszarány az adatokat szolgáltató egyének számán (n) alapszik, addig a végpontig vagy időpontig, amely N-től eltérő lehet. A C-EARLY vizsgálat teljesítette az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontjait. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat: C-EARLY vizsgálat: a tartós remisszióban levő és a tartósan alacsony betegségaktivitású betegek százalékos aránya az 52. héten

Válasz	Placebo+MTX N = 213	Cimzia 200 mg + MTX N = 655
Tartós remisszió* (DAS28(ESR) < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten)	15,0%	28,9%**
Tartósan alacsony betegségaktivitás (DAS28(ESR) ≤ 3,2 mind a 40., mind az 52. héten)	28,6%	43,8%**

*A C-EARLY vizsgálat elsődleges végpontja (az 52. hétig) Teljes elemzett halmaz, a hiányzó adatok esetében a non-reszponder imputálás módszert alkalmazták. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p < 0,001 A p-értéket egy logisztikus regressziós modellel becsülték, a kezelésre, a régióra és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt időre (≤ 4 hónap vs > 4 hónap) vonatkozó faktorokkal. A Cimzia+MTX csoport betegeinél már a 2. héten a DAS28 (ESR) kiindulási értékéhez viszonyított, nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg, mint a placebo+MTX csoport esetében, és ez folytatódott az 52. hétig (p < 0,001 minden viziten). A remisszió (DAS28(ESR) < 2,6), az alacsony betegségaktivitási (Low Disease Activity) állapot (DAS28(ESR) ≤ 3,2), az ACR50 és az ACR70 vizitenkénti értékelése azt igazolta, hogy a Cimzia+MTX kezelés gyorsabb és nagyobb válaszokat eredményezett, mint a placebo+MTX kezelés. Ezek az eredmények fennmaradtak a DMARD-naív betegek 52 hetes kezelése folyamán. Röntgennel igazolt válasz Az RA-I-ben az ízületi struktúra-károsodását az 52. héten röntgennel igazolt módszerekkel mérték és az mTSS, illetve komponenseinek változásával, az eróziós pontszámmal, továbbá az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámmal fejezték ki, és hasonlították össze a kiindulási értékekkel. A Cimziát kapó betegek, a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan kisebb mértékű, röntgennel igazolt progressziót mutattak a 24., illetve 52. héten (lásd a 5. táblázat). A placebocsoportban a betegek 52%-ánál nem következett be röntgennel igazolt progresszió (mTSS ≤ 0,0) az 52. héten, szemben a Cimzia 200 mg-ot kapó kezelési csoport 69%-os arányával. 5. táblázat Az RA-I 12 hónapja alatt bekövetkezett változások

Placebo + MTX		Cimzia 200 mg + MTX	Cimzia 200 mg + MTX –
N = 199		N = 393	Placebo + MTX
Átlag (SD)		Átlag (SD)	Átlagos különbség
mTSS
52. hét	2,8 (7,8)	0,4 (5,7)	-2,4
Eróziós
pontszám
52. hét	1,5 (4,3)	0,1 (2,5)	-1,4
JSN pontszá	m
52. hét	1,4 (5,0)	0,4 (4,2)	-1,0

a p-értékek 0,001-nél kisebbek voltak mind az mTSS-re, mind az erózióra vonatkozóan és ≤ 0,01 mindkét időpontban a JSN pontszám esetében. Minden egyes mérésben egy variancia-kovariancia-elemzést (ANCOVA) csatoltak a kiinduláshoz képest rangsorolt változásokhoz, amelyekben tényezőként a régió és a kezelés szerepelt, illetve a kiindulási besorolás, mint kovariáns. Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. A strukturális károsodás progressziójának tartós gátlását igazolták a fenti betegek 449 fős alcsoportjában, akik legalább 2 évig folytatták a Cimzia-kezelést (RA-I, illetve nyílt végű kiterjesztett vizsgálat) és értékelhető adatokat szolgáltattak a kétéves periódus végén. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+ MTX kezelés – összahasonlítva a placebo+MTX-tal – gátolta a röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). A placebo+MTX csoport betegeinek 49,7%-ánál nem tapasztaltak röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (változás az mTSS-ben: ≤ 0,5), szemben a Cimzia+MTX csoport 70,3%-ával (p < 0,001). 6. táblázat Röntgennel igazolt változás az 52. héten a C-EARLY vizsgálatban

	Placebo +MTX N = 163 Átlag (SD)	Cimzia 200 mg + MTX N = 528 Átlag (SD)	Cimzia 200 mg + MTX – Placebo +MTX Különbség*
mTSS 52. hét	1,8 (4,3)	0,2 (3,2)**	-0,978 (-1,005; -0,500)
Eróziós pontszám 52. hét	1,1 (3,0)	0,1 (2,1)**	-0,500 (-0,508; -0,366)
JSN pontszám 52. hét	0,7 (2,3)	0,1 (1,7)**	0,000 (0,000; 0,000)

