Felnőttkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Gyermekkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan gyermekek és serdülők számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Arthritis psoriatica A Cosentyx monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt (lásd 5.1 pont). Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A Cosentyx olyan felnőtt betegek aktív spondylitis ankylopoeticájának kezelésére javallott, akik a szokásos kezelésre nem reagáltak megfelelően. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cosentyx a nem röntgen axialis spondyloarthritis aktív eseteinek kezelésére javallott a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekre (NSAID) nem megfelelően reagáló felnőtteknél, akiknél a gyulladás objektív jelei állnak fenn a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje alapján és/vagy mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal igazolható. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív enthesis- asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív juvenilis arthritis psoriatica kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag fontos, aktív fertőzés, pl. aktív tuberculosis (lásd 4.4 pont).

A Cosentyx olyan orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében, melyekben a Cosentyx javallott. Adagolás Felnőttkori plakkos psoriasis A javasolt dózis 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a 2 hetente akalmazott 300 mg-os fenntartó dózis további előnyöket biztosíthat a 90 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek számára. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Gyermekkori plakkos psoriasis (serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól) A javasolt dózis a testtömegtől függ (1. táblázat) és subcutan injekcióban alkalmazzák, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy kettő 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. 1. táblázat Javasolt dózis gyermekkori plakkos psoriasis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<25 kg	75 mg
25 – <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*megemelhető 300 mg-ra)

*Egyes betegeknél további előnyökkel járhat a magasabb dózis. A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. Arthritis psoriatica Egyidejűleg fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasissal érintett betegek esetében a plakkos psoriasisos felnőttekre vonatkozó ajánlás az irányadó. Azoknál a betegeknél, akik inadekvát választ adtak az anti-TNF-alfa-kezelésre (inadequate responders – IR), a javasolt adag kezdő adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. A többi betegnél a javasolt dózis kezdő adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A javasolt dózis kezdő adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4 héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A javasolt dózis kezdő adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonta fenntartó adagolás követ. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A javasolt dózis a testtömegtől függ (2. táblázat), és subcutan injekcióban alkalmazzák a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. 2. táblázat Javasolt dózis juvenilis idiopathiás arthritis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. A fenti indikációkban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és idősebbek) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás vagy májkárosodás A Cosentyx-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Gyermekek és serdülők A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, plakkos psoriasisban, valamint a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) ERA és JPsA formáiban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében egyéb indikációkban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Cosentyx subcutan injekcióként kerül beadásra. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását. A fecskendőt vagy injekciós tollat nem szabad felrázni. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja saját magának, vagy beadhatja a gondozását végző egészségügyi szakember a Cosentyx-injekciót, ha az orvos úgy dönt, hogy az megfelelő. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő követéséről. A betegeket, vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembereket meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztatóban található utasításoknak megfelelően a Cosentyx teljes mennyiségét fecskendezzék be. A betegtájékoztató a beadást illetően minden részletre kiterjedő utasítást tartalmaz.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (17,7%) (leggyakrabban nasopharyngitis, rhinitis). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül amellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A vak és nyílt elrendezésű, különböző indikációkban (plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, axialis spondyloarthritis és egyéb autoimmun betegségek) végzett klinikai vizsgálatokban több mint 18 000 beteget kezeltek szekukinumabbal, ami 30 565 betegévnyi expozíciót jelent. Közülük több mint 11 700 beteg kapott legalább egy évig szekukinumabot. A szekukinumab biztonságossági profilja az indikációk között megegyezik. 3. táblázat A klinikai vizsgálatokban1) és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	felső légúti fertőzések
	Gyakori	oralis herpes
		tinea pedis
	Nem gyakori	oralis candidiasis
		otitis externa
		alsó légúti fertőzés
	Nem ismert	nyálkahártya és bőr candidiasis (beleértve a nyelőcső candidiasist is)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	anaphylaxiás reakciók
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	kötőhártyagyulladás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés
	Gyakori	hányinger
	Nem gyakori	gyulladásos bélbetegség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	urticaria
		dyshidrotikus ekcéma
	Ritka	exfoliatív dermatitis 2)
		vasculitis túlérzékenységi reakció miatt
	Nem ismert	pyoderma gangrenosum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	fáradtság
1) A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (III. fázis) a betegek legfeljebb 12 hétig (psoriasis) vagy 16 hétig (arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) 300 mg-os, 150 mg-os, 75 mg-os kezelést vagy placebót kaptak. 2) Esetekről számoltak be psoriasisos betegeknél

