HATÓANYAGOK |
|
Javallatok: Urothelialis carcinoma (UC)
A Tecentriq a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek
kezelésére javallott monoterápiában;
· akik korábban platinabázisú kemoterápiában részesültek, vagy
· akik ciszplatin-kezelésre nem alkalmasak, és akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 5% (lásd
5.1 pont)
Korai stádiumú nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC)
A Tecentriq – teljes reszekciót és platinabázisú kemoterápiát követően – olyan, magas kiújulási kockázatú NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezeléseként javallott monoterápiában, akiknél a tumorsejtek (TC) ≥50%-a expresszál PD-L1 markert, és akik nem EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvednek (a kiválasztás kritériumaival kapcsolatban lásd az 5.1 pontot).
Metasztatikus NSCLC
A Tecentriq bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban a metasztatikus, nem laphámsejtes, NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott. Az EGFR mutációval rendelkező vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél a Tecentriq
bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva csak akkor alkalmazható, ha a megfelelő
célzott terápiák eredménytelennek bizonyultak (lásd 5.1 pont).
A Tecentriq nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban a metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akik nem
EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvednek (lásd 5.1 pont).
A Tecentriq olyan metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott monoterápiában, akiknél a PD-L1 markert a TC-k ≥50%-a vagy a tumort infiltráló immunsejtek (IC) ≥10%-a expresszálja és akiknél nem EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC áll fenn (lásd 5.1 pont).
A Tecentriq a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő, megelőzően kemoterápiában részesült felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában. EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknek célzott terápiákat kell kapniuk a Tecentriq alkalmazása előtt (lásd 5.1 pont).
Kissejtes tüdőcarcinoma (SCLC)
A Tecentriq karboplatinnal és etopoziddal kombinációban a kiterjedt stádiumú kissejtes
tüdőcarcinomában (ES-SCLC) szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott (lásd
5.1 pont).
Tripla-negatív emlőcarcinoma (TNBC)
A Tecentriq nab-paklitaxellel kombinációban az inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a tumor PD-L1- expressziója ≥ 1% és akik nem kaptak korábban kemoterápiát a metasztatikus betegségük kezelésére.
Hepatocellularis carcinoma (HCC)
A Tecentriq bevacizumabbal kombinációban előrehaladott vagy nem reszekábilis HCC-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban szisztémás kezelésben nem részesültek (lásd
5.1 pont). Ellenjavallatok: Az atezolizumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Adagolás: A Tecentriq-kezelést a daganatos betegségek kezelésében jártas kezelőorvosnak kell elkezdenie és
felügyelnie.
A PD-L1-expressziós státusz vizsgálata UC-ben vagy TNBC-ben vagy NSCLC-ben szenvedő betegeknél
Tecentriq-monoterápia
Az UC első vonalbeli (1L), az NSCLC korai stádiumú és a metasztatikus NSCLC 1L kezelésében érintett betegeket a tumor PD-L1-expressziójának validált teszttel történt megerősítése alapján kell a terápiára kiválasztani (lásd 5.1 pont).
A Tecentriq alkalmazása kombinált terápiában
A korábban TNBC-vel nem kezelt betegeket a tumor PD-L1-expressziójának validált teszttel történt
megerősítése alapján kell a terápiára kiválasztani (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A Tecentriq javasolt adagja 840 mg, 2 hetente intravénásan alkalmazva, vagy 1200 mg, 3 hetente intravénásan alkalmazva, vagy 1680 mg, 4 hetente intravénásan alkalmazva, ahogy az 1. táblázatban szerepel.
Ha a Tecentriq alkalmazása kombinált terápiában történik, kérjük olvassa el a kombinációs készítmények teljes alkalmazási előírását is (lásd még 5.1 pont).
1. táblázat: A Tecentriq javasolt adagja intravénásan alkalmazva
| Indikáció |
Ajánlott adag és ütemezés |
A kezelés időtartama |
| Tecentriq-monoterápia |
|
| 1L, UC |
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente |
A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. |
| 1L, metasztatikus NSCLC |
| Korai stádiumú NSCLC |
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente |
Egy évig, kivéve, ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel. Az 1 évet meghaladó kezelési időtartamot nem vizsgálták. |
| 2L, UC |
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente |
A kedvező klinikai hatás megszűnéséig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. |
| 2L, NSCLC |
| Tecentriq – kombinációs terápiában |
| 1L nem laphámsejtes NSCLC
bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal |
Indukciós és fenntartó fázisok:
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente
A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a kombinációs készítményekkel.
Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy vagy hat ciklus):
Bevacizumabot, paklitaxelt, végül pedig karboplatint kell alkalmazni háromhetente.
Fenntartó fázis (kemoterápia nélkül): Bevacizumab 3 hetente. |
A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig.
Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. |
| 1L nem laphámsejtes NSCLC
nab-paklitaxellel és karboplatinnal |
Indukciós és fenntartó fázisok:
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente
A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a többi készítménnyel. |
A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig.
Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés |
| Indikáció |
Ajánlott adag és ütemezés |
A kezelés időtartama |
| |
Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy vagy hat ciklus): A nab-paclitaxelt és a karboplatint az 1. napon kell beadni, továbbá a nab-paclitaxelt a 8. és
15. napon is be kell adni minden 3 hetes ciklusban. |
betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. |
| 1L ES-SCLC
karboplatinnal és etopoziddal |
Indikciós és fenntartó fázisok:
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente
A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be a többi készítménnyel.
Indukciós fázis a kombinációs készítmények esetén (négy ciklus): Karboplatint és aztán etopozidot az
1. napon kell beadni; etopozidot a 2. és 3. napon is kell adni minden
3 hetes ciklusban. |
A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig.
Atípusos válaszokat (vagyis a betegség kezdeti progresszióját, amelyet a daganat zsugorodása követett) figyeltek meg a Tecentriq-kezelés betegségprogresszió utáni folytatólagos alkalmazása esetén. A progresszión túli kezelés a kezelőorvos mérlegelése alapján megfontolásra kerülhet. |
| 1L nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC nab- paklitaxellel |
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente
A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be, mint a nab-paklitaxelt. 100 mg/m2
nab-paklitaxelt kell beadni az 1., 8. és
15. napon minden 28 napos ciklusban. |
A betegség progressziójáig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. |
| Előrehaladott vagy nem reszekábilis HCC bevacizumabbal |
· 840 mg 2 hetente vagy
· 1200 mg 3 hetente vagy
· 1680 mg 4 hetente
A Tecentriq-et kell először beadni, ha ugyanazon a napon adják be, mint a bevacizumabot. 15 mg/ttkg bevacizumabot kell beadni 3 hetente. |
Kedvező klinikai hatás megszűnéséig vagy a kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. |
Halasztott vagy kihagyott adagok
Ha a Tecentriq egyik tervezett dózisa kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a kezelések között megmaradjon a megfelelő időintervallum.
A dózis módosítása a kezelés során
A Tecentriq adagjának csökkentése nem javasolt.
A dózis késleltetése vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 és 4.8 pont)
2. táblázat: A Tecentriq-dózis módosítására vonatkozó ajánlás
| Immunmediált mellékhatások |
Súlyosság |
A kezelés módosítása |
| Pneumonitis |
2-es fokozatú |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét
napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal
egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
3-as vagy 4-es fokozatú |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| HCC-ben nem szenvedő
betegeknél |
2-es fokozatú:
(a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 3-5-szörösénél nagyobb
vagy
a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 1,5-3-szorosánál nagyobb) |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi
≤ 10 mg prednizonra vagy azzal
egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
3-as vagy 4-es fokozatú: (a GPT- vagy GOT-szint a
normálérték felső határának
5-szörösénél nagyobb
vagy
a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb) |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Immunmediált mellékhatások |
Súlyosság |
A kezelés módosítása |
| HCC-ben szenvedő
betegeknél |
Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálértéken belül van és a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő
vagy
Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálérték felső határánál nagyobb, de legfeljebb annak 3-szorosát éri el és a normálérték felső határának
5-szörösénél nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő
vagy
Ha a GOT- vagy GPT-szint kiinduláskor a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, de legfeljebb annak 5-szörösét éri el és a normálérték felső határának
8-szorosánál nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi
≤ 10 mg prednizonra vagy azzal
egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
Ha a GOT- vagy GPT-szint a normálérték felső határának 10-szeresénél nagyobbra nő
vagy
az összbilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra nő |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Colitis |
2-es vagy 3-as fokozatú hasmenés (a napi székletürítések száma 4-gyel vagy ennél is többel nő, a kiindulási számhoz képest)
vagy
tünetekkel járó colitis |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha 12 héten belül az esemény 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi
≤ 10 mg prednizonra vagy azzal
egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
4-es fokozatú hasmenés vagy colitis (életveszélyes; sürgős beavatkozás javasolt) |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Hypothyreosis vagy hyperthyreosis |
Tünetekkel járó |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
Hypothyreosis:
A kezelés folytatható, ha a tüneteket pajzsmirigyhormon-pótló terápiával kontrollálják és a TSH-szintek csökkennek.
