Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Kalkulátorok Dokumentumok Kereső
HATÓANYAGOK

Javallatok:

A Trodelvy monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC) szenvedő felnőtt betegek esetében, akik előzetesen kettő vagy több szisztémás terápiában részesültek, melyek közül legalább az egyik előrehaladott betegség kezelésére szolgált (lásd 5.1 pont).

Ellenjavallatok:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás:

A Trodelvy-t kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában tapasztalt egészségügyi szakemberek írhatják fel és adhatják be a betegnek olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges teljes felszerelés rendelkezésre áll. Adagolás A szacituzumab-govitekán ajánlott adagja 10 mg/ttkg intravénás infúzióként adva heti egyszeri alkalommal, a 21 napos kezelési ciklusok 1. és 8. napján. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Megelőző kezelés A szacituzumab-govitekán minden adagja előtt javasolt az infúzióval összefüggő reakciók és a kemoterápia által kiváltott hányás és hányinger (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére irányuló kezelést végezni (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás infúzióval összefüggő reakció esetén A szacituzumab-govitekán infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót meg kell szakítani, ha a betegnél infúzióval összefüggő reakciók alakulnak ki. A szacituzumab-govitekán alkalmazását végleg abba kell hagyni, ha infúzióval összefüggő életet veszélyeztető reakciók jelentkeznek (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás mellékhatások esetén A szacituzumab-govitekán mellékhatásainak kezelésére irányuló dózismódosítások összefoglalása az 1. táblázatban látható. A szacituzumab-govitekán dózisát nem szabad ismét emelni mellékhatások miatti dóziscsökkentés után. 1. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások esetére
Mellékhatás Előfordulás Dózismódosítás
Súlyos neutropenia
4. fokozatú neutropenia ≥ 7 nap VAGY 3. fokozatú lázas neutropenia (abszolút neutrophilszám < 1000/mm3 és ≥ 38,5 °C-os láz), VAGY A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú neutropenia, amely az adagolást 2 vagy 3 héttel késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első Granulocyta-kolónia stimuláló faktor adása (GCSF)
Második 25%-os dóziscsökkentés
Harmadik 50%-os dóziscsökkentés
Negyedik Kezelés abbahagyása
A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú neutropenia, amely az adagolást 3 hétnél tovább késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első Kezelés abbahagyása
Súlyos, nem neutropeniás toxicitás
Bármilyen időtartamú 4. fokozatú nem hematológiai toxicitás VAGY A kezelés következtében kialakuló bármely olyan 3-4. fokozatú hányinger, hányás vagy hasmenés, amely nem kontrollálható hányás- vagy hasmenéscsillapító gyógyszerekkel VAGY Egyéb 3-4. fokozatú, az optimális orvosi kezelés ellenére 48 óránál hosszabban fennálló, nem hematológiai toxicitás. VAGY A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú nem neutropeniás hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás, amely az adagolást 2 vagy 3 héttel késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első 25%-os dóziscsökkentés
Második 50%-os dóziscsökkentés
Harmadik Kezelés abbahagyása
3-4. fokozatú nem neutropeniás hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás, 3. fokozatú hányinger vagy 3- 4. fokozatú hányás, amely 3 héten belül nem áll vissza 1. fokozatúra vagy az alá. Első Kezelés abbahagyása
Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szacituzumab-govitekán 75 éves és annál idősebb betegeknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Májkárosodás A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek adják (a bilirubin a normálérték felső határértékének [upper limit of normal, ULN] ≤ 1,5-szerese, és a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT, ASAT]/glutamát- piruvát-transzamináz [GPT, ALAT] az ULN < 3-szorosa). A szacituzumab-govitekán biztonságosságát a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A szacituzumab-govitekánt nem vizsgálták olyan, májmetasztázist nem mutató betegeknél, akiknek szérumbilirubin-szintje > 1,5 ULN, illetve GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke > 3 ULN volt, illetve olyan májmetasztázisos betegeknél, akiknek GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke > 5 ULN volt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását ezeknél a betegeknél kerülni kell. Vesekárosodás A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekánt közepesen súlyos vesekárosodásban, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance [CrCl] 15 ml/perc) nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A szacituzumab-govitekán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek (0–18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A szacituzumab-govitekán kizárólag intravénás alkalmazásra való. Intravénás infúzióként kell beadni, és nem intravénás push vagy bolus injekció formájában. Első infúzió: az infúziót 3 óra alatt kell beadni. További infúziók: az infúziót 1–2 óra alatt kell beadni, ha az előző infúziókat a beteg megfelelően tolerálta. A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Mellékhatások:

A biztonságossági profil összefoglalása A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (64,5%), hányinger (64,2%), neutropenia (64,2%), kimerültség (52,5%), hajhullás (44,3%), anaemia (43,2%), hányás (38,0%), székrekedés (36,3%), csökkent étvágy (28,1%), köhögés (22,7%) és hasi fájdalom (20,8%). A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: lázas neutropenia (4,5%) és hasmenés (3,6%). A leggyakoribb 3. fokozatú vagy súlyosabb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (49,5%), leukopenia (12,0%), hasmenés (10,7%), anaemia (10,1%), lázas neutropenia (6,6%), kimerültség (5,2%), hypophosphataemia (5,2%), hányinger (4,1%) és hányás (3,0%). Mellékhatások táblázatos felsorolása A szacituzumab-govitekán biztonságossági profilja két klinikai vizsgálatból származó, összesített adatokon alapul, amelyekben összesen 366 beteg kapott 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekánt TNBC kezelésére. A szacituzumab-govitekán medián expozíciója ebben az adatkészletben 4,9 hónap volt. A 2. táblázat bemutatja a szacituzumab-govitekánnal kapcsolatban jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások gyakorisága a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, ahol az események egy részénél a mellékhatásnak a szacituzumab-govitekántól eltérő egyéb oka is lehet, például maga a betegség, egyéb gyógyszerek vagy ezektől független okok. A gyógyszermellékhatások súlyossága a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) alapján került felmérésre, ahol a meghatározások szerint: 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életet veszélyeztető, és 5. fokozat = halálos. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden egyes gyakorisági csoportban a mellékhatások a súlyossági fokozataik együttes gyakoriságának csökkenő sorrendjében kerülnek felsorolásra. 2. táblázat: Mellékhatások felsorolása
MedDRA szervrendszer Minden súlyossági fokozat gyakorisága Minden súlyossági fokozat (%) n=366 Súlyossági fokozat ≥3 (%) n=366
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori 15,3 1,1
Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori 13,1 0,3
Pneumonia Gyakori 5,2 3,3
Nasopharyngitis Gyakori 5,2 0,0
Sinusitis Gyakori 4,4 0,0
Bronchitis Gyakori 3,8 0,3
Influenza Gyakori 2,5 0,5
Oralis herpes Gyakori 2,5 0,0
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia Nagyon gyakori 64,2 49,5
Anaemia Nagyon gyakori 43,2 10,1
Leukopenia Nagyon gyakori 19,4 12,0
Lymphopenia Nagyon gyakori 10,9 2,5
Lázas neutropenia Gyakori 6,6 6,6
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Hiperszenzitivitás1 Nagyon gyakori 36,6 1,9
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Csökkent étvágy Nagyon gyakori 28,1 1,4
Hypokalaemia Nagyon gyakori 16,7 2,5
Hypomagnesaemia Nagyon gyakori 15,0 0,3
Hyperglykaemia Nagyon gyakori 11,7 1,6
Hypophosphataemia Gyakori 8,7 5,2
Hypocalcaemia Gyakori 7,1 0,8
Pszichiátriai kórképek
Insomnia Nagyon gyakori 11,7 0,0
Szorongás Gyakori 6,3 0,3
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás Nagyon gyakori 19,4 0,8
Szédülés Nagyon gyakori 13,7 0,0
Ízérzés zavara Gyakori 9,0 0,0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés Nagyon gyakori 22,7 0,0
Rhinorrhoea Gyakori 6,6 0,0
Orrdugulás Gyakori 6,0 0,0
Epistaxis Gyakori 5,2 0,0
Terheléses nehézlégzés Gyakori 4,1 0,0
Produktív köhögés Gyakori 3,8 0,0
Felső légúti köhögés szindróma Gyakori 2,7 0,0
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés Nagyon gyakori 64,5 10,7
Hányinger Nagyon gyakori 64,2 4,1
Hányás Nagyon gyakori 38,0 3,0
Székrekedés Nagyon gyakori 36,3 0,5
Hasi fájdalom Nagyon gyakori 20,8 2,2
MedDRA szervrendszer Minden súlyossági fokozat gyakorisága Minden súlyossági fokozat (%) n=366 Súlyossági fokozat ≥3 (%) n=366
Stomatitis Gyakori 9,6 0,8
Felhasi fájdalom Gyakori 6,8 0,3
Gastrooesophagealis reflux betegség Gyakori 5,7 0,0
Abdominalis distensio Gyakori 5,5 0,0
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia Nagyon gyakori 44,3 0,0
Bőrkiütés Nagyon gyakori 15,8 1,1
Viszketés Nagyon gyakori 12,0 0,0
Száraz bőr Gyakori 9,0 0,0
Maculopapulosus kiütés Gyakori 6,8 0,0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Hátfájás Nagyon gyakori 18,3 0,8