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában (összesen 1382 beteget kezeltek szekukinumabbal, és 694 beteget kezeltek placebóval legfeljebb 12 hétig) fertőzésekről számoltak be a szekukinumabbal kezelt betegek 28,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9%-ával. A fertőzések többsége nem súlyos, valamint enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzések voltak, mint például a nasopharyngitis, amelyek nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A hatásmechanizmusból következően gyakoribbá vált a nyálkahártya- vagy a cutan candidiasis, de az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, nem komolyak, a standard kezelésre reagáltak, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a szekukinumabbal kezelt betegek 0,14%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt (összesen 3430 beteget, a betegek többségét kezelték szekukinumabbal legfeljebb 52. hétig) fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 47,5%-ánál számoltak be (0,9, követési betegévenként). Súlyos fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál számoltak be (0,015, követési betegévenként). Az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. Neutropenia A psoriasis miatt végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban neutropeniát gyakrabban figyeltek meg a szekukinumab, mint a placebo mellett, de a legtöbb eset enyhe, átmeneti jellegű és reverzíbilis volt. 1,0–0,5×109/l-es neutropeniát (CTCAE 3. fokozatú) jelentettek 3430, szekukinumabot kapó beteg közül 18-nál (0,5%), és a 18 eset közül 15-nél nem volt dózisfüggőség és nem volt időbeli összefüggés az infekciókkal. Még súlyosabb neutropenia esetekről nem számoltak be. A fennmaradó 3 esetben a hagyományos kezelésre a szokásos módon reagáló, és a szekukinumab abbahagyását nem szükségessé tevő, nem súlyos fertőzesekről számoltak be. A neutropenia gyakorisága arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) a psoriasisban észlelthez hasonló volt. Neutropenia (CTCAE 4. fokozat) ritka eseteiről számoltak be. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban urticariát és ritka esetekben a szekukinumabra adott anaphylaxiás reakciót figyeltek meg (lásd még 4.4 pont). Immunogenitás A psoriasisban, arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a szekukinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki szekukinumab-ellenes antitestek. A kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestek megközelítőleg fele neutralizáló volt, de ez nem járt a hatásosság elvesztésével vagy farmakokinetikai rendellenességgel. Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások gyermekkori plakkos psoriasisos betegeknél 6 éves kortól A szekukinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban értékelték gyermekkori plakkos psoriasis esetén. Az első vizsgálat (1. gyermekgyógyászati vizsgálat) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 162 súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. A második vizsgálat (2. gyermekgyógyászati vizsgálat) egy nyílt elrendezésű vizsgálat 84 közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. Az ebben a két vizsgálatban jelentett biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Nemkívánatos hatások JIA-val érintett gyermek- és serdülő korú betegeknél A szekukinumab biztonságosságát egy olyan III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben 86, a juvenilis idiopathiás arthritis ERA és JPsA típusával érintett, legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb beteg vett részt. Az ebben a vizsgálatban jelentett biztonságossági profil megegyezett a felnőtt betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Egy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatban nem észleltek kölcsönhatásokat a szekukinumab és a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) között. Nem észleltek kölcsönhatásokat, amikor az arthritises vizsgálatokban a szekukinumabot metotrexáttal (MTX) és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg (beleértve az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben szenvedő betegeket is).

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések A szekukinumab potenciálisan növeli a fertőzések kockázatát. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzéseket figyeltek meg szekukinumab-kezelésben részesülő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges, amikor a szekukinumab alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek krónikus fertőzésük van, vagy az anamnézisükben recurrens fertőzés szerepel. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szorosan monitorozni kell, és a szekukinumabot a fertőzés elmúlásáig nem szabad alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél fertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzés volt, mint például a nasopharyngitis, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A psoriasis klinikai vizsgálatokban a szekukinumab hatásmechanizmusával összefüggő, nem súlyos mucocutan candida-fertőzésekről gyakrabban számoltak be a szekukinumab, mint a placebo esetén (3,55/100 betegév a 300 mg szekukinumab, versus 1,00/100 betegév a placebo esetén) (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be a tuberculosissal szembeni megnövekedett fogékonyságról. Ugyanakkor a szekukinumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek adni. A látens tuberculosisban szenvedő betegeknél a szekukinumab-kezelés elkezdése előtt a tuberculosis elleni kezelés mérlegelendő. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) A gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be szekukinumab-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A szekukinumab nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Amennyiben a betegnél gyulladásos bélbetegségre utaló jelek és tünetek alakulnak ki, vagy súlyosbodik a már fennálló gyulladásos bélbetegség, abba kell hagyni a szekukinumab alkalmazását és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél anaphylaxiás reakciók ritka eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás vagy egyéb súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, akkor a szekukinumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Latexérzékeny egyének – Csak a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítmények esetében A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex-származékot tartalmaz. A mai napig természetes gumit/latexet nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban latexérzékeny egyéneknél történő alkalmazását nem vizsgálták, és ezért fennáll a túlérzékenységi reakciók potenciális kockázata, ami nem zárható ki teljesen. Védőoltások Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni. A szekukinumabot kapó betegek kaphatnak egyidejűleg inaktivált vagy nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Egy meningococcus- és inaktivált influenza-vakcináció után végzett vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt egészséges önkéntesek és a placebóval kezeltek hasonló aránya volt képes a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott, legalább 4-szeres antitesttiter-emelkedéssel járó, adekvát immunválasz kialakítására. Az adatok arra utalnak, hogy a szekukinumab nem nyomja el a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott humoralis immunválaszt. A Cosentyx-terápia megkezdése előtt javasolt, hogy a gyermekek és serdülők kapják meg az életkoruknak megfelelő védőoltásokat az aktuális immunizálási irányelvek szerint. Egyidejű immunszuppresszív kezelés A pikkelysömörben végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. A szekukinumabot metotrexáttal (MTX), szulfaszalazinnal és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg arthritises vizsgálatokban (beleértve az arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeket is). Elővigyázatosság szükséges, amikor más immunszupresszánsok és a szekukinumab egyidejű alkalmazását mérlegelik (lásd még 4.5 pont).