Hyperthyreosis:
A kezelés folytatható, ha a tüneteket antitiroid készítménnyel kontrollálják és a pajzsmirigy működése javul. |
| Immunmediált mellékhatások |
Súlyosság |
A kezelés módosítása |
| Mellékvesekéreg-elégtelenség |
Tünetekkel járó |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették, és a beteg állapota a hormonpótló terápia mellett stabil. |
| Hypophysitis |
2-es vagy 3-as fokozatú |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették, és a beteg állapota a hormonpótló terápia mellett stabil. |
| |
4-es fokozatú |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| 1-es típusú diabetes mellitus |
3-as vagy 4-es fokozatú hyperglykaemia (éhgyomri vércukorszint > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l) |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha az inzulinpótló terápiával az anyagcserét sikerül kontrollálni. |
| Bőrkiütés/A bőrt érintő
súlyos mellékhatások |
3-as fokozatú
illetve gyanított Stevens–Johnson- szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)1 |
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
4-es fokozatú
illetve igazolt Stevens–Johnson- szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)1 |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Myasthenia szindróma/myasthenia gravis, Guillain–Barré- szindróma és meningoencephalitis |
Minden súlyossági fokozat |
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Immunmediált mellékhatások |
Súlyosság |
|
|
|
|
|
A kezelés módosítása |
| Pancreatitis |
3-as vagy 4-es fokozatú szérumamilázszint- vagy szérumlipázszint-emelkedés (magasabb mint a normálérték felső határának 2,0-szerese),
vagy 2-es vagy 3-as fokozatú pancreatitis |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A Tecentriq-kezelés folytatható, ha a szérum amilázszintje, illetve lipázszintje 12 héten belül 0. vagy
1-es fokozatúra javul, vagy a pancreatitis tünetei megszűnnek és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
4-es fokozatú vagy bármely súlyossági fokozatú kiújuló pancreatitis |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Myocarditis |
2-es vagy magasabb fokozatú |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| Nephritis |
2-es fokozatú
(a kreatininszint a kiindulási érték 1,5-3,0-szorosánál nagyobb, vagy a normálérték felső határának
1,5-3,0-szorosánál nagyobb) |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi
≤ 10 mg prednizonra vagy azzal
egyenértékű adagra csökkentették. |
| |
3-as vagy 4-es fokozatú
(a kreatininszint magasabb a kiindulási érték 3,0-szorosánál vagy a |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
normálérték felső határának
3,0-szorosánál) |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| Myositis |
2-es vagy 3-as fokozatú |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
4-es fokozatú vagy 3-as fokozatú kiújuló myositis |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| Pericardialis rendellenességek |
1-es fokozatú pericarditis |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni.2 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
2-es vagy magasabb fokozatú |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| Haemophagocytás lymphohistiocytosis |
Gyanított haemophagocytás lymphohistiocytosis1 |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| Egyéb immunmediált mellékhatások |
2-es vagy 3-as fokozatú |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását fel kell függeszteni amíg a mellékhatások súlyossága 12 héten belül 0. vagy 1-es fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg
prednizonra vagy azzal egyenértékű
adagra csökkentették. |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| |
4-es fokozatú vagy visszatérő 3-as fokozatú |
|
|
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani (kivéve a hormonpótló terápiával kontrollált endocrinopathiákat). |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| Egyéb mellékhatások |
Súlyosság |
|
|
|
A kezelés módosítása |
|
| |
|
|
|
|
|
|
| Infúziós reakciók |
1-es vagy 2-es fokozatú |
|
|
|
Csökkentse az infúzió sebességét vagy szakítsa meg az alkalmazását. Az esemény megszűnése után a kezelés folytatható. |
|
| |
3-as vagy 4-es fokozatú |
|
|
|
A Tecentriq alkalmazását végleg le kell állítani. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Megjegyzés: A toxicitási fokozatok a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4.) (a Nemzeti Onkológiai Intézet által kidolgozott, nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok, 4.0 verziójának) felelnek meg.
1 Függetlenül a súlyosságtól
2 Végezzen részletes kardiológiai vizsgálatot az etiológia meghatározása és a megfelelő kezelés érdekében
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A Tecentriq biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.
Idősek
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a Tecentriq adagjának módosítására nincs szükség 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Ázsiai betegek
Az IMpower150 vizsgálatban az ázsiai betegeknél megfigyelt magasabb hematológiai toxicitás miatt háromhetente 175 mg/m2-es paklitaxel kezdő dózis javasolt.
Vesekárosodás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az adag módosítására nincs szükség enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél túlságosan korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy erre a betegcsoportra következtetéseket lehessen levonni.
Májkárosodás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az adag módosítására nincs szükség enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Tecentriq-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerinti teljesítménystátusz ≥ 2
Azokat a betegeket, akiknek az ECOG szerinti teljesítménystátusza ≥ 2 volt, kizárták az NSCLC-ben, TNBC-ben, ES-SCLC-ben, második vonalbeli UC-ben és HCC-ben végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Tecentriq-et intravénásan kell alkalmazni. Az infúziót nem szabad intravénás lökésterápia vagy bólus formájában alkalmazni.
A Tecentriq kezdő adagját 60 perc alatt kell beadni. Ha az első infúzió jól tolerálható, akkor minden
további infúzió 30 perc alatt beadható.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Mellékhatások: A biztonságossági profil összefoglalása
A monoterápiában alkalmazott atezolizumab biztonságossága 4349, különféle típusú daganatokban szenvedő beteg összesített adatain alapul. A leggyakoribb gyógyszermellékhatás (> 10%) a fáradtság (30,1%), az étvágy csökkenése (21,3%), a hányinger (20,0%), a bőrkiütés (19,3%), a láz (19,0%), a
köhögés (18,6%), a hasmenés (18,0%), a dyspnoe (17,2%), az arthralgia (16,7%), az asthenia (13,2%), a bőrviszketés (13.2%), a hátfájás (12,8%), a hányás (12,5%), a húgyúti fertőzés (11,5%) és a fejfájás (10,3%) voltak.
A más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott atezolizumab biztonságosságát 4535, különféle típusú daganatokban szenvedő betegnél értékelték. A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) az anaemia (36,8%), a neutropenia (36,6%), a hányinger (35,5%), a fáradtság (33,1%), az alopecia (28,1%), a
bőrkiütés (27,8%), a hasmenés (27,6%), a thrombocytopenia (27,1%), a székrekedés (25,8%), az étvágycsökkenés (24,7%) és a peripheriás neuropathia (24,4%) voltak.
Az atezolizumab alkalmazása NSCLC-ben adjuváns kezelésként
A nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő betegeknek adjuváns kezelésként adott atezolizumab (IMpower010) biztonságossági profilja általánosságban megegyezett a monoterápiában alkalmazott atezolizumab összesített adatokon alapuló biztonságossági profiljával. Mindazonáltal az IMpower010 vizsgálatban az atezolizumab immunmediált mellékhatásainak előfordulása 51,7% volt, szemben az előrehaladott betegségben szenvedő, összesített monoterápiás populáció 38,4%-ával. Az adjuváns kezelésben nem azonosítottak új, immunmediált mellékhatást.
Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban
Az első vonalbeli NSCLC-vizsgálatban (IMpower150) összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mellékhatásokat az atezolizumabból, bevacizumabból, paklitaxelből és karboplatinból álló négygyógyszeres kezelési séma alkalmazása esetén az atezolizumab, paklitaxel és karboplatin kombinációjához képest, beleértve 3-as és 4-es fokozatú eseményeket (63,6% szemben az 57,5%-kal), 5-ös fokozatú eseményeket (6,1% szemben a 2,5%-kal), az atezolizumab kiemelt figyelemmel kísért mellékhatásait (52,4% szemben a 48%-kal), valamint bármelyik vizsgálati kezelés leállításához vezető mellékhatásokat (33,8% szemben a 13,3%-kal). A hányingert, hasmenést, stomatitist, fáradtságot, lázat, nyálkahártya-gyulladást, csökkent étvágyat, testtömegcsökkenést, hypertensiót és proteinuriát gyakrabban jelentették (³5% különbség) azoknál a betegeknél, akik az atezolizumabot bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva kapták. Egyéb, az atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel és karboplatin karon nagyobb gyakorisággal megfigyelt klinikailag jelentős mellékhatás volt az epistaxis, haemoptysis, agyi érkatasztrófa, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.