Röntgennel igazolt halmaz, lineáris extrapolációval. *A változás Hodges-Lehmann-féle pontbecslése és 95%-os aszimptotikus konfidencia intervallum (Moses). **Cimzia+MTX vs placebo+MTX p < 0,001. A p-értéket egy ANCOVA modellel becsülték, figyelembe véve a kezelés, a régió és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt idő rangsorát (≤ 4 hónap vs > 4 hónap) mint faktorokat és a kiindulási rangsort mint kovariánst. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az RA-I és RA-II során a Cimzia-kezelésben részesülő betegek, a placebóval összevetve, az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]) és a fáradtságot (kimerültséget) jelző Kimerültség Értékeső Skála (Fatigue Assesment Scale [FAS]) alapján jelentős javulásról számoltak be a fizikai funkciók terén az első héttől kezdődően, egészen a vizsgálatok befejezéséig. A Cimziával kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást jeleztek az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítőjében (Physical and Mental Component Summary), továbbá minden terület pontszámai alapján. A fizikai funkciókban, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőségben (HRQoL) bekövetkezett javulások további 2 évig fennmaradtak az RA-I kiterjesztett, nyílt végű vizsgálatában. A placebo-terápiában részesülőkhöz képest a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a Munka Termelékenységének Felmérése során. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+MTX-tal kezelt betegek az 52. héten a fájdalom jelentős javulásáról számoltak be az arthritises fájdalom beteg által történő értékelése (Patient Assessment of Arthritis Pain - PAAP) alapján: - 48,5 vs – 44,5 (a legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag) (p < 0,05). DoseFlex klinikai vizsgálat: A Cimzia kétféle adagolásának (kéthetenként 200 mg és négyhetenként 400 mg) hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva értékelték egy 18 hetes, nyílt, bevezető („run-in”) fázisban és egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben olyan, ACR kritériumok alapján diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vettek részt, akik MTX-ra nem megfelelően reagáltak. A betegek a vizsgálat kezdeti, nyílt periódusában a 0., a 2. és a 4. héten 400 mg Cimzia telítő dózist, majd kéthetenként 200 mg Cimziát kaptak. A 16. héten reszpondernek bizonyuló (ACR 20 választ elérő) betegeket a 18. héten randomizálták kéthetenként 200 mg Cimziára, négyhetenként 400 mg Cimziára, illetve placebóra, MTX-tal kombinálva további 16 héten át (a teljes vizsgálati időtartam: 34 hét). Az aktív bevezető („run-in”) periódust követően ez a 3 csoport jól kiegyensúlyozott volt a klinikai válasz tekintetében (ACR 20: 83-84% a 18. héten). A vizsgálat elsődleges végpontja az ACR 20 reszponderek aránya volt a 34. héten. A 34. heti eredményeket az 7. táblázat mutatja be. A 34. héten mindkét Cimzia adagolás tartós klinikai választ és a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott. Az ACR 20 végpontot mind a kéthetenként adott 200 mg, mind a négyhetenként adott 400 mg Cimzia esetében elérték. 7. táblázat A 34. heti ACR válasz a DoseFlex klinikai vizsgálatban

Kezelés a 0-16. hét között	400 mg Cimzia + MTX a 0., a 2. és a 4. héten, majd 200 mg Cimzia + MTX kéthetenként
Randomizált, kettős vak kezelés a 18-34. hét között	Placebo + MTX N = 69	200 mg Cimzia + MTX kéthetenként N = 70	400 mg Cimzia + MTX négyhetenként N = 69
ACR 20	45%	67%	65%
p-érték*	N/A	0,009	0,017
ACR 50	30%	50%	52%
p-érték*	N/A	0,020	0,010
ACR 70	16%	30%	38%
p-érték*	N/A	0,052	0,005

N/A = nem alkalmazható * A Cimzia 200 mg vs. placebo és a Cimzia 400 mg vs. placebo összehasonlítások Wald p-értékeit egy logisztikai regressziós modellel becsülték, kezelésre vonatkozó faktorokkal. Axiális spondyloarthritis (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis és spondylitis ankylopoetica alpopulációk) AS001 A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AS001) értékelték 325, legalább 18 éves olyan betegnél, aki az Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételei szerint legalább 3 hónapja szenved felnőttkori, aktív axiális spondyloarthritisben. A teljes axiális spondyloarthritisben szenvedő populáció alcsoportokat foglalt magában, a röntgennel igazolt spondylitis ankylopoeticat (AS) (más néven röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis), illetve azt, amelyben nem volt röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis, [nr- axSpA]). A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke, a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint, valamint a megemelkedett CRP vagy a Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) frissen igazolt sacroileitis alapján betegségük aktív volt. A betegek nem tolerálták vagy nem megfelelően reagáltak legalább egy NSAID-re. Összesen a betegek 16%-a részesült korábban TNF-gátló kezelésben. A betegeket a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával vagy placebóval kezelték a 0., 2. és 4. héten (mindkét kezelés esetében), majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával, vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve placebóval folytatták a kezelést. A betegek 87,7%-a egyidejűleg NSAID-t kapott. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. héten mért ASAS20 válaszarány volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 204 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt követési periódusban. Összesen 199 beteg (a randomizált betegek 61,2%-a) vett részt a vizsgálatban a 204. hétig. Legfontosabb hatásossági eredmények Az AS001 klinikai vizsgálat 12. hetében a kéthetenként 200 mg Cimziával kezelt betegek 58%-a és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt betegek 64%-a érte el az ASAS20 választ, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 38%-ával (p < 0,01). A teljes populációban az ASAS20 reszponderek százalékos aránya az 1. héttől a 24. hétig minden viziten (p ≤ 0,001 valamennyi viziten) klinikai szempontból releváns és szignifikánsan magasabb volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. A 12. és a 24. héten az ASAS40 reszponderek aránya magasabb volt a Cimziával kezelt csoportban, a placebóval összehasonlítva. Hasonló eredményeket kaptak mind a spondylitis ankylopoeticás, mind a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A nőbetegek ASAS20 válasza statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a placebótól a 12. heti időpontig, csak azt követően. Az ASAS 5/6, a Részleges Remisszió és a BASDAI-50 esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a 12. és a 24. héten, és ez mind a teljes populációban, mind az alcsoportokban a 48. hétig fennmaradt. Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit az 8. táblázat mutatja be. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes legfontosabb hatásossági eredmény fent említett javulása megmaradt a 204. hétig, minden bevont betegnél és az alcsoportokban is. 8. táblázat Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek százalékában)