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorú nőknek a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség. Terhes nők körében történt alkalmazásra nincs megfelelő adat a szekukinumab tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). A Cosentyx alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szekukinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy a lenyelést követően a szekukinumab felszívódik-e szisztémásan. A szoptatott csecsemőknél a szekukinumab esetlegesen fellépő mellékhatásai miatt el kell dönteni, hogy a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a Cosentyx-kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A szekukinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében.

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisokat (megközelítőleg 2000–3000 mg) adtak intravénásan dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/κ monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást. Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben. Farmakodinámiás hatások Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében. A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent. Kimutatták, hogy a szekukinumab (1–2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein – egy gyulladásos marker – szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis felnőtteknél A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE]. A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés (6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15–25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája. A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a 15. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimre randomizálták őket. A „szükség szerinti ismételt kezelésre” randomizált betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt. Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI – psoriasisos terület és súlyossági index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” választ (Investigator Global Assessment, IGA – a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a „tiszta” vagy „majdnem tiszta” bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt. 4. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA⃰ mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” klinikai válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és JUNCTURE) 12. hét 16. hét 52. hét

	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
1. vizsgálat
A betegek száma	246	244	245	244	245	244	245
PASI 50-válasz n (%)	22	203	222	212	224	187	207
	(8,9%)	(83,5%)	(90,6%)	(87,2%)	(91,4%)	(77%)	(84,5%)
PASI 75-válasz n (%)	11	174	200	188	211	146	182
	(4,5%)	(71,6%)**	(81,6%)**	(77,4%)	(86,1%)	(60,1%)	(74,3%)
PASI 90-válasz n (%)	3 (1,2%)	95	145	130	171	88	147
		(39,1%)**	(59,2%)**	(53,5%)	(69,8%)	(36,2%)	(60,0%)
PASI 100-válasz n (%)	2 (0,8%)	31	70	51	102	49	96
		(12,8%)	(28,6%)	(21,0%)	(41,6%)	(20,2%)	(39,2%)
IGA mod 2011 „tiszta”	6	125	160	142	180	101	148
vagy „majdnem tiszta”	(2,40%)	(51,2%)**	(65,3%)**	(58,2%)	(73,5%)	(41,4%) (60,4%)
válasz n (%)
3. vizsgálat
A betegek száma	59	59	58	-	-	- -
PASI 50-válasz n (%)	3 (5,1%)	51	51	-	-	- -
		(86,4%)	(87,9%)
PASI 75-válasz n (%)	0 (0,0%)	41	44	-	-	- -
		(69,5%)**	(75,9%)**
PASI 90-válasz n (%)	0 (0,0%)	27	35	-	-	- -
		(45,8%)	(60,3%)
PASI 100-válasz n (%)	0 (0,0%)	5	25	-	-	- -
		(8,5%)	(43,1%)
IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta”	0 (0,0%)	31 (52,5%)**	40 (69,0%)**	-	-	- -
válasz n (%)
4. vizsgálat
A betegek száma	61	60	60	-	-	- -
PASI 50-válasz n (%)	5 (8,2%)	48	58	-	-	- -
		(80,0%)	(96,7%)
PASI 75-válasz n (%)	2 (3,3%)	43 (71,7%)**	52 (86,7%)**	-	-	- -
PASI 90-válasz n (%)	0 (0,0%)	24	33	-	-	- -
		(40,0%)	(55,0%)
PASI 100-válasz n (%)	0 (0,0%)	10	16	-	-	- -
		(16,7%)	(26,7%)
IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta”	0 (0,0%)	32 (53,3%)**	44 (73,3%)**	-	-	- -
válasz n (%)

* Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a „0 = tiszta”, „1 = majdnem tiszta”, „2 = enyhe”, „3 = közepesen súlyos” vagy „4 = súlyos”, ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A „tiszta” vagy „majdnem tiszta” terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás. ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001. 5. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE)