A súlyos mellékhatásokról további információk a 4.4 pontban találhatók. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások a MedDRA-rendszer alapján szervrendszerenként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva találhatóak a 3. táblázatban, monoterápiában vagy kombinációs kezelésként alkalmazott atezolizumab esetén. Azok a mellékhatások, melyekről ismert, hogy előfordulnak az önmagában adott atezolizumab- vagy kemoterápiás kezelések kapcsán, előfordulhatnak az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kombinált kezelés mellett is, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat nem jelentették a
klinikai vizsgálatokban. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: Az atezolizumab-kezelésben részesülő betegeknél előforduló mellékhatások
összefoglalása
| Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombi |
|
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
| nagyon gyakori |
húgyúti fertőzésa légúti fertőzésb |
|
| gyakori |
sepsisaj |
|
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
anaemia, thrombocytope leukopeniaf |
niad, neutropeniae, |
| gyakori |
thrombocytopeniad lymphopeniag |
|
| ritka |
haemophagocytás haemophagocytás lymph lymphohistiocytosis |
ohistiocytosis |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek |
| gyakori |
infúziós reakciókh infúziós reakciókh |
|
| Endokrin betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
hypothyreosisi |
|
| gyakori |
hypothyreosisi hyperthyreosisj hyperthyreosisj |
|
| nem gyakori |
diabetes mellitusk, mellékvesekéreg-elégtelenségl |
|
| ritka |
hypophysitism |
|
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
csökkent étvágy csökkent étvágy, |
|
| gyakori |
hypokalaemiaae, hypokalaemiaae, hyponat
hyponatraemiaaf, hypomagnesaemian hyperglikaemia |
raemiaaf |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
fejfájás peripheriás neuropathiao |
, fejfájás |
| gyakori |
ájulás, szédülés, |
|
| nem gyakori |
Guillain–Barré-szindrómap, meningoencephalitisq |
|
| ritka |
myasthenia-szindrómar |
|
| Szembetegségek és szemészeti tünetek |
| ritka |
uveitis |
|
|
|
nációs kezelés részeként
| Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombi |
|
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
| ritka |
myocarditiss |
|
| gyakori |
pericardialis rendellenességekao |
|
| nem gyakori |
pericardialis rendellenességekao |
| Érbetegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
hypertoniaai |
|
| gyakori |
hypotensio |
|
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés, nasopharyngitisam |
| gyakori |
pneumonitist, hypoxiaag, dysphonia nasopharyngitisam |
|
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
| nagyon gyakori |
hányinger, hányás, hasmenésu hányinger, hányás, hasm |
enésu, székrekedés |
| gyakori |
colitisv , hasi fájdalom, stomatitis, dysgeusia dysphagia, oropharyngealis
fájdalomw |
|
| nem gyakori |
pancreatitisx |
|
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
| gyakori |
emelkedett GOT- (ASAT)-szint, emelkedett GOT- (ASAT)-szint, emelkedett emelkedett GPT- (ALAT)-szint, GPT- (ALAT)-szint
hepatitisy |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
| nagyon gyakori |
bőrkiütész, bőrviszketés bőrkiütész, bőrviszketés, |
alopeciaah |
| gyakori |
száraz bőr |
|
| nem gyakori |
a bőrt érintő súlyos a bőrt érintő súlyos mellé
mellékhatásokak , psoriasisan |
khatásokak, psoriasisan |
| ritka |
pemphigoid pemphigoid |
|
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
| nagyon gyakori |
arthralgia, hátfájás arthralgia, mozgásszervi |
fájdalomaa, hátfájás |
| gyakori |
mozgásszervi fájdalomaa |
|
| nem gyakori |
myositisab |
|
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
| gyakori |
kreatininszint-emelkedés a proteinuriaac, kreatininsz vérbenc |
int-emelkedés a vérbenc |
| nem gyakori |
nephritisad |
|
| nem ismert |
nem fertőző cystitisal |
|
|
|
nációs kezelés részeként
| Atezolizumab-monoterápia Atezolizumab, kombi |
|
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
| nagyon gyakori |
láz, fáradtság, asthenia láz, fáradtság, asthenia, perifériás oedema |
| gyakori |
influenzaszerű betegség, hidegrázás |
|
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
| gyakori |
alkalikusfoszfatázszint-e |
melkedés a vérben |
|
|
nációs kezelés részeként
a Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: húgyúti fertőzés, cystitis, pyelonephritis, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, bakteriális húgyúti fertőzés, vesefertőzés, akut pyelonephritis, krónikus pyelonephritis, pyelitis, vesetályog, Streptococcus okozta húgyúti fertőzés, urethritis, gombás húgyúti fertőzés, Pseudomonas okozta húgyúti fertőzés.
b Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pneumonia, bronchitis, alsó légúti fertőzés, fertőző pleuralis effúzió, tracheobronchitis, atípusos pneumonia, tüdőtályog, krónikus obstruktív légúti betegség fertőzéses exacerbatiója, paracancerosus pneumonia, pyopneumothorax, pleuralis fertőzés, beavatkozás utáni pneumonia.
c Beleértve az alábbi, jelentett eseteket: kreatininszint-emelkedés a vérben, hypercreatininaemia.
d Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.
e Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: neutropenia, neutrofilszám-csökkenés, lázas neutropenia, neutropeniás szepszis, granulocytopenia.
f Beleértve az alábbi jelentett eseteket: csökkent fehérvérsejtszám, leukopenia.
g Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: lymphopenia, limfocitaszám-csökkenés.
h Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: infúziós reakciók, citokinfelszabadulási szindróma, túlérzékenység, anafilaxia.
i Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pajzsmirigyellenesantitest-pozitivitás, autoimmun hypothyreosis, autoimmun thyroiditis, a thyreoidea-stimuláló hormon kóros vérszintje, csökkent thyreoideastimulálóhormon- szint a vérben, emelkedett thyreoideastimulálóhormon-szint a vérben, euthyroid betegség szindróma, golyva, hypothyreosis, immunmediált hypothyreosis, myxoedema, myxoedema coma, primer hypothyreosis, pajzsmirigy-rendellenesség, csökkent pajzsmirigyhormonszintek, kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredmények, thyroiditis, akut thyroiditis, csökkent tiroxinszint, szabad tiroxinszint csökkenése, szabad tiroxinszint emelkedése, tiroxinszint-emelkedés, trijódtironinszint csökkenése, abnormális szabad trijódtironinszint, szabad trijódtironinszint csökkenése, szabad trijódtironinszint emelkedése, néma thyreoiditis, krónikus thyreoiditis.
j Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hyperthyreosis, Basedow-kór, endokrin ophtalmopathia és exophthalmus.
k Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is:diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus, diabeteses ketoacidosis és ketoacidosis.
l Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent kortikotropinszint a vérben, glükokortikoidhiány, primer mellékvesekéreg-elégtelenség, másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség.
m Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hypophysitis és hőmérsékletszabályozási rendellenesség.
n Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hypomagnesaemia, magnéziumszint-csökkenés a vérben.
o Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: perifériás neuropathia, autoimmun neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, polyneuropathia, herpes zoster, perifériás motoros neuropathia, amyotrophia neuralgica, perifériás szenzomotoros neuropathia, toxikus neuropathia, axonalis neuropathia, lumbosacralis plexopathia, neuropathiás arthropathia, perifériás idegi fertőzés, neuritis, immunmediált neuropátia.
p Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: Guillain–Barré-szindróma és demyelinizációs polyneuropathia. q Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: encephalitis, autoimmun encephalitis, meningitis, photophobia. r Beleértve a myasthenia gravis eseteiről szóló bejelentést is.
s Beleértve a myocarditis, az autoimmun myocarditis és az immunmediált myocarditis eseteiről szóló bejelentést
is.
t Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: pneumonitis, tüdőinfiltráció, bronchiolitis, immunmediált pneumonitis,
intersticiális tüdőbetegség, alveolitis, tüdőhomály, pulmonalis toxicitás, radiációs pneumonitis.
u Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: hasmenés, sürgős székletürítési inger, gyakori székletürítés és véres hasmenés, gastrointestinalis hypermotilitas.
v Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: colitis, autoimmun colitis, ishemiás colitis, mikroszkópos colitis, colitis ulcerosa, diverziós colitis, immunmediált enterocolitis.
w Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: oropharyngealis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort és torokirritáció.
x Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: autoimmun pancreatitis, pancreatitis, akut pancreatitis, emelkedett lipázszint és emelkedett amilázszint.
y Beleértve az alábbi jelentett eseteket: ascites, autoimmun hepatitis, hepatocellularis károsodás, hepatitis, akut hepatitis, toxikus hepatitis, hepatotoxicitás, májbetegség, gyógyszer által kiváltott májkárosodás, májelégtelenség, steatosis hepatis, májlézió, oesophagus varix vérzése, oesophagus varix.