Paraméterek	Spondylitis ankylopoetica (AS)		Röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritits		Axiális spondyloarthritis teljes populáció
	Placebo N = 57	Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 121	Placebo N = 50	Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 97	Placebo N = 107	Cimzia, összes adagolási típus(a) N = 218
ASAS20(b,c)	37%	60%*	40%	61%*	38%	61%**
12. hét
24. hét	33%	69%**	24%	68%**	29%	68%**
ASAS40(c,d)	19%	45%**	16%	47%**	18%	46%**
12. hét
24. hét	16%	53%**	14%	51%**	15%	52%**
ASAS 5/6(c,d)	9%	42%**	8%	44%**	8%	43%**
12. hét
24. hét	5%	40%**	4%	45%**	5%	42%**
Részleges	2%	20%**	6%	29%**	4%	24%**
remisszió(c,d)
12. hét	7%	28%**	10%	33%**	9%	30%**
24. hét
BASDAI 50(c,d)	11%	41%**	16%	49%**	13%	45%**
12. hét
24. hét	16%	49%**	20%	57%**	18%	52%**

(a) Cimzia összes adagolási típus = 400 mg telítő dózissal történő kezelés a 0., 2. és 4. héten, majd kéthetenként 200 mg Cimzia, illetve négyhetenként 400 mg Cimzia adagolás a 0., 2. és 4. héten 400 mg telítő dózissal történő kezelés után (b) Az eredmények a randomizált halmazból származnak (c) A kezelések összehasonlításakor a Wald p-értékekre hivatkoztak, logisztikai regressziót alkalmazva, a kezelésre és a régióra vonatkozó faktorokkal. (d) Teljes elemzett halmaz NA = Nem áll rendelkezésre *p ≤ 0,05, Cimzia placebóval összehasonlítva **p < 0,001, Cimzia placebóval összehasonlítva A gerinc mozgékonysága A gerinc mozgékonyságát kettős vak placebokontrollos periódusban a BASMI segítségével állapították meg több időpontban, a kiinduláskor, a 12. héten és a 24. héten. A Cimziával kezelt betegeknél a kiindulást követő minden vizit alkalmával klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a placebóval kezeltekhez képest. Az nr-axSpA alcsoportban tendenciózusan nagyobb volt a különbség a placebóhoz képest, mint az AS alcsoportban, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy az nr-axSpA betegeknél kevesebb a krónikus szerkezeti károsodás. A BASMI lineáris pontszám 24. hétre elért javulása a 204. hétig fennmaradt azoknál a betegeknél akik a vizsgálatban maradtak. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az AS001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek a BASFI skálával mért fizikai funkció és az Összesített és Éjszakai Hátfájás NRS („Total and Nocturnal Back Pain NRS”) skálával megállapított fájdalom szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek a BASDAI-fáradtság skálával mért fáradtság és a spondylitis ankylopoeticaQoL (ASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítője és valamennyi terület pontszámai alapján megállapított, az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest. A placebóval összehasonlítva a Cimziával kezelt betegek szignifikáns javulásról számoltak be az axiális spondyloarthritissel összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Ezek a javulások a 48. hétig fennmaradtak. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes fent említett eredmény javulása nagyrészt megmaradt a 204. hétig. Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) A gyulladás tüneteit egy 153 beteg részvételével végzett, képalkotó alvizsgálatban MR-rel állapították meg a 12. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást a sacroiliacalis ízületek esetében az SPARCC („Spondyloarthritis Research Corsortium of Canada” - Kanadai Spondyloarthrithis Kutató Konzorcium) pontszámmal, a gerincoszlop tekintetében pedig az ASspiMR-a pontszám Berlin- módszer szerinti módosításával fejezték ki. A Cimziával kezelt betegeknél (minden adagolási csoportban) a gyulladásos tünetek szignifikáns gátlását figyelték meg a 12. héten mind a sacroiliacalis ízületek, mind a gerincoszlop esetében, a teljes axiális spondyloarthritises populációban éppúgy, minta spondylitis ankylopoeticás és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A vizsgálatban maradt betegek közül azoknál, akiknél mind a kiindulási, mind a 204. heti értékek rendelkezésre állnak, a gyulladásos tünetek gátlása mind a sacroiliacalis ízületekben (n = 72), mind a gerincoszlopban (n = 82) a 204. hétig nagyrészt fennmaradt a teljes axialis spondyloarthritis populációban, valamint az AS és az nr-axSpA alcsoportban egyaránt. C-OPTIMISE Tartós remisszióban lévő felnőtt betegeknél (18–45 év) a dóziscsökkentés és kezelésmegvonás hatásosságát és biztonságosságát értékelték a következők fennállása esetén: korai, aktív axSpA (kevesebb mint 5 éve fennálló tünetek), ≥2,1 ASDAS-pontszám (és hasonló, betegséggel kapcsolatos beválasztási kritériumok, mint az AS001 vizsgálatban), valamint olyan betegek esetén, akik nem megfelelően reagáltak legalább 2 NSAID-ra, NSAID- intolerancia vagy ellenjavallat állt fenn. A betegek a széles AxSpA populációt lefedték (AS és nr-axSpA alcsoportok), és beválasztották őket egy nyílt, bevezető, 48 hetes periódusba (A rész), amelynek során a 0., 2. és 4. héten 3 Cimzia 400 mg telítő dózist kaptak, majd 2 hetente 200 mg Cimzia dózist a 6. héttől a 46. hétig. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el (definíció szerint inaktív volt a betegségük [ASDAS<1,3] legalább 12 héten át), és a 48. héten tartós remisszióban voltak, randomizálták a B részbe, és vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (N=104), vagy 200 mg Cimziát 4 hetente (dóziscsökkentés, N=105), vagy placebót (kezelésmegvonás, N=104) 48 hétig. Az elsődleges hatásossági változó azon betegek százalékos aránya volt, akik nem tapasztaltak fellángolást a B rész során. Azok a betegek, akik fellángolást tapasztaltak a B rész során, azaz az ASDAS-pontszámuk ≥2,1 volt 2 egymást követő viziten, vagy az ASDAS-pontszámuk ≥3,5 volt bármelyik viziten a B rész során, 200 mg Cimzia mentőkezelést kaptak 2 hetente legalább 12 héten át (placebóval kezelt betegek esetén 400 mg Cimzia telítő dózissal a 0., 2. és 4. héten). Klinikai válasz A tartós remissziót elérő betegek százalékos aránya a 48. héten az A részben 43,9% volt a teljes axSpA populációra nézve, és hasonló volt az nr-axSpA (45,3%) és AS (42,8%) alpopulációkban is. A B részbe randomizált betegek között (N=313) a betegek statisztikailag szignifikánsan (p <0,001, NRI) nagyobb része nem tapasztalt fellángolást folyamatos 200 mg-os Cimzia-kezeléssel 2 hetente (83,7%) vagy 200 mg-os Cimzia-kezeléssel 4 hetente (79,0%) a kezelésmegvonáshoz viszonyítva (20,2%). A fellángolásig eltelt idő különbsége a kezelésmegvonási csoport és bármelyik Cimzia-kezelési csoport között statisztikailag szignifikáns (p <0,001 minden összehasonlítás esetén) és klinikailag jelentős volt. A placebocsoportban a fellángolások körülbelül 8 héttel a Cimzia megvonását követően kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelésmegvonást követő 24 héten belül alakult ki (1. ábra). 1. ábra: A fellángolásig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje Nem reagáló imputációt (NRI) alkalmaztak: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. Megjegyzés: A fellángolásig eltelt idő a randomizáció dátumától a fellángolás dátumáig eltelt idő. Azon vizsgálati résztvevők esetén, akiknél nem alakult ki fellángolás, a fellángolási időt a 96. heti vizitkor cenzúrázták. A Kaplan-Meier-grafikont a 97. hétig ábrázolták, amikor a résztvevők <5%-a még mindig a vizsgálatban maradt. A B rész eredményei a 9. táblázatban találhatók. 9. táblázat: Klinikai válasz fennmaradása a B részben a 96. héten