			12. hét			16. hét			52. hét
	Placebo	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept
A betegek száma	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
PASI 50- válasz n (%)	49 (15,1%)	266 (81,3%)	296 (91,6%)	226 (70,0%)	290 (88,7%)	302 (93,5%)	257 (79,6%)	249 (76,1%)	274 (84,8%)	234 (72,4%)
PASI 75- válasz n (%)	16 (4,9%)	219 (67,0%) **	249 (77,1%) **	142 (44,0%)	247 (75,5%)	280 (86,7%)	189 (58,5%)	215 (65,7%)	254 (78,6%)	179 (55,4%)
PASI 90- válasz n (%)	5 (1,5%)	137 (41,9%)	175 (54,2%)	67 (20,7%)	176 (53,8%)	234 (72,4%)	101 (31,3%)	147 (45,0%)	210 (65,0%)	108 (33,4%)
PASI 100- válasz n (%)	0 (0%)	47 (14,4%)	78 (24,1%)	14 (4,3%)	84 (25,7%)	119 (36,8%)	24 (7,4%)	65 (19,9%)	117 (36,2%)	32 (9,9%)
IGA mod 20 11 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)	9 (2,8%)	167 (51,1%) **	202 (62,5%) **	88 (27,2%)	200 (61,2%)	244 (75,5%)	127 (39,3%)	168 (51,4%)	219 (67,8%)	120 (37,2%)

** p-érték versus etanercept: p = 0,0250 Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és ez az 52. hétig folytatódott. 6. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban 4. hét 16. hét 52. hét

	300 mg szekukinumab	Usztekinumab*	300 mg szekukinumab	Usztekinumab*	300 mg szekukinumab	Usztekinumab*
A betegek	334	335	334	335	334	335
száma
PASI 75-válasz n (%)	166 (49,7%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	276 (82,4%)	306 (91,6%)	262 (78,2%)
PASI 90-válasz n (%)	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	192 (57,3%)	250 (74,9%)***	203 (60,6%)
PASI 100-válasz	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)	150 (44,9%)	123 (36,7%)
n (%)
IGA mod 2011	128 (38,3%)	41 (12,2%)	278 (83,2%)	226 (67,5%)	261 (78,1%)	213 (63,6%)
„tiszta” vagy
„majdnem
tiszta” válasz n

(%) * A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint). ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén. *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén. A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt. A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent. 1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE)

rtékelhető betegek száma

m = az é

A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés – palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mért szignifikáns javulás alapján. Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) pontszáma ≥ 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90 válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést. Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI – Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1–4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten –10,4 és – 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve –7,7 és –10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt –1,1 és –1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat). Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary©). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták. A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig. A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary©) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat). A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében. Rugalmas adagolás plakkos psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban két fenntartó adagolást (300 mg 2 hetenként és 300 mg 4 hetenként) hasonlítottak össze, amelyeket 150 mg-os előretöltött fecskendővel adtak be 331 olyan közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörrel érintett betegnek, akiknek a testtömege elérte vagy meghaladta a 90 kg-ot. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesültek: · 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 2 hetenként az 52. hétig (n=165). · 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 4 hetenként a 16. hétig (n=166). o A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. héten PASI 90-válaszadók voltak, ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is az 52. hétig. A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. hétre nem érték el a PASI 90 terápiás választ, vagy ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is, vagy pedig áttértek 2 hetenként alkalmazott 300 mg szekukinumabra az 52. hétig. Összességében a 2 hetenkénti adagolással kezelt csoportban elért hatásossági válaszarányok magasabbak voltak, mint a 4 hetenkénti adagolással kezelt csoportban (7. táblázat). 7. táblázat A klinikai válasz összefoglalása a plakkos psoriasis esetén alkalmazható adagolás rugalmasságát tanulmányozó vizsgálatban*

		16. hét		52. hét
	300 mg szekukinumab 2 hetenként	300 mg szekukinumab 4 hetenként	300 mg szekukinumab 2 hetenként	300 mg szekukinumab 4 hetenként1
A betegek száma	165	166	165	83
PASI 90-válasz n (%)	121 (73,2%) **	92 (55,5%)	126 (76,4%)	44 (52,4%)
IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)	122 (74,2%)2	109 (65,9%)2	125 (75,9%)	46 (55,6%)
* Többszörös imputáció 1 300 mg 4 hetenként: a betegek végig 4 hetenként kaptak 300 mg-ot, függetlenül a 16. heti PASI 90-választól; 43 beteg volt PASI 90-válaszadó a 16. héten, míg 40 beteg nem volt PASI 90-válaszadó a 16. héten ** Az egy oldalú p-érték = 0,0003 a 16. heti PASI 90 elsődleges végpontjára vonatkozóan 2 Statisztikailag nem szignifikáns