z Beleértve az alábbi jelentett eseteket: acne, hólyagos acne, hólyag, vérhólyag, dermatitis, dermatitis acneiformis, allergiás dermatitis, exfoliatív dermatitis, gyógyszer okozta bőrkiütés, ekcéma, fertőzött ekcéma, erythema, szemhéj-erythema, szemhéjkiütés, fix gyógyszerkiütés, folliculitis, furunculus, kéz-dermatitis, ajakhólyag, orális vérhólyag, kéz-láb szindróma, pemphigoid, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, follicularis bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés, papulosquamosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustulosus bőrkiütés, vesicularis bőrkiütés, scrotalis dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrhámlás, cutan toxicitás, bőrfekély.
aa Beleértve az alábbi jelentett eseteket: mozgásszervi fájdalom, myalgia, csontfájdalom.
ab Beleértve az alábbi, jelentett eseteket is: myositis, rhabdomyolysis, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, izomtályog, myoglobin megjelenése a vizeletben.
ac Beleértve az alábbi jelentett eseteket: proteinuria, fehérje jelenléte a vizeletben haemoglobinuria, vizelet- rendellenesség, nephrosis-szindróma, albuminuria.
ad Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: nephritis, autoimmun nephritis, Schönlein-Henoch-purpura, nephritis, paraneoplasticus glomerulonephritis, tubulointerstitialis nephritis.
ae Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hypokalaemia, káliumszint-csökkenés a vérben, csökkent pO2.
af Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hyponatraemia, nátriumszint-csökkenés a vérben.
ag Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hypoxia, csökkent oxigénszaturáció.
ah Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: alopecia, madarosis, alopecia areata, alopecia totalis, hypotrichosis. ai Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: hypertonia, hypertoniás krízis, systolés hypertonia, diastolés hypertonia, nem megfelelően beállított vérnyomás, hypertoniás retinopathia, hypertoniás nephropathia, esszenciális hypertonia, orthostaticus hypertonia.
aj Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: sepsis, septicus sokk, urosepsis, neutropeniás sepsis, pulmonaris sepsis, bacterialis sepsis, Klebsiella okozta sepsis, abdominalis sepsis, Candida okozta sepsis, Escherichia okozta sepsis, Pseudomonas okozta sepsis, Staphylococcus okozta sepsis.
ak Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: bullosus dermatitis, hámló bőrkiütés, erythema multiforme, generalizált exfoliatív dermatitis, toxikus bőrkiütés, Stevens–Johnson-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, toxicus epidermalis necrolysis, cutan vasculitis.
al Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: nem fertőző cystitis és immunmediált cystitis.
am Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: nasopharyngitis, orrdugulás és rhinorrhoea.
an Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: psoriasis, dermatitis psoriasiformis, psoriasis guttata.
ao Beleértve az alábbi jelentett eseteket is: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, szívtamponád és konstriktív pericarditis.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az alábbi adatok a monoterápiában alkalmazott atezolizumab klinikai vizsgálatokban előforduló, jelentős mellékhatásait mutatják be (lásd 5.1 pont). A kombinációban alkalmazott atezolizumab jelentős mellékhatásai abban az esetben kerülnek részletezésre, ha az atezolizumab-monoterápiához képest klinikailag releváns eltéréseket észleltek. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.2 és 4.4 pont tartalmazza.
Immunmediált pneumonitis
Pneumonitis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 3,0%-ánál (130/4349) fordult elő. A 130 eset közül kettő halálos kimenetelű volt. A kialakulásig eltelt medián időtartam 4,0 hónap volt (tartomány: 3 nap - 29,8 hónap). Az esemény medián időtartama 1,6 hónap volt (tartomány: 1 nap – 27,8+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Pneumonitis miatt 29 (0,7%) betegnél szakították meg az atezolizumab alkalmazását. Kortikoszteroid-kezelést igénylő pneumonitis az atezolizumab- monoterápiában részesülő betegek 1,7%-ánál (76/4349) fordult elő.
Immunmediált hepatitis
Hepatitis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 1,7%-ánál (75/4349) fordult elő. A
75 eset közül kettő halálos kimenetelű volt. A kialakulásig eltelt medián időtartam 1,6 hónap volt (tartomány: 7 nap – 18,8 hónap). Az esemény medián időtartama 2,1 hónap volt (tartomány: 1 nap – 22,0+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Hepatitis miatt 13 (0,3%) betegnél szakították meg az
atezolizumab-kezelést. Kortikoszteroid-kezelést igénylő hepatitis az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,5%-ánál (22/4349) fordult elő.
Immunmediált colitis
Colitis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 1,1%-ánál (50/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 5,1 hónap volt (tartomány: 15 nap – 17,2 hónap). Az esemény medián időtartama 1,2 hónap volt (tartomány: 1 nap – 35,9+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Colitis miatt 17 (0,4%) betegnél szakították meg az atezolizumab alkalmazását.
Kortikoszteroid-kezelést igénylő colitis az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,6%-ánál (24/4349) fordult elő.
Immunmediált endocrinopathiák
Pajzsmirigy-rendellenességek
Hypothyreosis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 7,6%-ánál (331/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 4,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 34,5 hónap). Hypothyreosis az NSCLC adjuváns kezelésére atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 17,4%-ánál (86/495) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 4,0 hónap volt (tartomány: 22 nap - 11,8 hónap).
Hyperthyreosis az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 2,1%-ánál (93/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 1 nap – 24,3 hónap). Hyperthyreosis az NSCLC adjuváns kezelésére atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 6,5%-ánál (32/495) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 2,8 hónap volt (tartomány: 1 nap - 9,9 hónap).
Mellékvesekéreg-elégtelenség
Mellékvesekéreg-elégtelenség az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 0,5%-ánál (21/4349)
fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 6,1 hónap volt (tartomány: 2 nap – 21,4 hónap). Mellékvesekéreg-elégtelenség miatt 5 betegnél (0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. Kortikoszteroid-kezelést igénylő mellékvesekéreg-elégtelenség az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,4%-ánál (17/4349) fordult elő.
Hyphophysitis
Hyphophysitis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek kevesebb mint 0,1%-ánál (4/4349)
fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 6,1 hónap volt (tartomány: 23 nap – 13,7 hónap).
Három (< 0,1%) betegnél kortikoszteroidok alkalmazására és 1 betegnél (< 0,1%) az atezolizumab-kezelés megszakítására volt szükség.
Hypophysitis az atezolizumabot bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban kapó betegek 0,8%-ánál (3/393) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 7,7 hónap volt (tartomány: 5,0–8,8 hónap). Két betegnél kortikoszteroidok alkalmazására volt szükség.
Hypophysitis az atezolizumabot nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban kapó betegek 0,4%-ánál (2/473) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 5,2 hónap volt (tartomány: 5,1-5,3 hónap). Mindkét betegnél kortikoszteroidok alkalmazására volt szükség.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 0,5%-ánál (20/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 5,5 hónap volt (tartomány: 4 nap – 29,0 hónap). Diabetes mellitus miatt a betegek < 0,1%-ánál (3/4349) szakították meg az atezolizumab-kezelést.
Diabetes mellitus 2,0%-ban (10/493) fordult elő olyan HCC-ben szenvedő betegeknél, akik atezolizumabot bevacizumabbal kombinációban kaptak. Ez a kezelés után 4,4 hónapos medián
időtartamon belül alakult ki (tartomány: 1,2 hónap - 8,3 hónap). Diabetes mellitus esemény nem vezetett az atezolizumab–kezelés leállításához.
Immunmediált meningoencephalitis
Meningoencephalitis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 0,4%-ánál (18/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 16 nap volt (tartomány: 1 nap - 12,5 hónap). Az esemény medián időtartama 22 nap volt (tartomány: 6 nap – 14,5+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl).
Meningoencephalitis miatt kortikoszteroidok alkalmazására az atezolizumab-kezelésben részesülő betegek 0,2%-ánál (10/4349) került sor, és nyolc betegnél (0,2%) szakították meg az atezolizumab- kezelést.
Immunmediált neuropathiák
Guillain–Barré-szindróma és demyelinizációs polyneuropathia az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek 0,1%-ánál (6/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián idő 4,1 hónap volt (tartomány: 17 nap – 8,1 hónap). A medián időtartam 8,0 hónap volt (tartomány: 19 nap –
24,5+ hónap, a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Guillain–Barré-szindróma miatt 1 betegnél (< 0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. Kortikoszteroid-kezelést igénylő Guillain–Barré-szindróma az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek kevesebb mint 0,1%-ánál (3/4349) fordult elő.
Myasthenia-szindróma
Myasthenia gravis az atezolizumab-monoterápiában részesült betegek < 0,1%-ánál (1/4349) fordult
elő. A kialakulásig eltelt időtartam 1,2 hónap volt.