Arthralgia Nagyon gyakori 13,7 0,3
Musculoskeletalis mellkasi fájdalom Gyakori 6,3 0,0
Izomgörcsök Gyakori 5,2 0,0
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Dysuria Gyakori 4,4 0,3
Haematuria Gyakori 2,7 0,3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Kimerültség Nagyon gyakori 52,5 5,2
Fájdalom Gyakori 7,1 0,8
Hidegrázás Gyakori 5,5 0,0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Testtömegcsökkenés Nagyon gyakori 10,1 0,0
Alkalikus foszfatáz vérszint emelkedett Gyakori 8,5 1,4
Aktivált parciális tromboplasztinidő megnyúlt Gyakori 4,1 0,5
1 Hiperszenzitivitásos eseményeket a kezelés beadása utáni nap végéig bezárólag jelentettek. Köztük a következő preferált kifejezésekre kódolható eseményeket: dyspnoea; hypotensio; kipirulás; erythema; mellkasi diszkomfort; sípoló légzés; oedema; urticaria; anaphylaxiás reakció; szájüregi fekély; bőrhámlás; duzzadt nyelv; torokszorító érzés. Kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia Az első kezelési ciklus megkezdését követően a neutropenia kialakulásáig eltelt idő medián értéke 15 nap volt. A neutropenia medián időtartama 8 nap volt. Neutropenia a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesülő betegek 64,2%-ánál (235/366) alakult ki, beleértve a betegek 49,5%-ánál kialakuló 3-4. fokozatú neutropeniát. A neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 6,3%-ánál (23/366). Lázas neutropenia a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 6,6%-ánál (24/366) fordult elő. A lázas neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 1,9%-ánál (7/366). Alkalmazás csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeknél A 3-4. fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága 57% (40/70) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 47% (115/246) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 45% (117/261) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3-4. fokozatú lázas neutropenia előfordulási gyakorisága 19% (13/70) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 4% (10/246) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 4% (10/261) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3-4. fokozatú anaemia előfordulási gyakorisága 24% (17/70) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 8% (20/246) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 10% (26/261) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. Hasmenés Az első kezelési ciklus megkezdését követően a hasmenés jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 13 nap volt. A hasmenés medián időtartama 8 nap volt. Hasmenés a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 64,5%-ánál (236/366) fordult elő. Hármas fokozatú események a betegek 10,7%-ánál (39/366) fordult elő. A 366 beteg közül egy (< 1%) hagyta abba a kezelést hasmenés miatt. Neutropeniás colitist a betegek kevesebb mint 1%-ánál (1/366) figyeltek meg. Hiperszenzitivitás Hiperszenzitivitási reakciók, amiket a beadás utáni nap végéig bezárólag jelentettek, a szacituzumab- govitekán-kezelésben részesülő betegek 36,6%-ánál (134/366) fordultak elő. Hármas fokozatú és annál súlyosabb hiperszenzitivitás a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesülő betegek 1,9%-ánál (7/366) fordult elő. A szacituzumab-govitekán-terápia végleges beszüntetéséhez vezető hiperszenzitivitási reakciók előfordulási gyakorisága 0,3% (1/366) volt. Immunogenitás A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során 785 beteg közül 9 betegnél (1,1%) termelődött antitest a szacituzumab-govitekánnal szemben. Ezek közül 6 betegnél (a szacituzumab-govitekánnal kezelt összes beteg 0,8%-ánál) alakultak ki neutralizáló antitestek a szacituzumab-govitekánnal szemben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT1A1-inhibitorok A szacituzumab-govitekán és az UGT1A1-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti a mellékhatások előfordulási gyakoriságát az SN-38 szisztémás expozíciójának lehetséges megemelkedése miatt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-inhibitorokkal (pl. propofol, ketokonazol, EGFR tirozin-kináz-gátlók) történő kezelés alatt állnak. UGT1A1-induktorok Az SN-38 expozíció csökkenhet azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg UGT1A1 enziminduktorral történő kezelésben részesülnek. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir) történő kezelés alatt állnak. Azon betegek korlátozott adatai alapján, akik UGT1A1-inhibitorokat (N = 16) vagy -induktorokat (N = 5) kaptak a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt, a szabad SN-38 expozíció ezeknél a betegeknél hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak UGT1A1-inhibitort vagy -induktort.