A PASI 90-választ a 16. héten el nem érő, 2 hetenként 300 mg szekukinumabra emelt dozírozású betegek körében javult a PASI 90-válaszarány azokhoz képest, akik továbbra is 4 hetenkénti dozírozás szerint kaptak 300 mg szekukinumabot, míg az IGA mod 2011/01 válaszadási arányok stabilak maradtak az idő előrehaladtával mindkét kezelési csoportban. A két adagolási rend – 300 mg Cosentyx 4 hetenként alkalmazva, illetve 300 mg Cosentyx 2 hetenként alkalmazva – biztonságossági profilja a ≥90 kg testtömegű betegeknél hasonló és konzisztens volt a psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Arthritis psoriatica A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték 1999, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID), kortikoszteroiddal vagy a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegnél (≥3 duzzadt és ≥3 nyomásérzékeny ízület). Az arthritis psoriatica minden altípusába tartozó beteget bevontak ezekbe a vizsgálatokba, beleértve az arthritis polyarticularisban – nyilvánvaló reumatoid csomók nélkül –, perifériás arthritisszel kísért spondylitisben, aszimmetrikus perifériás arthritisben, disztális interphalangealis érintettséggel járó, valamint arthritis mutilansban szenvedő betegeket is. Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriaticát legalább öt éve diagnosztizálták. A betegek többségének aktív psoriasisos bőrléziói vagy az anamnézisben szereplő, dokumentált psoriasisa is volt. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 61%-ának volt enthesitise és 42%-ának volt dactylitise. Az elsődleges végpont az összes vizsgálatban az American College of Rheumatology (ACR) 20 válaszreakció volt. Az Arthritis Psoriatica 1 vizsgálat (PsA 1 vizsgálat) és az Arthritis Psoriatica 2vizsgálat (PsA 2 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 24. héten volt. Az Arthritis Psoriatica 3 vizsgálat (PsA 3 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 16. héten volt, és a legfontosabb másodlagos végpont, a módosított teljes Sharp-féle pontszámban (mTSS) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten volt. A PsA 1 vizsgálat, a PsA 2 vizsgálat és a PsA 3 vizsgálat betegeinek sorrendben 29%-át, 35%-át és 30%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, akik abba hagyták az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya, vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ /IR/ adó betegek). A PsA 1 vizsgálatban (FUTURE 1) 606 beteget értékeltek, akiknek a 60,7%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett, a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és egyéb, placebót kapó betegek a 24. héten szekukinumabot kaptak (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 2 vizsgálatban (FUTURE 2) 397 beteget értékeltek, akiknek a 46,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik responderek voltak a 16. héten, szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan) a 24. héten, amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 3 vizsgálatban (FUTURE 5) 996 beteget értékeltek, akiknek az 50,1%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A betegeket vagy havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekcióra randomizálták (telítő dózis nélkül) vagy a 0., 1., 2., 3. és 4. héten subcutan adott 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab- dózisokra, illetve placebóra randomizálták, amit a 4. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), átléptek a szekukinumab kezelésre (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit ezután a 16. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik reszponderek voltak a 16. héten, csak a 24. héten léptek át valamelyik szekukinumab-karra (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit onnantól havi adagolás követett. Jelek és tünetek A szekukinumab kezelés a betegségaktivitás mértékének szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest a 16. és a 24. héten (lásd 8. táblázat). 8. táblázat A klinikai válaszreakció a PsA 2 és a PsA 3 vizsgálatban a 16. héten és a 24. héten

	PsA 2 vizsgálat				PsA 3 vizsgálat
	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
A randomizált betegek száma	98	100	100	332	220	222
ACR20-	18	60	57	91◊	122◊	139◊
válaszreakció
n (%)
16. hét
	(18,4%)	(60,0%***)	(57,0%***)	(27,4%)	(55,5%***)	(62,6%***)
24. hét	15◊	51◊	54◊	78	117	141
	(15,3%)	(51,0%***)	(54,0%***)	(23,5%)	(53,2%***)	(63,5%***)
ACR50-	6	37	35	27	79	88
válaszreakció
n (%)
16. hét
	(6,1%)	(37,0%***)	(35,0%***)	(8,1%)	(35,9%*)	(39,6%*)
24. hét	7	35	35	29	86	97
	(7,1%)	(35,0%)	(35,0%**)	(8,7%)	(39,1%***)	(43,7%***)
ACR70-	2	17	15	14	40	45
válaszreakció
n (%)
16. hét
	(2,0%)	(17,0%**)	(15,0%**)	(4,2%)	(18,2%***)	(20,3%***)
24. hét	1	21	20	13	53	57
	(1,0%)	(21,0%**)	(20,0%**)	(3,9%)	(24,1%***)	(25,7%***)
DAS28-CRP	–0,50	–1,45***	–1,51***	–0,63	–1,29*	–1,49*
16. hét
24. hét	–0,96	–1,58**	–1,61**	–0,84	–1,57***	–1,68***
Betegek száma,	43	58	41	162	125	110
akiknél a vizsgálat	(43,9%)	(58,0%)	(41,0%)	(48,8%)	(56,8%)	(49,5%)
megkezdésekor a
psoriasis a
testfelszín ≥3%-át
érinti
PASI 75-válasz	3	33	27	20	75	77
n (%)
16. hét
	(7,0%)	(56,9%***)	(65,9%***)	(12,3%)	(60,0%*)	(70,0%*)
24. hét	7	28	26	29	80	78
	(16,3%)	(48,3%**)	(63,4%***)	(17,9%)	(64,0%***)	(70,9%***)