Immunmediált pancreatitis
Pancreatitis, beleértve az emelkedett amiláz- és lipázszintet is, az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,7%-ánál (32/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 5,5 hónap volt (tartomány: 1 nap – 24,8 hónap). Az esemény medián időtartama 24 nap volt (tartomány:
3 nap - 22,4+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Pancreatitis miatt 3 betegnél (< 0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. Kortikoszteroid-kezelést igénylő pancreatitis az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,1%-ánál (5/4349) fordult elő.
Immunmediált myocarditis
Myocarditis az atezolizumabot monoterápiában kapó betegek <0,1%-ánál (3/4349) fordult elő. A három beteg közül egynél halálos kimenetelű esemény következett be az NSCLC adjuváns kezelése során. A kialakulásig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 1,5 hónap – 4,9 hónap). Az esemény medián időtartama 14 nap volt (tartomány: 14 nap – 2,8 hónap). Myocarditis miatt 2 betegnél (<0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. Két betegnél (<0,1%) kortikoszteroidok alkalmazására volt szükség.
Immunmediált nephritis
Nephritis az atezolizumab-kezelésben részesülő betegek 0,2%-ánál (10/4349) fordult elő. A
kialakulásig eltelt medián időtartam 5,0 hónap volt (tartomány: 2 nap – 17,5 hónap). Nephritis miatt
5 (0,1%) betegnél szakították meg az atezolizumab-kezelést. Négy (<0,1%) betegnél kortikoszteroidok alkalmazása volt szükséges.
Immunmediált myositis
Myositis az atezolizumab-monoterápiában részesülő betegek 0,5%-ánál (20/4349) fordult elő. A kialakulásig eltelt medián időtartam 3,3 hónap volt (tartomány: 12 nap – 11,0 hónap). Az esemény medián időtartama 5,7 hónap volt (tartomány: 2 nap – 36,9+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl).
Myositis miatt 2 betegnél (<0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. Kortikoszteroidok alkalmazására 7 betegnél (0,2%) volt szükség.
Immunmediált, a bőrt érintő súlyos mellékhatások
A bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCARs) az atezolizumab-monoterápiát kapó betegek 0,6%-ánál (28/4349) fordultak elő. A 28 beteg közül egy eset végzetes kimenetelű volt. A kialakulásig eltelt medián időtartam 5,2 hónap volt (tartomány: 4 nap-15,5 hónap). Az események medián időtartama 2,4 hónap volt (tartomány: 1 nap–37,5+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). SCAR-ok miatt
3 betegnél (<0,1%) szakították meg az atezolizumab-kezelést. A szisztémás kortikoszteroidok alkalmazását szükségessé tevő SCAR-ok az atezolizumab-monoterápiát kapó betegek 0,2%-ánál (9/4349) fordultak elő.
Immunmediált pericardialis rendellenességek
Pericardialis rendellenességek a Tecentriq-monoterápiában részesülő betegek 1,1%-ánál (47/4349)
fordultak elő. A betegség kialakulásáig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány:
6 nap - 17,5 hónap). A medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0 - 19,3+ hónap; a „+” egy cenzorált értéket jelöl). Pericardialis rendellenességek miatt 3 betegnél (< 0,1%) szakították meg a Tecentriq-kezelést. Kortikoszteroidok alkalmazását szükségessé tevő pericardialis rendellenességek a betegek 0,2%-ánál (7/4349) fordultak elő.
Immunogenitás
A különféle típusú II. és III. fázisú vizsgálatokban a betegek 13,1-54,1%-ánál fejlődtek ki a kezelésből eredő anti-atezolizumab antitestek (ADA-k). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésből eredő ADA kialakult, általában rosszabb kiindulási egészségi állapot és betegségjellemzők álltak fenn. A kiindulási egészségi állapot és betegségjellemzők kiegyensúlyozatlanságai megzavarhatják a farmakokinetika, a hatásosság és a biztonságossági elemzések értelmezését. Feltáró elemzéseket végeztek a kiindulási egészségi állapot és a betegség jellemzőinek kiegyensúlyozatlansága miatt, hogy felmérjék az ADA hatását a hatásosságra. Ezek az elemzések nem zárták ki a hatásosság előnyének esetleges csökkenését azoknák a betegeknél, akiknél ADA fejlődött ki, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknél nem fejlődött ki ADA. Az ADA megjelenéséig eltelt medián idő 3 hét és 5 hét között volt.
Az atezolizumabbal monoterápiában (N=3460) és kombinációs terápiában (N=2285) kezelt betegek összesített adatai alapján a mellékhatások előfordulásának következő arányát figyelték meg az ADA-pozitív populációban az ADA-negatív populációhoz képest: 3-4-es súlyossági fokú
mellékhatások 46,2% vs. 39,4%, súlyos mellékhatások 39,6% vs. 33,3%, a kezelés leállításához vezető
mellékhatások 8,5% vs. 7,8% (monoterápia esetén); 3-4-es súlyossági fokú mellékhatások 63,9% vs. 60,9%, súlyos mellékhatások 43,9% vs. 35,6%, a kezelés leállításához vezető mellékhatások 22,8% vs. 18,4% (kombinációs kezelés esetén). Azonban a rendelkezésre álló adatok alapján a lehetséges összefüggésekre vonatkozó határozott következtetéseket nem lehet levonni.
Gyermekek és serdülők
Az atezolizumab biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Egy klinikai vizsgálatban, melyet 69 gyermek- és serdülőkorú (18 éves kor alatti) betegnél végeztek, új biztonságossági szignált nem figyeltek meg, valamint a biztonságossági profil a felnőtteknél megfigyelthez hasonló volt.
Idősek
Összességében a biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg különbségeket a 65 éves vagy annál idősebb, illetve az annál fiatalabb, atezolizumab-monoterápiával kezelt betegek között. Az IMpower150 vizsgálatban a 65 éves vagy annál magasabb életkor a mellékhatások kialakulásának
magasabb kockázatával járt együtt azoknál a betegeknél, akik az atezolizumabot bevacizumabbal, karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban kapták.
Az IMpower150, IMpower133 és IMpower110 vizsgálatban a 75 éves vagy annál idősebb betegekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Interakciók: Az atezolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat. Mivel az atezolizumab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszerkölcsönhatások nem várhatóak.
Az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell mivel ezek a gyógyszerek befolyásolhatják az atezolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Azonban szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív szerek alkalmazhatók az immunmediált mellékhatások kezelésére az atezolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetések: Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Immunmediált mellékhatások
A legtöbb atezolizumab-kezelés alatt előforduló, immunmediált mellékhatás az atezolizumab alkalmazásának megszakításával és a kortikoszteroidok adagolásának elkezdésével és/vagy szupportív kezelés mellett reverzibilis volt. Megfigyeltek több szervrendszert érintő, immunmediált mellékhatásokat is. Az atezolizumab alkalmazásakor fellépő immunmediált mellékhatások az atezolizumab utolsó dózisának alkalmazása után is előfordulhatnak.
Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológiai tényezők megerősítéséhez, illetve az egyéb kiváltó okok kizárására alapos értékelést kell végezni. A mellékhatások súlyosságától függően az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A mellékhatások
≤ 1-es fokozatúra történő csökkenése után a kortikoszteroidok alkalmazását ≥ 1 hónap alatt fokozatosan kell leépíteni. A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat alapján azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatások szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásával nem kontrollálhatóak, megfontolandó az egyéb szisztémás immunszuppresszánsok alkalmazása.
Az atezolizumab alkalmazását végleg le kell állítani minden 3-as fokozatú, visszatérő, immunmediált mellékhatás és minden 4-es fokozatú immunmediált mellékhatás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endocrinopathiákat (lásd a 4.2 és 4.8 pontokat).
Immunmediált pneumonitis
Pneumonitis-eseteket, köztük halálos kimenetelű eseteket is észleltek az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8. pont). A betegeknél a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell és ki kell zárni az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb kiváltó okokat.
Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni 2-es fokozatú pneumonitis esetén, és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Ha a tünetek 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra enyhülnek, akkor a kortikoszteroidok adagját 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést 3-as vagy 4-es fokozatú pneumonitis esetén végleg le kell állítani.
Immunmediált hepatitis
Hepatitis-eseteket figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, melyek közül néhány halálos kimenetellel végződőtt (lásd 4.8 pont). A betegeknél a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell.
A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT, angolszász terminológiával aszpartát-aminotranszferáz, ASAT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász terminológiával alanin-aminotranszferáz (ALAT) és a bilirubin szintjét monitorozni kell az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt rendszeresen, illetve ahogyan az a klinikai kép alapján javasolt.
HCC-ben nem szenvedő betegeknél az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni, ha a 2-es fokozatú esemény (GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 3-5-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 1,5-3-szorosánál nagyobb) 5-7 napnál hosszabb ideig tart, és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni.
Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok adagját 1 hónap
vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni.
Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 3-as vagy 4-es fokozatú események (GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 5,0-szörösénél nagyobb vagy a vér bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb) előfordulása esetén.