Végpontok	Placebo (kezelés- megvonás) N=104	CIMZIA 200 mg 2 hetente N=104	CIMZIA 200 mg 4 hetente N=105
ASDAS-MI, n (%)1
B rész kiinduláskor (48. hét)	84 (80,8)	90 (86,5)	89 (84,8)
96. hét	11 (10,6)	70 (67,3)*	61 (58,1)*
ASAS40, n (%)1
B rész kiinduláskor (48. hét)	101 (97,1)	103 (99,0)	101 (96,2)
96. hét	22 (21,2)	88 (84,6)*	77 (73,3)*
BASDAI-pontszám változása a B rész kiindulásától (48. hét), LS- átlag (SE)2
96. hét	3,02 (0,226)	0,56 (0,176)*	0,78 (0,176)*
ASDAS-pontszám változása a B rész kiindulásától (48. hét), LS- átlag (SE)2
96. hét	1,66 (0,110)	0,24 (0,077)*	0,45 (0,077)*

1 Nem reagáló imputációt (NRI) alkalmaztak: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. 2 Az ismételt méréses kevert modellt (MMRM) alkalmazták: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. ASDAS-MI= spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám - jelentős javulás; ASAS: Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése; ASAS40= ASAS 40%-os válaszkritérium, SE= standard hiba. Megjegyzés: az ASDAS jelentős javulása definíció szerint a kiinduláshoz képest ≥2,0 pontszámmal való csökkenés. Megyjegyzés: az A rész kiindulása referenciaként szolgált az ASDAS klinikai javulási változók és az ASAS-változók definiálásához. *Nominális p<0,001,CIMZIA vs. placebo Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia vizsgálattal (MR) értékelve A B részben a gyulladás objektív tüneteit MR eljárással vizsgálták a 48. héten és a 96. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást az SIJ SPARCC és az ASspiMR-a pontszám Berlin- módszer szerinti módosításával fejezték ki. Azoknál a betegeknél, akik a 48. héten tartós remisszióban voltak, nem volt, vagy nagyon alacsony szintű volt a gyulladás, és a gyulladásban nem volt megfigyelhető érdemi fokozódás a 96. héten, függetlenül a kezelési csoporttól. Fellángolást tapasztaló betegek ismételt kezelése A B részben a placebóval kezelt betegek 70%-a (73/104), a 200 mg Cimziával 4 hetente kezelt betegek 14%-a (15/105) és a 200 mg Cimziával 2 hetente kezelt betegek 6,7%-a (7/104) tapasztalt fellángolást, így őket ezt követően 200 mg Cimziával kezelték 2 hetente. Azon 15 beteg, akik 4 hetente 200 mg Cimzia kezelésben részesültek és fellángolást tapasztaltak, mindannyian befejezték a 12 Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 12-nek (80%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével. A kezelésmegvonásba sorolt csoport 73 betege közül, akinél fellángolás alakult ki, 71 beteg fejezte be a 12 hetes Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 64-nek (90%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével. A C-OPTIMISE vizsgálat eredményei alapján tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a dóziscsökkentés egy év Cimzia-kezelést követően (lásd 4.2 pont). A Cimzia-kezelés megvonása magasabb fellángolási kockázatot jelent. Röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AS0006) értékelték 317 olyan ≥ 18 éves betegnél, akik legalább 12 hónapja szenvedtek felnőttkori axiális spondyloarthritisben és hátfájásban. A betegeknek meg kellett felelniük az nr-axSpA ASAS kritériumoknak (nem tartozott ide a családi kórtörténet és a NSAID-okra történő jó reagálás), valamint a gyulladás objektív jeleit kellett mutatniuk, amit a C-reaktív proteinszint (CRP) normál értékének felső határát meghaladó szint jelzett, és/vagy az MR vizsgálatuk sacroileitist igazolt, ami gyulladásos megbetegedésre utal [pozitív CRP (> ULN) és/vagy pozitív MR], de a sacroiliacalis ízületek strukturális károsodásának egyértelmű röntgen bizonyítéka nélkül. A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke és a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint betegségük aktív volt. További kritérium volt, hogy a betegek ne tolerálják vagy ne megfelelően reagáljanak legalább két NSAID-re. A betegeket placebóval vagy a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával kezelték a 0., 2. és 4. héten, amit kéthetenként adott 200 mg Cimzia dózis követett. A hagyományos terápia során alkalmazott gyógyszerek (pl. NSAID-ok, DMARD-ok, kortikoszteroidok, analgetikumok) használata és dózismódosítása bármikor megengedett volt. Az elsődleges hatásossági változó a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám lényeges javulása (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – major improvement) (ASDAS-MI) volt az 52. héten. Az ASDAS-MI válasz definíciója