PASI 90-válasz n (%)
16. hét	3 (7,0%)	22 (37,9%***)	18 (43,9%***)	15 (9,3%)	46 (36,8%*)	59 (53,6%*)
24. hét	4 (9,3%)	19 (32,8%**)	20 (48,8%***)	19 (11,7%)	51 (40,8%***)	60 (54,5%***)
Dactylitis megszűnése n (%) †
16. hét	10 (37%)	21 (65,6%*)	26 (56,5%)	40 (32,3%)	46 (57,5%*)	54 (65,9%*)
24. hét	4 (14,8%)	16 (50,0%**)	26 (56,5%**)	42 (33,9%)	51 (63,8%***)	52 (63,4%***)
Enthesitis megszűnése n (%) ‡
16. hét	17 (26,2%)	32 (50,0%**)	32 (57,1%***)	68 (35,4%)	77 (54,6%*)	78 (55,7%*)
24. hét	14 (21,5%)	27 (42,2%*)	27 (48,2%**)	66 (34,4%)	77 (54,6%***)	86 (61,4%***)
* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; a placebóhoz viszonyítva Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70, dactylitis és enthesitis kivételével, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, a PsA 2 vizsgálat esetén a 24. héten, és az összes végpont esetén a 16. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70 kivételével, ami feltáró jellegű végpont volt, a PsA 3 vizsgálat esetén a 16. héten, és az összes végpont esetén a 24. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index (psoriasisos terület és súlyossági index); DAS: Disease Activity Score (betegségaktivitási pontszám); BSA: Body Surface Area (testfelszín terület) ◊Elsődleges végpont 1Szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd havi adagolásban †A dactylitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 27, 32, 46, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 124, 80, 82, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) ‡Az enthesitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 65, 64, 56, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 192, 141, 140, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén)

A szekukinumab hatása már a 2. héten kialakul. Az ACR 20-ban a placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns különbség a 3. héten kialakult. Az ACR 20-válaszreakciót elérő betegek kontrollvizsgálatonkénti százalékarányát a 2. ábra mutatja. 2. ábra Az ACR 20-válaszreakció időbeni alakulása a PsA 2 vizsgálatban az 52. hétig Hasonló válaszreakciókat észleltek az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok esetén az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak egyidejűleg metotrexát-kezelést, vagy sem. A PsA 2 vizsgálatban a 24. héten a szekukinumabbal kezelt, és egyidejűleg metotrexátot kapó betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 47,7% és 54,4% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 20,0%-kal), valamint az ACR 50- válasz (sorrendben 31,8% és 38,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 8,0%-kal). A metotrexát nélkül szekukinumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 53,6% és 53,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 10,4%-kal), valamint az ACR 50-válaszadás (sorrendben 37,5% és 32,1% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 6,3%-kal). A PsA 2 vizsgálatban mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó, szekukinumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ACR 20-válaszadás a 24. héten, mint a placebo esetén, egy kissé magasabb válaszadással az anti-TNF-alfa-naív-csoportban (anti-TNF- alfa-naív: sorrendben 64% és 58%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 15,9%-kal; az anti-TNF-alfára inadekvát választ adóknál: sorrendben 30% és 46%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,3%-kal). Az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek alcsoportjában csak a 300 mg-os dózis mutatott szignifikánsan magasabb, placebóhoz viszonyított ACR 20-válaszadási arányt (p<0,05) és jelentős kedvező klinikai hatás mutatott a 150 mg-hoz képest, a többszörös másodlagos végpontokban. A PASI 75-válaszban bekövetkező javulás volt látható mindkét alcsoportban, és a 300 mg-os dózis statisztikailag szignifikáns előny mutatott az anti-TNF-alfára-ra inadekvát választ adó betegeknél. Javulást mutattak az ACR-pontszámok összes összetevőjében, beleértve a beteg általi fájdalom értékelését is. A PsA 2 vizsgálatban a módosított arthritis psoriatica válaszadási kritériumoknak (PsA Response Criteria – PsARC) megfelelő válaszreakciót elérő betegek aránya magasabb volt a szekukinumabbal kezelt betegeknél a 24. héten (sorrendben 59,0% és 61,0% 150 mg és 300 mg esetén), mint a placebo mellett (26,5%). A PsA 1 vizsgálatban és a PsA 2 vizsgálatban a hatásosság akár a 104. hétig fennmaradt. A PsA 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg és 300 mg szekukinumabra randomizált 200 beteg közül 178 beteg (89%) még folytatta a kezelést az 52. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 39 és 20 beteg ért el ACR 20/50/70-válaszreakciót. A 300 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 44 és 24 beteg ért el ACR 20/50/70 válaszreakciót. Radiológiai válasz A PsA 3 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai úton értékelték, és a módosított teljes Sharp-féle pontszámmal (modified total Sharp Score – mTSS) és annak összetevőivel, az erosio-pontszámmal (Erosion Score – ES) és az ízületi rés szűkület-pontszámmal (Joint Space Narrowing score – JSN) fejezték ki. A kezek, a csuklók és a lábak röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, a 16. héten és/vagy a 24. héten végezték el, és egymástól független értékeléssel legalább két, az alkalmazott kezelést és a kontrollvizsgálat számát nem ismerő leletező pontozta. A 150 mg-os és a 300 mg-os szekukinumab-kezelés a placebokezeléshez képest jelentősen gátolta a perifériás ízületi károsodás progressziójának arányát, melyet a 24. héten a módosított teljes Sharp-féle pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (9. táblázat). A PsA 1 vizsgálatban szintén értékelték a strukturális károsodás progressziójának gátlását, a kiindulási értékhez viszonyítva a 24. és az 52. héten. A 24. heti adatokat a 9. táblázat mutatja. 9. táblázat A módosított teljes Sharp-féle pontszámban bekövetkezett változás arthritis psoriaticában