Figyelmeztetések:

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Neutropenia A szacituzumab-govitekán súlyos vagy akár életet veszélyeztető neutropeniát okozhat (lásd 4.8 pont). A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni, ha az abszolút neutrophilszám alacsonyabb 1500/mm3-nél bármely kezelési ciklus 1. napján, vagy ha a neutrophilszám alacsonyabb 1000/mm3-nél bármely ciklus 8. napján. Ezért, ha klinikailag indokolt, a betegek vérképét a kezelés során monitorozni kell. A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni neutropeniás láz esetén. A súlyos neutropenia esetén granulocyta-kolónia stimuláló faktorral történő kezelés vagy dózismódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasmenés A szacituzumab-govitekán súlyos hasmenést okozhat (lásd 4.8 pont). A szacituzumab-govitekánt nem szabad alkalmazni a tervezett kezelés idején fennálló 3-4. fokozatú hasmenés esetén és a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés jelentkezésekor, és ha fertőzést, mint okot nem lehet azonosítani, loperamid- kezelést kell elkezdeni. További támogató intézkedéseket (pl. folyadék- és elektrolitpótlást) lehet alkalmazni, ha klinikailag indikált. Azok a betegek, akik túlzott kolinerg választ mutatnak a szacituzumab-govitekánnal történő kezelésre (pl. hasi görcsök, hasmenés, nyálképződés stb.), megfelelő kezelést kaphatnak (pl. atropin) a szacituzumab-govitekánnal történő további kezelések mellett. Túlérzékenység A szacituzumab-govitekán súlyos és életet veszélyeztető túlérzékenységet okozhat (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg a szacituzumab-govitekánnal végzett klinikai vizsgálatokban, ezért a szacituzumab-govitekán alkalmazása ellenjavallt olyan betegek esetében, akik ismerten túlérzékenységben szenvednek a szacituzumab-govitekánnal szemben (lásd 4.3 pont). A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegeknek az infúziót megelőző kezelésként javasolt többek között antipiretikumot, H1- és H2-blokkolót (pl. 50 mg hidrokortizont vagy azzal egyenértékű hatóanyagot, per os vagy intravénásan) adni. A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A szacituzumab-govitekán infúzió adagolásának sebességét csökkenteni kell vagy az infúzió adagolását fel kell függeszteni, ha a betegnél infúzióval összefüggő reakció alakul ki. A szacituzumab-govitekán alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha az infúzióval összefüggő, életet veszélyeztető reakciók jelentkeznek (lásd 4.2 pont). Hányinger és hányás A szacituzumab-govitekán emetogén (lásd 4.8 pont). Javasolt a megelőző antiemetikus gyógyszeres kezelés két vagy három gyógyszerrel (pl. dexametazon-kezelés kiegészítve vagy egy 5- hidroxitriptamin 3-as típusú [5-HT3] receptor antagonistával, vagy neurokinin-1- [NK-1] receptor antagonistával, valamint egyéb gyógyszerek alkalmazása az állapottól függően) a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) megelőzése érdekében. A szacituzumab-govitekánt nem szabad a tervezett kezelés idején fennálló 3. fokozatú hányinger vagy 3-4. fokozatú hányás esetén beadni, és a terápiát – kiegészítő támogató kezelésekkel együtt – csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 pont). További antiemetikumokat és egyéb támogató kezeléseket lehet alkalmazni, ha klinikailag indikált. Minden beteget el kell látni otthoni alkalmazásra szolgáló gyógyszerekkel és a hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére vonatkozó egyértelmű utasításokkal. Alkalmazás csökkent UGT1A1 aktivitással rendelkező betegeknél Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az uridin-difoszfát-glükuronozil- transzferáz (UGT1A1) enzimen keresztül metabolizálódik. Az UGT1A1 gén bizonyos genetikai változatai, pl. az UGT1A1*28 allél az UGT1A1 enzim csökkent aktivitását okozzák. Az UGT1A1*28 allélra homozigóta egyéneknél fennáll a neutropenia, lázas neutropenia és anaemia fokozott kockázata és más mellékhatások kialakulásának is nagyobb lehet a kockázata a