az ASDAS ≥ 2,0 pontos csökkenése (javulása) a kiinduláshoz képest, vagy a legalacsonyabb pontszám elérése volt. A másodlagos végpont az ASAS 40 volt. Kiinduláskor a betegek 37 illetve 41%-ánál magas volt a betegség aktivitása (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) és a betegek 62 illetve 58%-ánál nagyon magas volt a betegség aktivitása (ASDAS > 3,5) a CIMZIA, illetve a placebocsoportban. Klinikai válasz Az AS0006 vizsgálat, melyet olyan betegeknél végeztek, akik SI ízületeiben a gyulladás röntgennel igazolt jelei nem voltak jelen, megerősítette az ennél az alcsoportnál az AS001 vizsgálatban korábban igazolt hatást. Az 52. hétre a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb része ért el ASDAS-MI választ a placebóval kezelt betegekhez képest. A Cimziával kezelt betegek az axiális spondyloarthritis betegség aktivitásának több elemében, a CRP-t is beleértve, javulást mutattak a placebóhoz képest. Mind a 12. mind az 52. héten szignifikánsan több volt az ASAS 40 választ elérők száma a placebóhoz képest. A főbb eredményeket a 10. táblázat tartalmazza. 10. táblázat ASDAS-MI és ASAS 40 válaszok az AS0006 vizsgálatban (a betegek százalékos aránya)

Paraméterek	Placebo N = 158	Cimziaa 200 mg 2 hetente N = 159
ASDAS-MI 52. hét	7%	47%*
ASAS 40 12. hét 52.hét	11% 16%	48%* 57%*

a 2 hetente adott Cimzia, amelyet 400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2. és 4. héten * p < 0.001 A százalékos arány azon betegeket jelzi, akiknél volt klinikai válasz a teljes elemzésben. Az 52. héten az ASDAS alapján inaktív betegséget (ASDAS < 1,3) elérő betegek aránya 36,4% volt a Cimzia és 11,8 % volt a placebocsoportban. Az 52. héten a Cimziával kezelt betegek klinikailag jelentős javulást mutattak a MASES (Maastrich Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) értékben a placebóhoz képest (az LS kiinduláshoz viszonyított változása -2,4; illetve -0,2 volt). Arthritis psoriatica A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (PsA001) értékelték 409, legalább 18 éves olyan betegnél, aki a Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) besorolási feltételei szerint legalább 6 hónapja szenved felnőttkori, aktív arthritis psoriaticában. A betegeknek legalább 3 duzzadt és érzékeny ízülete volt, és megnövekedett az akut fázis reagensek szintje. A betegeknek aktív, psoriasisos bőrlézióik vagy dokumentált psoriasisos kórtörténetük is volt, továbbá nem reagáltak egy vagy több DMARD-ra. Egy TNF-antagonistával végzett korábbi kezelés megengedett volt, és a betegek 20%-a kapott előzetesen TNF-antagonistát. A betegek (mindkét kezelés esetében) a Cimzia 400 mg-os telítő dózisát vagy placebót kaptak a 0., a 2. és a 4. héten, majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve kéthetenként adott placebóval folytatták a kezelést. Azoknak a betegeknek az aránya, akik egyidejűleg NSAID-ket vagy hagyományos DMARD-okat kaptak, 72,6%, illetve 70,2% volt. A két elsődleges végpont a 12. héten ACR 20 választ elért betegek százalékos aránya és a módosított Total Sharp Score pontszámban (mTSS) a 24. héten a kiinduláshoz viszonyított változás volt. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták külön azoknál, a PsA-ban szenvedő betegeknél, akiknek domináns tünete a sacroileitis és az axiális spondyloarthritis volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 216 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt utánkövetési periódusban. Összesen 164 beteg (a randomizált betegek 64,5%-a) vett részt a vizsgálatban a 216. hétig. ACR válasz A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az ACR20 válaszarány, mint a placebóval kezelteknél (p < 0,001). Az ACR20 reszponderek százalékos aránya a kiindulást követően a 24. hétig minden viziten klinikai szempontból releváns volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest (fiktív p-érték p < 0,001, valamennyi viziten). A Cimziával kezelt betegek az ACR 50 és az ACR 70 válaszarányokban is szignifikáns javulást mutattak. A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten javulás volt kimutatható az arhritis psoriatica perifériás aktivitást jellemző paramétereiben (pl. duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) (fiktív p-érték p < 0,01). A PsA001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit a 11. táblázat mutatja be. 11. táblázat A PsA001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek százalékában)