		PsA 3 vizsgála		t		PsA 1 vizsgálat
	Placebo n = 296	Szekukinumab 150 mg1 n = 213	Szekukinumab 300 mg1 n = 217		Placebo n = 179		Szekukinumab 150 mg2 n = 185
Összpontszám
A vizsgálat megkezdésekor (SD)	15,0 (38,2)	13,5 (25,6)	12,9 (23,8)		28,4 (63,5)		22,3 (48,0)
Átlagos változás a 24. héten	0,50	0,13*	0,02*		0,57		0,13*
*p < 0,05 a nominális érték alapján, de nem korrigált p-érték 1szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. 210 mg/ttkg a 0., 2. és 4. héten, amit 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisok követtek

A PsA 1 vizsgálatban a strukturális károsodás gátlása a szekukinumab-kezelés mellett 52 hétig fennmaradt. A PsA 3 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a randomizációtól a 24. hétig nem progrediált (meghatározása szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤ 0,5), sorrendben 80,3%, 88,5% és 73,6% volt a 150 mg és a 300 mg szekukinumab, valamint a placebo esetén. A strukturális károsodást gátló hatást figyeltek meg a korábban anti-TNF- alfával még nem kezelt betegeknél és az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél, valamint az egyidejűleg metotrexáttal vagy anélkül kezelt betegeknél. A PsA 1 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség nem progrediált (definíció szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤0,5) a randomizációtól a 24. hétig 82,3% volt a 10 mg/ttkg szekukinumab intravénás telítő dózis – 150 mg subcutan fenntartó dózis, és 75,7% volt a placebo mellett. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a 24. hét és az 52. hét között nem progrediált 10 mg/ttkg szekutimab intravénás telítő dózis mellett, amelyet 150 mg szubkután fenntartó dózis követett, illetve a placebót kapó betegeké, akiket a 16. vagy a 24 héten 4 hetente beadott 75 mg vagy 150 mg szubkután dózisra állítottak át, sorrendben 85,7% és 86,8% volt. Axialis manifesztációk arthritis psoriaticában Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MAXIMISE) értékelték a szekukinumab hatásosságát 485 axialis manifesztációkat mutató arthritis psoriaticában szenvedő betegnél, akik még nem kaptak biológiai terápiát, az NSAID-okra pedig nem reagáltak megfelelően. Az elsődleges végpont Assessment of SpondyloArthritis International Society kritériumainak legalább 20%-os javulása (ASAS 20) teljesült a 12. héten. A 300 mg és 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés a placebóval összehasonlítva szintén nagyobb mértékben javította a jeleket és tüneteket (beleértve a gerincfájdalom mérséklődését a kiinduláshoz képest), valamint a fizikális funkciót (lásd 10. táblázat). 10. táblázat Klinikai válasz a MAXIMISE vizsgálatban a 12. héten

	Placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
ASAS 20-válasz, % (95%-os CI)	31,2 (24,6; 38,7)	66,3 (58,4; 73,3)*	62,9 (55,2; 70,0)*
ASAS 40-válasz, % (95%-os CI)	12,2 (7,8; 18,4)	39,5 (32,1; 47,4)**	43,6 (36,2; 51,3)**
BASDAI 50, % (95%-os CI)	9,8 (5,9; 15,6)	32,7 (25,8; 40,5)**	37,4 (30,1; 45,4)**
Gerincfájdalom, VAS (95%-os CI)	–13,6 (–17,2; –10,0)	–28,5 (–32,2; –24,8)**	–26,5 (–30,1; –22,9)**
Fizikális funkció, HAQ-DI (95%-os CI)	–0,155 (–0,224; – 0,086)	–0,330 (–0,401; –0,259)**	–0,389 (–0,458; –0,320)**
* p<0,0001 a placebóhoz viszonyítva, többszörös imputáció felhasználásával. ** A placebóval való összehasonlítást nem korrigálták multiplicitásra. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); VAS: vizuális analóg skála; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire – Disability Index (Egészségértékelő kérdőív – rokkantsági index).