szacituzumab-govitekán–kezelés megkezdését követően (lásd 4.8 pont). A fekete bőrű népesség körülbelül 20%-a, a fehér bőrű népesség körülbelül 10%-a, a kelet-ázsiai népesség körülbelül 2%-a homozigóta az UGT1A1*28 allélra. Bizonyos populációkban az UGT1A1*28-tól eltérő, szintén csökkent működésű allélok is előfordulhatnak. Az ismert csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeket gondosan meg kell figyelni a mellékhatások tekintetében. Amennyiben nem ismert az UGT1A1 státusz, megállapítására nem szükséges külön vizsgálatot elvégezni, mivel a mellékhatások kezelése, beleértve a dózis ajánlott módosítását, minden beteg esetében ugyanúgy történik. Embryo-foetalis toxicitás Hatásmechanizmusa alapján a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo- foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg. A terhes nőket, illetve akiknél fennáll a terhesség lehetősége, tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyről. A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán–kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség (lásd 4.6 pont). Nátrium A gyógyszernek a beadáshoz történő további előkészítése során nátriumtartalmú oldatot kell használni (lásd 6.6 pont), és ezt figyelembe kell venni a beteg napi, minden forrásból származó teljes nátriumbevitelének vonatkozásában.

Terhesség és szoptatás:

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa utáni 6 hónapon keresztül. Férfi betegek fogamzóképes korban lévő nőpartnereinek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa utáni 3 hónapon keresztül. Terhesség A szacituzumab-govitekán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A hatásmechanizmusa alapján azonban a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo-foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg. A szacituzumab-govitekánt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a szacituzumab-govitekánnal történő kezelést. A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség. Amennyiben a nő teherbe esik, azonnal forduljon kezelőorvosához. Szoptatás Nem ismert, hogy a szacituzumab-govitekán vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást a szacituzumab-govitekán alkalmazásának idejére és a kezelés utolsó dózisát követő 1 hónapra fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek eredményei alapján a szacituzumab-govitekán ártalmas lehet a fogamzóképes korban lévő nők termékenységére (lásd 5.3 pont). A szacituzumab-govitekánnak a termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Túladagolás:

A klinikai vizsgálatokban a 18 mg/ttkg-ot meg nem haladó dózisok (ami körülbelül 1,8-szorosa a 10 mg/ttkg-os maximális ajánlott dózisnak) a súlyos neutropenia megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezettek. Túladagolás esetén a betegeket szigorúan obszerválni kell a mellékhatásokra, különösen a súlyos neutropeniára jellemző jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Farmakodinámia:

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek, ATC kód: L01FX17. Hatásmechanizmus A szacituzumab-govitekán a Trop-2-t expresszáló rákos sejtekhez kötődik, majd az SN-38-nak egy hidrolizálható linkerről való felszabadulását követően internalizálódik. Az SN-38 kölcsönhatásba lép a topoizomeráz I-gyel és megakadályozza a topoizomeráz által indukált egyszálú törések újrakötését. Az ennek eredményeként létrejövő DNS-károsodás apoptózishoz és sejthalálhoz vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szacituzumab-govitekán hatásosságát és biztonságosságát az ASCENT (IMMU-132-05) vizsgálatban értékelték, ami egy nemzetközi, III. fázisú, multicentrumos, nyílt, randomizált vizsgálat volt 529 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus tripla negatív emlőrákban (mTNBC) szenvedtek, és akik legalább két (nem volt felső határ) előzetes, emlőrákra adott kemoterápiás kezelés után relabáltak. A korlátozottabb betegségre adott korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápiát a szükséges előzetes terápiák egyikének minősítették, ha a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy a metasztatikus betegség a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül jelentkezett. Az összes beteg előzetesen taxán-kezelésben részesült vagy az adjuváns, a neoadjuváns vagy pedig az előrehaladott stádiumban, kivéve, ha náluk a kezelés ellenjavallt volt vagy intoleránsak voltak a taxánokra. A poli-ADP-ribóz-polimeráz-(PARP) gátlók alkalmazása megengedett volt a két előzetes terápia egyikeként a dokumentált BRCA1/BRCA2 csíravonal-mutációval rendelkező betegek esetében. A betegeket randomizálták (1:1) vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, 10 mg/ttkg adagban, intravénás infúzióban kapták a kezelést, vagy a kezelőorvos választása szerinti (treatment of physician’s choice, TPC) kezelést kapó csoportba, ahol a dózist a testfelszín alapján adták és az elfogadott alkalmazási előírás alapján alkalmazták. A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő, egyetlen hatóanyagot tartalmazó terápiák közül: eribulin (n=139), kapecitabin (n=33), gemcitabin (n=38) vagy vinorelbin (kivéve, ha a betegnek 2. fokozatú vagy súlyosabb neuropátiája volt, n=52). A stabil agyi metasztázisos (előzetes kezelésen átesett, nem progresszív, rohamellenes gyógyszert nem szedő, és legalább két héten keresztül stabil kortikoszteroid dózissal kezelt) betegek beválaszthatók voltak. Mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatra (MRI) – az agyi metasztázisok meghatározásához – csak az ismert vagy feltételezett agyi metasztázistól szenvedő betegek esetében volt szükség. Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akik ismerten Gilbert-kórban szenvedtek, akiknél a metasztázis csak a csontra lokalizálódott (bone-only disease), akiknek a kórelőzményében ismerten instabil angina, myocardialis infarctus vagy pangásos szívelégtelenség szerepelt, akik aktív krónikus gyulladásos bélbetegségben vagy gastrointestinális (GI) perforációban vagy humán immundeficiencia vírus- (HIV), aktív hepatitis B- vagy C- fertőzésben szenvedtek, akiket 30 napon belül élő vakcinával oltottak vagy akik előzetesen irinotekán-kezelésben részesültek. A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt a kiinduláskor agyi metasztázis nélküli betegekben (vagyis: BMNeg, brain metastases negative), amit a kódolást nem ismerő, független, centralizált, radiológiai szakemberekből álló felülvizsgáló csoport (blinded, independent, centralised review, BICR) a válaszértékelési kritériumok szolid tumorokban (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) v1.1 kritériumai alapján mért. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a BICR által meghatározott PFS a teljes betegpopulációra vonatkozóan, beleértve az összes agyi metasztázisos és agyi metasztázis nélküli beteget, a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR). Az elsődleges elemzés 235 BMNeg beteget vont be a szacituzumab-govitekán–csoportból és 233 BMNeg beteget a TPC–csoportból. A teljes populáció elemzésébe 267 beteget vontak be a szacituzumab-govitekán–csoportból és 262 beteget a TPC–csoportból. A teljes populáció demográfiai és a kiinduláskori jellemzői (n=529) a következők voltak: medián kor: 54 év (27 és 82 év közötti tartományban) és 81% 65 évnél fiatalabb; 99,6% nő; 79% fehér bőrű, 12% fekete bőrű, az előzetes szisztémás terápiák medián száma 4 volt; 69% részesült előzetesen 2-3 kemoterápiában; 31% részesült előzetesen 3-nál több kemoterápiában; 42%-nál alakult ki májmetasztázis; 12%-nál volt aktuálisan fennálló vagy a kórelőzményben szereplő agyi metasztázis, 8% volt BRCA1/BRCA2 mutációs státuszra pozitív; a BRCA státusz 339 betegnél állt rendelkezésre. A vizsgálatba való belépéskor az összes beteg ECOG teljesítménystátusza 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A 4. stádium diagnózisának felállításától a vizsgálatba való belépésig eltelt medián idő 16,2 hónap volt (-0,4-től 202,9 hónapig terjedő