Válasz	Placebo N = 136	Cimzia(a) 200 mg kéthetenként N = 138	Cimzia(b) 400 mg négyhetenként N = 135
ACR 20	24%	58%**	52%**
12. hét
24. hét	24%	64%**	56%**
ACR 50	11%	36%**	33%**
12. hét
24. hét	13%	44%**	40%**
ACR 70	3%	25%**	13%*
12. hét
24. hét	4%	28%**	24%**
Válasz	Placebo N = 86	Cimzia(a) 200 mg kéthetenként N = 90	Cimzia(b) 400 mg négyhetenként N = 76
PASI 75 (c)	14%	47%***	47%***
12. hét
24. hét	15%	62%***	61%***
48. hét	N/A	67%	62%

(a) kéthetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (b) négyhetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (c) azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási psoriasis BSA-értéke legalább 3% volt *p < 0,01, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo ***p < 0,001(fiktív), Cimzia vs. placebo Az eredmények randomizált összeállításból származnak. Kezelések közötti különbség: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (és a megfelelő 95%-os megbízhatósági intervallum [CI] és p-érték) becslése a standard, kétoldalas Wald aszimptotikus standard hiba próbával történt. A kezelésre nem reagáló imputációt (Non-responder Imputation – NRI) alkalmazták azokra a betegekre, akik kimaradtak a kezelésből vagy adataik hiányosak. A 273, kezdetben kéthetenként 200 mg Cimziára és négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 237 (86,8%) részesült még Cimzia-kezelésben a 48. héten. A 138, kéthetenként 200 mg Cimziára randomizált beteg közül 92-nek volt ACR 20, 68-nak ACR 50 és 48-nak ACR 70 válasza a 48. héten. A 135, négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 89-nek volt ACR 20, 62-nek ACR 50 és 41-nek ACR 70 válasza. A vizsgálatban maradt betegek esetében az ACR 20, 50 és 70 válaszarány fennmaradt a 216. hétig. Ez volt a helyzet a perifériás aktivitást jellemző egyéb paraméterekkel (pl. duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma dactylitis és enthesitis) is. Röntgennel igazolt válasz A PsA001 klinikai vizsgálatban a 24. héten radiográfiai módszerrel határozták meg a szerkezeti károsodás progressziójának gátlását, és a módosított teljes Sharp pontérték (mTSS) és komponensei, az eróziós pontszám (ES) és az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámnak a kiindulási értékhez képest mért változásával fejezték ki. Az arhrititis psoriatica esetében az mTSS értékeket úgy módosították, hogy kiegészítették a kéz distalis interphalangealis ízületeivel. A Cimzia-kezelés a placebo kezeléshez képest gátolta a röntgennel igazolt progressziót a 24. héten a teljes mTSS pontérték (LS átlag [±SE] kiindulási értékhez viszonyított változásával mérve, amely 0,28 [± 0,07] volt a placebocsoportban, valamennyi Cimzia dózissal kezelést csoportban pedig 0,06 [± 0,06]; p = 0,007) volt. A röntgennel igazolt progresszió gátlása a Cimzia-kezelés esetében a 48. hétig fennmaradt azon betegek alcsoportjában, akiknél magasabb volt a röntgennel igazolt progresszió kockázata (azon betegek, akiknek a kiindulási mTSS pontértéke > 6). A vizsgálatban maradt betegeknél a röntgennel igazolt progresszió gátlása a 216. hétig fennmaradt. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények A PsA001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív – Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]) alapján a fizikai funkció szignifikáns javulásáról, a PAAP alapján a fájdalom és a Kimerültség Értékelő Skála (Fatigue Assesment Scale - FAS) alapján a fáradtság (kimerültség) szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest az arthritis psoriatica QoL (PsASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponensek (Physical and Mental Components) és az arthritis psoriaticával összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Az összes fent említett eredmény fennmaradt a 216. hétig. Plakkos psoriasis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát két placebokontrollos vizsgálat (CIMPASI-1 és CIMPASI- 2), valamint egy placebo- és aktív-kontrollos vizsgálat (CIMPACT) során értékelték legalább 6 hónapon át, olyan ≥18 éves betegeknél, akik közepesen súlyos - súlyos, krónikus, plakkos psoriasisban szenvednek. A betegek esetében a psoriasis kiterjedését és súlyosságát jellemző index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) pontszáma ≥ 12, a testfelület (body surface area, BSA) érintettsége ≥ 10%, az orvosi globális értékelés (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 volt és az érintett betegek szisztémás kezelésre és/vagy fototerápiára és/vagy kemofototerápiára voltak jelöltek. Azokat a betegeket, akik „primer” hatástalanságot mutattak bármely korábbi biológiai terápiás kezelésre (amely úgy definiálható, hogy nem mutattak terápiás választ a kezelés első 12 hete során), kizárták a III. fázisú vizsgálatokból(CIMPASI-1, CIMPASI-2 és CIMPACT). A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát az etanercepthez képest értékelték a CIMPACT vizsgálat során. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során a közös elsődleges hatásossági végpontok voltak a PASI 75 és a PGA „tiszta”, illetve „majdnem tiszta” minősítést elérő betegek arányai a 16. héten (legalább 2 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest). A CIMPACT vizsgálat során az elsődleges hatásossági végpont a PASI 75-öt elérő betegek aránya volt a 12. héten. A 16. heti PASI 75 és PGA voltak a fő másodlagos végpontok. A 16. heti PASI 90 egy fő másodlagos végpont volt mindhárom vizsgálat esetében. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálat során 234, illetve 227 beteget értékeltek. Mindkét vizsgálat során a betegeket úgy randomizálták, hogy placebót vagy 200 mg Cimziát kapjanak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítődózisának alkalmazását követően a 0., 2. és 4. héten) vagy kéthetente 400 mg Cimziát. A 16. héten azok a Cimziára randomizált betegek, akik elérték a PASI 50-es választ, továbbra is Cimzia-kezelésben részesültek a 48. hétig, mégpedig ugyanolyan randomizált dózisban. Azok az eredetileg placebóra randomizált betegek, akik elérték ugyan a PASI 50-es választ, de nem érték el a PASI 75-ös választ a 16. héten, 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával a 16., 18. és 20. héten). Azok a betegek, akiknél nem volt megfelelő a válasz a 16. héten (a PASI 50 szerint terápiás választ nem adók), alkalmasak voltak arra, hogy 400 mg Cimziát kapjanak 2 hetente nyílt vizsgálat során, legfeljebb 128 hétig. A CIMPACT vizsgálat során 559 beteget értékeltek. A betegek randomizáltan placebót vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisának alkalmazását követően, a 0., 2. és 4. héten) vagy 400 mg Cimziát 2 hetente, egészen a 16. hétig, illetve 50 mg etanercept hetente kétszer, egészen a 12. hétig. Azokat az eredetileg Cimziára randomizált betegeket, akik PASI 75 választ értek el a 16. hétig, újra randomizálták az eredeti adagolási ütemterv alapján. Azon betegeket, akik 2 hetente 200 mg Cimziát kaptak, újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára, 4 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára vagy placebóra. Azon betegeket, akik 2 hetente 400 mg Cimziát kaptak újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára, 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára vagy placebóra. A betegeket kettős vak, placebokontrollos módon értékelték a 48 hét során. Minden beteg, aki nem érte el a PASI 75-ös választ a 16. hétre, átkerült egy menekülőkarba, és 400 mg Cimziát kapott 2 hetente nyílt vizsgálat során legfeljebb 128 hétig. Azon betegeknél, akik a 48. héten PASI 50 válaszreakciót mutattak, a 48 hetes vak fenntartási időszakot mindhárom vizsgálatban egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte. Ezen betegek mindegyike - beleértve a 2 hetente 400 mg Cimzia kezelésben részesülőket is - a nyílt elrendezésű kezelési időszakot 2 hetente alkalmazott, 200 mg Cimzia dózissal kezdte. A betegek túlnyomórészt férfiak voltak (64%) és fehérbőrűek, átlagéletkoruk 45,7 év volt (18-80 év), akik közül 7,2% volt ≥ 65 éves. Ezekben a placebokontrollos vizsgálatokban a 850 placebóra vagy Cimziára randomizált beteg közül, a betegek 29%-a ezt megelőzően nem részesült szisztémás kezelésben a psoriasis miatt. 47%-uk korábban már részesült fototerápiában vagy kemofototerápiában és 30%-uknál korábban már alkalmaztak biológiai terápiát a psoriasis kezelésére. A 850 beteg közül 14% kapott legalább egy TNF-antagonistát, 13% kapott anti-IL-17 és 5% kapott anti-IL 12/23 készítményt. A betegek tizennyolc százaléka számolt be kórelőzményében arthritis psoriaticaról. A vizsgálat kezdetén az átlag PASI érték 20 volt, és 12-től 69-ig terjedt. A kiindulási PGA-pontszám mérsékelttől (70%) súlyosig (30%) terjedt. Az átlag BSA 25% volt, és 10%-tól 96%-ig terjedt. Klinikai válasz a 16. és 48. héten A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok fő eredményeit a 12. táblázat tartalmazza. 12. táblázat Klinikai válasz a CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során, a 16. és 48. héten

	16. hét			48. hét
CIMPASI-1
	Placebo N=51	200 mg Cimzia, 2 hetente a) N=95	400 mg Cimzia, 2 hetente N=88	200 mg Cimzia, 2 hetente N=95	400 mg Cimzia, 2 hetente N=88
A PGA tiszta vagy majdnem tisztab)	4,2%	47,0%*	57,9%*	52,7%	69,5%
PASI 75	6,5%	66,5%*	75,8%*	67,2%	87,1%
PASI 90	0,4%	35,8%*	43,6%*	42,8%	60,2%
CIMPASI-2
	Placebo N=49	200 mg Cimzia, 2 hetente a) N=91	400 mg Cimzia, 2 hetente N=87	200 mg Cimzia, 2 hetente N= 91	400 mg Cimzia, 2 hetente N= 87
A PGA tiszta vagy majdnem tisztab	2,0%	66,8%*	71,6%*	72,6%	66,6%
PASI 75	11,6%	81,4%*	82,6%*	78,7%	81,3%
PASI 90	4,5%	52,6%*	55,4%*	59,6%	62,0%