HCC-ben szenvedő betegeknél az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni ha a GOT- vagy GPT-szintje a kiinduláskor mért normálértékről a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra de legfeljebb annak 10-szeresére nő, vagy ha a GOT- vagy GPT-szint a kiinduláskor a normálérték felső határánál nagyobb, de legfeljebb annak 3-szorosát éri el és a normálérték felső határának
5-szörösénél nagyobbra, de legfeljebb annak 10-szeresére nő, vagy ha a GOT- vagy GPT kiinduláskor a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, de legfeljebb annak 5-szörösét éri el és a normálérték felső határának 8-szorosánál nagyobbra de legfeljebb annak 10-szeresére nő, és ez
5-7 napnál tovább fennáll és napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok adagját 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni.
Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani ha a GPT- vagy GOT-szint a normálérték felső határának 10-szeresénél nagyobbra, vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobbra nő.
Immunmediált colitis
Hasmenés vagy colitis eseteit figyelték meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd
4.8 pont). A betegeknél a colitis okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell.
Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni 2-es vagy 3-as fokozatú hasmenés (a napi székletürítések száma 4-gyel vagy ennél is többel nő, a kiindulási számhoz képest) vagy (tünetekkel járó) colitis esetén. 2-es fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, ha a tünetek 5 napnál tovább tartanak vagy visszatérnek, akkor napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény alkalmazását kell megkezdeni. 3-as fokozatú hasmenés vagy colitis esetén intravénás kortikoszteroid (naponta
1-2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) kezelést kell indítani. A tünetek javulása esetén napi 1–2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű kezelést kell megkezdeni. Ha az események 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok adagját 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú (életveszélyes; sürgős beavatkozást igénylő) hasmenés vagy colitis esetén. Figyelembe kell venni, hogy a colitishez társulva gastrointestinalis perforáció léphet fel szövődményként.
Immunmediált endocrinopathiák
Hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget, hypophysitist és 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve a diabeteses ketoacidosist, figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont).
A betegeknél az endocrinopathiák okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell. A pajzsmirigyfunkciót az atezolizumab-kezelés előtt és közben rendszeresen monitorozni kell. A kiinduláskor kóros pajzsmirigyfunkciós eredményekkel rendelkező betegek megfelelő kezelését mérlegelni kell.
A kóros pajzsmirigyfunkciós eredményekkel rendelkező, de tünetmentes betegek kaphatnak atezolizumabot. Tünetekkel járó hypothyreosis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség szerint pajzsmirigyhormon-pótló kezelést kell kezdeni. Az izolált hypothyreosis hormonpótló kezeléssel, kortikoszteroidok alkalmazása nélkül kezelhető. Tünetekkel járó hyperthyreosis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség szerint antitiroid készítmény alkalmazását kell megkezdeni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek kontrolláltak és a pajzsmirigy működése javul.
Tünetekkel járó mellékvesekéreg-elégtelenség esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és intravénás kortikoszteroid (napi 1-2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) adását kell megkezdeni. A tünetek javulása esetén a kezelést napi 1–2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel kell folytatni. Ha a tünetek 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok adagját 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. A kezelés folytatható, ha az események 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették, és a beteg állapota a (szükség szerinti) hormonpótló terápia mellett stabil.
2-es vagy 3-as fokozatú hypophysitis esetén az atezolizumab alkalmazását fel kell függeszteni, és intravénás kortikoszteroidok adását (1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon vagy azzal egyenértékű), illetve amennyiben szükséges hormonpótlást kell kezdeni. A tünetek javulásakor 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kezelést kell alkalmazni. Ha a tünetek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak a kortikoszteroidok alkalmazását 1 hónap vagy annál hosszabb idő alatt fokozatosan kell leépíteni. A kezelés folytatható, ha az esemény 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javul és a kortikoszteroidok adagját napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették, és a beteg állapota a (szükség esetén alkalmazott) hormonpótló terápia mellett stabil.
4-es fokozatú hypophysitis esetén az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani.
1-es típusú diabetes mellitus esetén inzulin-kezelést kell kezdeni. 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb hyperglikaemia esetén (éhgyomri vércukoszint magasabb mint 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l) az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az inzulinpótló terápiával az anyagcserét sikerül kontrollálni.
Immunmediált meningoencephalitis
Meningoencephalitist figyeltek meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél a meningitis vagy az encephalitis okozta klinikai jeleket és tüneteket monitorozni kell.
Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármilyen fokozatú meningitis vagy encephalitis esetén. Intravénás kortikoszteroidokkal (naponta 1–2 mg/ttkg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést kell indítani. A tünetek javulása esetén naponta 1-2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel kell a kezelést folytatni.
Immunmediált neuropathiák
Myasthenia-szindrómát/myasthenia gravist vagy Guillain–Barré-szindrómát figyeltek meg az atezolizumab-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek életveszélyesek is lehetnek. A betegeknél monitorozni kell a motoros és szenzoros neuropathia tüneteit.
Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármilyen fokozatú myasthenia-szindróma/myasthenia gravis vagy Guillain–Barré-szindróma kialakulása esetén. Szisztémás kortikoszteroid-kezelés megkezdése mérlegelendő naponta 1–2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel.
Immunmediált pancreatitis
Pancreatitist, beleértve a szérum amiláz- és lipázszintjeinek emelkedését figyelték meg az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A betegeknél szorosan monitorozni kell az akut pancreatitisre utaló jeleket és tüneteket.
Az atezolizumab-kezelést fel kell függeszteni a szérum amiláz- vagy lipázszintjeinek 3-as vagy annál magasabb fokozatú (a normálérték felső határának 2,0-szeresénél magasabb) emelkedése esetén, illetve 2-es vagy 3-as fokozatú pancreatitis jelentkezésekor, és el kell kezdeni az intravénás kortikoszteroidokkal (naponta 1-2 mg/ttkg metilprednizolonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel) történő kezelést. A tünetek javulása esetén a kezelés napi 1–2 mg/ttkg prednizonnal vagy azzal egyenértékű készítménnyel folytatható. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a szérum amiláz- és lipázszintjeinek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak 12 héten belül vagy a pancreatitis tünetei megszűnnek és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú pancreatitis vagy bármilyen fokozatú kiújuló pancreatitis esetén.
Immunmediált myocarditis
Az atezolizumab alkalmazása során myocarditis előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a myocarditis okozta jeleket és tüneteket. A myocarditis a myositis klinikai megnyilvánulása is lehet, és ennek megfelelően kell kezelni.
A szív- vagy kardiopulmonális tüneteket mutató betegeket a lehetséges myocarditis szempontjából kell értékelni, a megfelelő intézkedések korai szakaszban történő megkezdésének biztosítása érdekében. Ha myocarditis gyanúja merül fel, az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, azonnal el kell kezdeni a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazását 1-2 mg/ttkg/nap prednizon dózissal vagy azzal egyenértékű készítménnyel, és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai kivizsgálással. Amint a myocarditis diagnózisa megállapításra kerül, 2-es vagy annál magasabb fokozatú myocarditis esetén az atezolizumabbal történő kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Immunmediált nephritis
Az atezolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során nephritist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait.
Az atezolizumab-kezelést 2-es fokozatú nephritis esetén fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a szisztémás kortikoszteroidokkal (napi 1–2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést 3-as vagy 4-es fokozatú nephritis esetén végleg le kell állítani.
Immunmediált myositis
Az atezolizumab alkalmazása során myositis előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a myositis okozta jelek és tünetek tekintetében. Azokat a betegeket, akiknél felmerül a myositis lehetősége, monitorozni kell a myocarditisra utaló jelek tekintetében.
Ha a betegnél a myositis jelei és tünetei jelentkeznek, szoros monitorozást kell végezni, és a beteget haladéktalanul szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és kezelés céljából. Az atezolizumab-kezelést 2-es vagy 3-as fokozatú myositis esetén fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a kortikoszteroidokkal (napi 1-2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű készítmény) történő kezelést. Ha a tünetek 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, a kortikoszteroidok adagját – ahogyan az klinikailag indokolt – fokozatosan le kell építeni. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha a tünetek 12 héten belül
1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra javulnak, és az alkalmazott kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤ 10 mg orális prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab- kezelést végleg le kell állítani 4-es fokozatú vagy 3-as fokozatú, kiújuló myositis esetén vagy ha a kortikoszteroidok adagja nem csökkenthető napi ≤ 10 mg prednizonnal egyenértékű adagra a tünetek megjelenésétől számított 12 héten belül.
Immunmediált, a bőrt érintő súlyos mellékhatások
Atezolizumabot kapó betegeknél immunmediált, a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteit. A betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat és ki kell zárni az egyéb okokat. SCAR-ok gyanúja esetén a beteget további diagnózis és kezelés céljából szakorvoshoz kell irányítani.