tartományban). A leggyakoribb előzetes kemoterápiák a következők voltak: ciklofoszfamid (83%), antraciklin (83%), beleértve a doxorubicint (53%), paklitaxel (78%), karboplatin (65%), kapecitabin (67%), gemcitabin (36%), docetaxel (35%) és eribulin (33%). Összességében, a betegek 29%-a részesült előzetesen PD-1/PD-L1 terápiában. A teljes populációban, a szacituzumab-govitekán–csoportba tartozó betegek 13%-a csak 1 előzetes szisztémás kezelést kapott a metasztázisos betegségre. A BMNeg–populáció hatásossági eredményei a szacituzumab-govitekán esetében statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a TPC-hez képest a PFS és az OS tekintetében, az előbbi esetben 0,41-es (n=468; 95%-os CI:0,32; 0,52; p-érték: <0,0001), az utóbbi esetben 0,48-as (n=468; 95%-os CI: 0,38; 0,59; p-érték: <0,0001) relatív hazárd (HR) értékek mellett. A medián PFS a szacituzumab- govitekánnal kezelt betegeknél 5,6 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,7 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 12,1 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 6,7 hónap volt. A teljes populációban a hatásossági eredmények az előre meghatározott végső elemzésben (2020. március 11-i záró dátummal) konzisztensek voltak a BMNeg–populációban tapasztaltakkal, és a 3. táblázatban vannak összefoglalva. 3. táblázat: Hatásossági végpontok (teljes betegpopuláció) – Előre meghatározott végső elemzés
Előre meghatározott végső elemzés (2020. március 11-ei záró dátummal)
Szacituzumab-govitekán n=267 A kezelőorvos választása szerinti kezelés (TPC) n=262
Progressziómentes túlélés1
Eseményszám (%) 190 (71,2) 171 (65,3)
Medián PFS hónapokban kifejezve (95%- 4,8 1,7
os CI) (4,1; 5,8) (1,5; 2,5)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,43 (0,35; 0,54)
p-érték2 <0,0001
Teljes túlélés (OS)
Halálesetek száma (%) 179 (67,0) 206 (78,6)
Medián OS hónapokban kifejezve (95%- 11,8 6,9
os CI) (10,5; 13,8) (5,9; 7,7)
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,41; 0,62)
p-érték2 <0,0001
Teljes válaszarány (ORR)
Kezelésre reagálók száma (%) 83 (31) 11 (4)
Esélyhányados (95%-os CI) 10,99 (5,66; 21,36)
p-érték2 <0,0001HR
Komplett válasz, n (%) 10 (4) 2 (1)
Részleges válasz, n (%) 73 (27) 9 (3)
Terápiás válasz időtartama (DOR)
Medián DOR hónapokban kifejezve 6,3 3,6
(95%-os CI) (5,5; 9,0) (2,8; nem becsülhető)
1 A PFS a definíció szerint a randomizáció napjától a betegség első radiológiailag igazolt progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő, bármelyik is következzen be előbb. 2 A rétegzési faktorokhoz igazított rétegzett log-rank teszt: előzetes kemoterápiák száma, az ismert metasztázisok jelenléte a vizsgálatba való belépéskor, és az agyi régió. 3 A Cochran–Mantel–Haenszel teszt alapján. CI = Konfidencia intervallum Egy frissített hatásossági elemzésben (2021. február 25-i végleges adatok) az eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott végső elemzés eredményeivel. A BIRC által meghatározott PFS medián értéke 4,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 1,7 hónapos értékkel (a HR 0,41; 95%-os CI: 0,33; 0,52). A medián OS 11,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 6,9 hónapos értékkel (a HR 0,51; 95%-os CI: 0,42; 0,63). A BIRC által meghatározott PFS és az OS frissített értékeire vonatkozó Kaplan–Meier görbék az 1. és 2. ábrán láthatók. 1. ábra: Progressziómentes túlélés (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok) a BICR szerint
Idő (hónap)
Kockázatnak kitett betegek száma Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0
TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0