A szekukinumab mindkét dózisával megfigyelték az ASAS 20 és az ASAS 40 javulását, amelyek 52 hétig terjedően fennmaradtak. A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség A PsA 2 vizsgálatban és a PsA 3 vizsgálatban a 150 mg (p=0,0555 és p < 0,0001) és 300 mg (p=0,0040 és p < 0,0001) szekukinumabbal kezelt betegek a Health Assessment Questionnaire-Disability Index-szel (HAQ-DI) értékelve sorrendben a 24. héten és a 16. héten, a fizikális funkció javulását mutatták a placebóval kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-pontszámokban bekövetkező javulást a korábbi anti-TNF-alfa expozíciótól függetlenül észlelték. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) pontszámmal mért szignifikáns javulásról számoltak be (p<0,001). A feltáró jellegű végpontokban szintén statisztikailag szignifikáns javulásokat igazoltak „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Kimerültség” - (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F)) pontszámmal mérve a 150 mg-os és a 300 mg-os dózis esetében a placebóhoz képest (7,97, 5,97 versus 1,63 a megadott sorrendben), és ezek a javulások a PsA 2 vizsgálatban akár 104 hétig is fennmaradtak. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban, és a hatásosság akár az 52. hétig fennmaradt. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS) / Röntgen axialis sponyloarthritis A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak

A legtöbb megfigyelt farmakokinetikai tulajdonság hasonló plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél. Felszívódás Egészséges önkénteseknél a folyékony formulában adott 300 mg-os egyszeri, subcutan dózis után a szekukinumab 43,2±10,4 mikrogramm/ml-es szérum-csúcskoncentrációt ért el az adagolást követő 2. és 14. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 150 mg-os vagy a 300 mg-os egyszeri subcutan dózis adása után a szekukinumab sorrendben 13,7±4,8 mikrogramm/ml-es vagy 27,3±9,5 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt ért el az adagolást követő 5. és 6. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezdeti hetenkénti adagolás után az első hónap alatt a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő 31 és 34 nap közé esett. Szimulált adatok alapján 150 mg vagy 300 mg subcutan adása után dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax,ss) sorrendben 27,6 mikrogramm/ml és 55,2 mikrogramm/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a havonkénti adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 20 hét után került elérésre. Az egyszeri adag utáni expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a fenntartó kezelés alatt a havonkénti ismételt adagolást követően a betegeknél 2-szeresére emelkedett a szérum-csúcskoncentráció és a görbe alatti terület (AUC). A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab 73%-os átlagos abszolút biohasznosulással szívódott fel. A vizsgálatok során a számított abszolút biohasznosulás a 60–77%-os tartományba esett. A szekukinumab biohasznosulása az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell alapján 85%-os volt. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egyszeri subcutan beadását követően a szekukinumab szisztémás expozíciója hasonló volt a korábban két 150 mg-os injekcióval megfigyelthez. Eloszlás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után a terminális fázisban az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 7,10–8,60 liter volt, ami arra utal, hogy a szekukinumab korlátozott mértékben oszlik meg a perifériás kompartmentekben. Biotranszformáció Az IgG-elimináció többsége folyadékfázis vagy receptor-mediált endocytosist követően intracellularis katabolizmuson keresztül történik. Elimináció A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,13–0,36 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai analízisben az átlagos szisztémás clearance a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 0,19 l/nap volt. A clearance-t nem befolyásolta a nemi hovatartozás. A clearance független volt a dózistól és az időtől. A populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 27 nap volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, ami 18 és 46 nap közé esett az intravénás alkalmazással psoriasisban végzett vizsgálatokban. Linearitás/nem linearitás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab egyszeri és többszöri dózisainak farmakokinetikai tulajdonságait az 1×0,3 mg/ttkg és 3×10 mg/ttkg közé eső intravénás dózisokkal és 1×25 mg és többszöri 300 mg-os dózisok közé eső subcutan dózisokkal végzett különböző vizsgálatokban határozták meg. Az expozíció az összes adagolási rend mellett a dózissal arányos volt. Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú idős beteg (n = 71 a ≥65 éveseknél és n = 7 a ≥75 éveseknél) populációs farmakokinetikai analízise alapján idős betegeknél és a 65 évesnél fiatalabb betegeknél a clearance hasonló volt. Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt szekukinumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és kisebb jelentőségű. Az IgG-k elsősorban katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szekukinumab clearance-ét. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömeg emelkedésével nő a szekukinumab clearance és megoszlási térfogat értéke. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasis A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeket (életkoruk 6 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a ≥25 és <50 ttkg-os betegeknél 75 mg szekukinumab adagolása után 19,8±6,96 µg/ml volt (n=24), míg a ≥50 ttkg-os betegeknél 150 mg szekukinumab adagolása után 27,3±10,1 µg/ml (n=36) volt. A dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a <25 ttkg-os betegeknél 75 mg dózis után (n=8) 32,6±10,8 µg/ml volt a 24. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban az ERA-s és JPsA-s betegeket (életkoruk 2 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi mélyponti koncentráció átlaga ± SD az <50 kg-os betegeknél 25,2±5,45 µg/ml volt (n=10), míg az ≥50 kg-os betegeknél 27,9±9,57 µg/ml (n=19) volt.