A mellékhatás súlyosságának megfelelően, 3-as fokozatú bőrreakciók esetén fel kell függeszteni az atezolizumab-kezelést és napi 1-2 mg/ttkg prednizonnal végzett vagy ezzel egyenértékű szisztémás kortikoszteroid-kezelést kell indítani. Az atezolizumab-kezelés folytatható, ha az esemény 1-es vagy alacsonyabb fokozatúra javul 12 héten belül, és a kortikoszteroidok mennyiségét napi ≤10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékű adagra csökkentették. Az atezolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 4-es fokozatú bőrreakciók esetén, és kortikoszteroidokat kell adni.
SJS vagy TEN gyanúja esetén fel kell függeszteni a beteg atezolizumab-kezelését. Amennyiben beigazolódik az SJS vagy a TEN, véglegesen le kell állítani az atezolizumab alkalmazását.
Elővigyázatosság szükséges az atezolizumab alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegnél, akinél más, immunstimuláló rákellenes készítményekkel történő korábbi kezelés során már előfordult súlyos vagy életet veszélyeztető, a bőrt érintő mellékhatás.
Immunmediált pericardialis rendellenességek
Az atezolizumab alkalmazása során pericardialis rendellenességeket figyeltek meg, beleértve a pericarditist, a pericardialis folyadékgyülemet és a szívtamponádot, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8. pont). A betegeket monitorozni kell a pericardialis rendellenességek klinikai jelei és tünetei vonatkozásában.
Az 1-es fokozatú pericarditis gyanúja esetén az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő teljes kivizsgálás elvégzésével. 2-es vagy magasabb fokozatú pericardialis rendellenességek gyanúja esetén az atezolizumabbal történő kezelést fel kell függeszteni, azonnali szisztémás
kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni 1-2 mg/ttkg/nap prednizonnal vagy ezzel egyenértékű készítménnyel, valamint azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő teljes kivizsgálás elvégzésével. Amint a pericardialis rendellenesség diagnózisa megállapításra kerül, az atezolizumabbal történő kezelést 2-es vagy magasabb fokozatú pericardialis rendellenességek esetén végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Haemophagocytás lymphohistiocytosis
Atezolizumabot kapó betegeknél haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) előfordulását, köztük halálos kimenetelű eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni a HLH-t, amennyiben a citokinfelszabadulási szindróma atípusos vagy hosszan tartó formában jelentkezik. A betegeket monitorozni kell a HLH klinikai jelei és tünetei vonatkozásában. HLH gyanúja esetén végleg le kell állítani az atezolizumab alkalmazását, és a beteget további diagnózis és kezelés céljából szakorvoshoz kell irányítani.
Egyéb immunmediált mellékhatások
Az atezolizumab hatásmechanizmusa miatt immunmediált egyéb potenciális mellékhatások – köztük
nem fertőző cystitis – jelentkezhetnek.
Minden feltételezett immunmediált mellékhatást értékelni kell az egyéb okok kizárása érdekében. A betegeknél figyelemmel kell kísérni az immunmediált mellékhatások jeleit és tüneteit, és a reakció súlyossága alapján a kezelés módosításával és kortikoszteroid alkalmazásával kell kezelni, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Infúzió beadásával összefüggő reakciók
Infúziós reakciókat figyeltek meg az atezolizumab alkalmazása során (lásd 4.8. pont).
Az infúzió adagolási sebességét csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél 1-es vagy 2-es fokozatú infúziós reakciók lépnek fel. Az atezolizumab-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú infúziós reakciók lépnek fel. Azoknál a betegeknél, akiknél 1-es vagy 2-es fokozatú infúziós reakciók jelentkeznek, az atezolizumab-kezelés szoros monitorozás mellett folytatható, és megfontolandó a lázcsillapítókkal és antihisztaminokkal végzett premedikáció.
Betegségspecifikus óvintézkedések
Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinálva metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben
A kezelőorvosnak a négy gyógyszeres kezelési séma megkezdése előtt alaposan mérlegelnie kell az
atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel és karboplatin kombinált kockázatait (lásd 4.8 pont).
Az atezolizumab alkalmazása nab-paklitaxellel kombinálva metasztatikus TNBC-ben
Az atezolizumab- és nab-paklitaxel-kezelés során kialakuló neutropenia és perifériás neuropathia reverzibilis lehet a nab-paklitaxel leállításával. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a nab- paklitaxel alkalmazási előírásában (SmPC) a gyógyszerre vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és ellenjavallatokat.
Az atezolizumab alkalmazása UC-ben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegeknél, akik ciszplatin-kezelésre nem alkalmasak
Az IMvigor210 vizsgálat 1. kohorszába sorolt populáció kiindulási és prognosztikus betegségjellemzői összességében hasonlók voltak azoknak a klinikai betegeknek a betegségjellemzőihez, akik
ciszplatin-kezelésre alkalmatlanok, de karboplatin-bázisú kombinációs kemoterápiás kezelésre alkalmasak voltak. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a betegek azon alcsoportjára vonatkozóan, akik alkalmatlanok voltak bármilyen kemoterápiára. Ezért ezeknél a betegeknél az atezolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni, egyénileg, az előnyök és kockázatok potenciális egyensúlyának gondos mérlegelése után.
Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban
Azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél képalkotó vizsgálattal a mellkas nagy ereinek egyértelmű daganatos infiltrációja vagy a tüdőléziók egyértelmű cavitatiója volt megfigyelhető, nem vehettek részt az IMpower 150 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, miután számos végzetes kimenetelű tüdővérzéses esetet figyeltek meg, amely a bevacizumab-kezelés ismert kockázati tényezője.
Adatok hiányában óvatosan kell alkalmazni az atezolizumabot ezeknél a betegpopulációknál, a
betegekre gyakorolt előnyök és kockázatok egyensúlyának gondos mérlegelése után.
Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban EGFR+, NSCLC-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknek a betegsége erlotinib+bevacizumab kezelés mellett progrediált
Az IMpower150 vizsgálatban nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab hatásosságáról bevacizumabbal, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban alkalmazva, EGFR+, NSCLC-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknek a betegsége korábban erlotinib+bevacizumab kezelés mellett progrediált.
Az atezolizumab alkalmazása bevacizumabbal kombinációban HCC-ben
Csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan HCC-ben szenvedő betegekről, akiknek Child-Pugh B stádiumú májbetegségük volt, és atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelésben részesültek. Ezzel a kombinációval kezelt, Child–Pugh C stádiumú májbetegségben szenvedő HCC-betegekkel kapcsolatban jelenleg nem áll rendelkezésre adat.
A bevacizumabbal kezelt betegeknél a vérzés kockázata nagyobb, és súlyos gastrointestinalis vérzéses eseteket jelentettek – beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is – HCC-ben szenvedő, atezolizumab és bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél. HCC-ben szenvedő betegeknél az oesophagus varixok szűrését el kell végezni és azt követően a klinikai gyakorlat szerint kell kezelni azokat az atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés megkezdése előtt. A
bevacizumab-kezelést véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akik 3-as vagy 4-es fokozatú vérzést tapasztalnak a kombinációs kezelés során. Kérjük olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását.
Diabetes mellitus fordulhat elő atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés során. A kezelőorvosnak ellenőriznie kell a vércukorszintet az atezolizumab plusz bevacizumab kombinált kezelés előtt, illetve időszakosan a terápia során, ahogy az klinikailag javasolt.
Az atezolizumab monoterápiás alkalmazása metasztatikus NSCLC első vonalbeli kezelésében
Az orvosnak gondolnia kell az atezolizumab hatásának késleltetett kialakulására, mielőtt megkezdené az első vonalbeli monoterápiás kezelést az NSCLC-s betegeknél. A randomizálást követő
2,5 hónapban több halálesetet észleltek, azonban ezután hosszú távú túlélési előnyt figyeltek meg atezolizumabbal történő kezelés esetén a kemoterápiával összehasonlítva. Nem sikerült a korai halálesetekkel összefüggő specifikus tényező(ke)t azonosítani (lásd 5.1 pont).
A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek
A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnesisében autoimmun betegség, pneumonitis szerepelt, illetve akiknél aktív agyi áttét, HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés (HCC-ben nem szenvedő betegek esetén), súlyos cardiovascularis betegség állt fenn, valamint az inadekvát hematológiai és célszervi funkcióval rendelkező betegeket. Azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való beválasztás előtti 28 napban élő attenuált vakcinát kaptak vagy a vizsgálatba való belépés előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló kezelésben, illetve a vizsgálatba való belépés előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesültek, orálisan vagy intravénásan antibiotikumot kaptak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, kizárták a vizsgálatokból.