2. ábra: Teljes túlélés (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok) Kockázatnak kitett betegek száma Idő (hónap) Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Alcsoportelemzés Az alcsoportelemzésben, a PFS és az OS tekintetében a javulás a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeket a TPC szerint kezelt betegekkel összehasonlítva konzisztens volt a betegalcsoportokban, függetlenül a kortól, rassztól, BRCA-státusztól, az összességében kapott (2 és >2, 2–3 és >3) és a metasztázisos vizsgálati elrendezésben kapott (1 és >1) előzetes szisztémás terápiák számától, az antraciklinnel vagy PDL1-gyel végzett előzetes kezeléstől és a májmetasztázisoktól. Agyi metasztázisok A PFS és az OS feltáró elemzése alapján azoknál a betegeknél, akiknek előzetesen kezelt, stabil agyi metasztázisai voltak, a rétegzett HR a PFS esetében 0,65 (n=61; 95%-os CI: 0,35; 1,22), míg az OS esetében 0,87 (n=61; 95%-os CI: 0,47; 1,63) volt. A medián PFS a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 2,8 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,6 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 6,8 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 7,5 hónap volt. Trop-2 expresszió További alcsoportelemzéseket végeztek a hatásosság értékelésére a tumor Trop-2 expressziós szintjei szerint, és az eredmények konzisztensek voltak a különböző alkalmazott értékelő rendszerekben. Az alacsony Trop-2 szinttel rendelkező betegeknél – a membrán H-pontszám (szöveti pontszám) kvartilisek alkalmazásával – a szacituzumab-govitekán terápiás előnyét mutatták ki a TPC-vel szemben mind a PFS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,37; 1,11), mind az OS (HR 0,71; 95%-os CI: 0,42; 1,21) tekintetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztályánál eltekint a szacituzumab- govitekán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetika:

A szacituzumab-govitekán és az SN-38 szérum farmakokinetikáját az IMMU-132-05-ös vizsgálatban olyan mTNBC-ben szenvedő betegek populációján értékelték, akik szacituzumab-govitekánt monoterápiaként, 10 mg/ttkg-os dózisban kapták. A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 farmakokinetikai paraméterei a 4. táblázatban láthatók. 4. táblázat: A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 átlagos PK paramétereinek (variációs együttható %, CV%) összefoglalása
Szacituzumab-govitekán Szabad SN-38
Cmax [ng/ml] 242 000 (22%) 90,6 (65%)
AUC0-168 [ng×óra/ml] 5 560 000 (24%) 2730 (41%)
Cmax: maximális plazmakoncentráció AUC0-168: a plazmakoncentráció-idő görbe 0 és 168 óra közötti területe Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések alapján, a szacituzumab-govitekán becsült eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 3,68 liter volt. Elimináció A szacituzumab-govitekán medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 23,4 óra, míg a szabad SN-38 medián eliminációs felezési ideje 17,6 óra volt metasztatikus tripla-negatív emlőrákban szevedő betegeknél. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján, a szacituzumab-govitekán clearance értéke 0,133 liter/óra. Metabolizmus A szacituzumab-govitekán metabolizmusára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az UGT1A1 enzimen keresztül metabolizálódik. Különleges betegcsoportok A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel (n=527) végzett farmakokinetikai elemzés nem igazolta a kor, a rassz és az enyhe fokú vesekárosodás hatását a szacituzumab-govitekán farmakokinetikájára. Vesekárosodás A renális elimináció ismerten hozzájárul kis mértékben az SN-38, a szacituzumab-govitekán kismolekulájú részének kiválasztásához. Nem állnak rendelkezésre adatok a szacituzumab-govitekán farmakokinetikájára vonatkozóan közepesen súlyos vesekárosodásban, súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (CrCl ≤15 ml/perc) esetében. Májkárosodás A szacituzumab-govitekán expozíciója enyhe májkárosodásban (bilirubin ≤ULN és GOT [ASAT] > ULN, vagy bilirubin >1,0 – <1,5 ULN és bármely szintű GOT [ASAT]; n=59) szenvedő betegeknél hasonló az ép májfunkciójú (bilirubin vagy GOT [ASAT] <ULN; n=191) betegekéhez. A szacituzumab-govitekán expozíciója a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ismert. Az ilyen betegekben az SN-38 expozíciója emelkedett lehet a csökkent hepaticus UGT1A1-aktivitás miatt.