a) 200 mg Cimzia 2 hetente, amelyet 400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2., 4. héten. b) A PGA 5 kategóriás skálája.A „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) kezelési siker abból állt, hogy nem volt jele psoriasisnak vagy a normálistól rózsaszínig terjedt a léziók elszíneződése, nem jelentkezett a plakk megvastagodása, illetve a nullától minimálisig terjedt a fokális hámlás. *Cimzia kontra placebo: p< 0,0001. A PASI-re, valamint a PGA-ra vonatkozó válaszarányokat és p-értékeket logisztikus regressziós modell alapján becsülték meg, ahol a hiányzó adatokat az MCMC módszeren alapuló többszörös imputálás segítségével számították be. Azokat a betegeket, akik kiléptek vagy a beleegyezésüket visszavonták (annak alapján, hogy nem érték el a PASI 50-es választ), terápiás választ nem adókként kezelték a 48. héten. Az eredmények a randomizált halmazból származnak. A CIMPACT vizsgálat fő eredményeit a 13. táblázat tartalmazza. 13. táblázat Klinikai válasz a CIMPACT vizsgálat során, a 12. és 16. héten

Farmakokinetika: A certolizumab-pegol plazmakoncentrációk többnyire dózisarányosak voltak. A rheumatoid arthritisben és psoriasisban szenvedő betegeknél megfigyelt farmakokinetika megfelelt az egészséges egyéneknél tapasztaltnak. Felszívódás Szubkután alkalmazást követően a certolizumab-pegol plazma csúcskoncentrációja az injekció beadása utáni 54 és 171 óra közötti időtartamon belül volt elérhető. A szubkután beadott certolizumab-pegol biohasznosulása (F) az intravénásan alkalmazott gyógyszerrel összevetve annak körülbelül 80%-a (76% - 88% közötti tartomány). Eloszlás A látszólagos térfogati megoszlás (V/F) becsült értéke 8,01 l a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján, és 4.71 l a plakkos psoriasisban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján. Biotranszformáció és elimináció A PEGiláció, vagyis a PEG polimerek kovalens kötődése a fehérjékhez, különböző mechanizmusokkal, többek között a renalis clearance, a proteolízis és az immunogenitás csökkentésével késlelteti ezen vegyületek eliminációját a keringésből. A certolizumab-pegol tehát egy antitest Fab' fragmentum, amelynek PEG-gel való konjugációja arra szolgál, hogy olyan értékre nyújtsa meg a Fab’ terminális felezési idejét a plazmában, ami hasonló a teljes antitest készítményre vonatkozó értékhez. A terminális eliminációs fázis felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 14 nap volt minden tesztelt dózisnál. A szubkután beadást követő clearance becsült értéke 21,0 ml/h volt egy rheumatoid arthritist vizsgáló populációs farmakokinetikai analízisben, 30,8%-os (CV) egyének közötti és 22,0%-os esetek közötti variabilitással. A korábbi ELISA módszerrel értékelve a certolizumab-pegol elleni antitestek jelenléte a clearance megközelítőleg háromszoros növekedését eredményezte. Egy 70 kg-os személy értékével összehasonlítva a clearance sorrendben 29%-kal alacsonyabb, illetve 38%-kal magasabb egy 40 kg és egy 120 kg testtömegű RA beteg esetében. A clearance szubkután beadást követően, psoriasisban szenvedő betegnél 14ml/h volt 22,2 %-os (CV) betegek közti variabilitással. A Fab’ fragmentumban találhatók fehérje összetevők, ezért peptideket és aminosavakat eredményező lebomlásuk várhatóan proteolízissel megy végbe. A dekonjugált PEG komponens gyorsan eliminálódik a plazmából, és ismeretlen arányban választódik ki a vesén keresztül. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol vagy a PEG frakció farmakokinetikájára. Enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok azonban nem mutattak ki a kreatinin clearance-re gyakorolt hatást. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban dózisajánlásokat lehessen megadni. A certolizumab-pegol PEG frakciójának farmakokinetikája várhatóan a vesefunkciótól függ, de ilyen irányú vizsgálatokat még nem végeztek vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol farmakokinetikájára. Idősek (≥ 65 évesek) Idős betegekkel nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Nem tapasztaltak azonban korhoz köthető hatásokat abban a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízisében, amelyben a 78 résztvevő (a populáció 13,2 %-a ) 65 éves, vagy ennél idősebb, a legidősebb beteg pedig 83 éves volt. Nem volt megfigyelhető életkori hatás a populáción belüli farmakokinetikai elemzés során a plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél. Nemek közötti különbségek A certolizumab-pegol farmakokinetikájára a nemek közötti különbségek nem gyakoroltak hatást. Mivel a clearance a testtömeg csökkenésével együtt csökken, nőknél általában valamivel magasabb a certolizumab-pegol szisztémás expozíciója. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt az adagolási intervallum alatt a certolizumab-pegol átlagos plazmakoncentrációja (Cátl) és a hatásosság (ACR20 válaszadók meghatározása) között. Az ACR 20 válasz maximális valószínűségének felét (EC50) produkáló tipikus Cavg 17 mikrogramm/ml (95% CI: 10-23 mikrogramm/ml) volt. Hasonlóképpen, a psoriasisban szenvedő betegeknél III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja és a PASI között, ahol is az EC90 értéke 11,1 µg/ml.