Betegkártya
A gyógyszert felíró szakorvosnak meg kell beszélnie a Tecentriq-kezelés kockázatait a beteggel. A beteget betegkártyával kell ellátni, és fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a kártyát mindig vigye magával.
Terhesség és szoptatás: Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az
atezolizumab-kezelés alatt és még 5 hónapig azt követően.
Terhesség
Az atezolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Az atezolizumabbal nem végeztek fejlődési és reprodukcióra vonatkozó vizsgálatokat. Állatkísérletek szerint a PD-L1/PD-1 jelátviteli rendszer gátlása egér-vemhességimodellekben a fejlődő magzat immunmediált kilökődéséhez vezethet, amely a magzat halálát okozza (lásd 5.3 pont). Ezek az eredmények azt a potenciális kockázatot mutatják az atezolizumab hatásmechanizmusának alapján, hogy az atezolizumab alkalmazása a terhesség alatt magzati károsodást okozhat, beleértve a vetélés és a halvaszületés emelkedett arányát is.
A humán immunglobulin G1 (IgG1)-ről ismert, hogy átjut a placenta barrieren; és mivel az atezolizumab IgG1-típusú molekula, ezért megvan annak a lehetősége, hogy átkerül az anyából a fejlődő magzatba.
Az atezolizumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az atezolizumabbal történő kezelést.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az atezolizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az atezolizumab egy monoklonális antitest, amely várhatóan kiválasztódik az előtejbe, és alacsony szinten jelen lehet a későbbiekben is. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a Tecentriq-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az atezolizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az atezolizumabbal nem végeztek reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. Habár a 26 hetes ismételt dózistoxicitási vizsgálatok alapján az atezolizumab hatással volt a menstruációs ciklusra az ajánlott dózist kapó betegek AUC-értékének 6-szorosára becsült
AUC-értékkel rendelkező betegeknél, és ez a hatás reverzibilis volt (lásd 5.3 pont). Nem volt hatása a hím reprodukciós szervekre.
Túladagolás: Az atezolizumab túladagolásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre információk.
Túladagolás esetén a betegeknél jelentkező mellékhatások okozta jeleket és tüneteket szigorúan
ellenőrizni kell, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést. Farmakodinámia: Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek. ATC kód: L01FF05. Hatásmechanizmus
A programozott sejthalál-ligand 1 (programmed death-ligand 1) (PD-L1) a daganatsejteken és/vagy a daganatot infiltráló immunsejteken expresszálódhat, és a daganat mikrokörnyezetében hozzájárulhat a daganatellenes immunválasz gátlásához. A T-sejtek és az antigént prezentáló sejtek felszínén lévő
PD-1- és B7.1-receptorokhoz kötődve a PD-L1 gátolja a citotoxikus T-sejtek aktivitását, a T-sejtek
proliferációját és a citokintermelődést.
Az atezolizumab egy Fc-régióban genetikailag szerkesztett, humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amely közvetlenül kötődik a PD-L1-hez, biztosítva a kettős gátlást a PD-1- és a B7.1-receptorokon, ezzel megszünteti az immunválasz PD-L1/PD-1 által mediált gátlását, így a daganatellenes immunválasz reaktiválását váltja ki antitestfüggő celluláris citotoxicitás nélkül. Az atezolizumab a PD-L2/PD-1 kölcsönhatásra nem hat, ezáltal a PD-L2/PD-1 mediálta gátló jelek továbbra is fennmaradnak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Urothelialis carcinoma
IMvigor211 (GO29294): randomizált vizsgálat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő, korábban kemoterápiában részesülő betegeknél
Egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálatot (IMvigor211) végeztek az atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére kemoterápiával (a vizsgáló választása szerint vinflunin, docetaxel vagy paklitaxel) összehasonlítva olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegekkel, akiknek a betegsége valamely platinatartalmú kezelési séma alkalmazása során vagy azt követően progrediált. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepelt, aktív vagy
kortikoszteroid-függő agyi metasztázisuk volt, akiket a vizsgálatba történő bevonás előtti 28 napban élő, attenuált vakcinával oltottak be, továbbá azokat, akik a bevonás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, illetve a bevonás előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak. A tumorértékelések 9 hetente történtek az első 54 hét során, majd ezt követően 12 hetente. A tumormintákban prospektíven értékelték a tumort infiltráló immunsejteken (IC) történő PD-L1-expressziót, és az eredményeket a PD-L1-expressziót mutató alcsoportok meghatározására használták az alábbiakban leírt elemzésekhez.
Összesen 931 beteget vontak be a vizsgálatba. A betegeket (1:1 arányban) az atezolizumab-kezelésre vagy kemoterápiára randomizálták. A randomizációt az alábbiak szerint stratifikálták: kemoterápia (vinflunin vs. taxán), a tumort infiltráló immunsejtek (IC) PD-L1-expressziós státusza (< 5% vs.
≥ 5%), a prognosztikai kockázati faktorok száma (0 vs. 1-3), valamint a májáttétek jelenléte (igen vs.
nem). Prognosztikai kockázati tényezőnek számított a korábbi kemoterápia óta eltelt kevesebb mint
3 hónapos időtartam, a 0-nál magasabb ECOG-teljesítménystátusz-érték, és a 10 g/dl-nél alacsonyabb hemoglobinszint.
Az atezolizumabot fix 1200 mg dózisban alkalmazták 3 hetente, intravénás infúzió formájában. Nem volt megengedett az atezolizumab dózisának csökkentése. A betegeket a vizsgáló által megítélt kedvező klinikai hatás elvesztéséig, illetve elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kezelték. A vinflunint 320 mg/m2 dózisban intravénás infúzió formájában alkalmazták minden 3 hetes ciklus
1. napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A paklitaxelt 175 mg/m2 dózisban 3 órán keresztül beadott intravénás infúzió formájában alkalmazták minden
3 hetes ciklus 1. napján, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A docetaxelt 75 mg/m2 dózisban alkalmazták intravénás infúzió formájában minden 3 hetes ciklus
1. napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A kezelés medián időtartama az összes kezelt betegre vonatkozóan 2,8 hónap volt az atezolizumab-karon, 2,1 hónap a vinflunin- és a paklitaxel-karon, illetve 1,6 hónap a docetaxel-karon.
Az elsődleges elemzési populáció demográfiai és kiindulási betegségjellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 31-88 év), a betegek 77,1%-a férfi volt. A betegek többsége fehérbőrű (72,1%) volt, a kemoterápiás karon a betegek 53,9%-a kapott vinflunint, a betegek 71,4%-a rendelkezett legalább egy rossz prognosztikai kockázati tényezővel, és a betegek 28,8%-ának volt májáttéte kiinduláskor. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,6%) vagy 1 (54,4%) volt. A betegek 71,1%-ánál a primer tumor helye a húgyhólyagban volt, míg a betegek
25,4%-ának a húgyúti traktus felső szakaszán lévő UC-je volt. A betegek 24,2%-a korábban csak platinabázisú adjuváns- vagy neoadjuváns-kezelésben részesült, és betegségük 12 hónapon belül progrediált.
Az IMvigor211 vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok a vizsgálói értékelésen alapuló RECIST 1.1 verziója (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén 1.1 verzió) szerint értékelt objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak. Az OS tekintetében a kezelési kar és a kontrollkar között történő összehasonlításokat az IC2/3, az IC1/2/3 és az ITT (intention-to-treat, kezelni szándékozott; vagyis az összes vizsgálatba bevont beteg) populációkban hierarchikus, rögzített sorrendben végezték a tesztelést, kétoldalas (5%-os) stratifikált lograng-próba alapján, az alábbiak szerint; 1. lépés: IC2/3 populáció; 2. lépés: IC1/2/3 populáció;
3. lépés: összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populáció (all comers). A 2. és 3. lépésben az OS eredményeit csak akkor tesztelhették formálisan statisztikai szignifikancia szempontjából, ha az előző lépés eredménye statisztikailag szignifikáns volt.
A túlélés követésének medián értéke 17 hónap volt. Az IMvigor211 vizsgálat elsődleges elemzése szerint az OS elsődleges végpontja nem teljesült. Az atezolizumab nem mutatott statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt a kemoterápiával összehasonlítva a korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztsorrend szerint az IC2/3 populációt vizsgálták először, melynél az OS relatívhazárd-értéke 0,87 [95%-os (confidence interval, CI) megbízhatósági tartomány: 0,63; 1,21: az OS medián értéke
11,1 hónap az atezolizumabra és 10,6 hónap a kemoterápiára vonatkozóan] volt. A stratifikált lograng- próba p-értéke 0,41 volt, így ebben a populációban az eredmények nem tekinthetőek statisztikailag szignifikánsnak. Következésképpen az OS tekintetében nem lehet elvégezni a statisztikai szignifikancia formális elemzését az IC1/2/3, illetve az összes vizsgálatba bevont beteget (all comers) tartalmazó populációkra vonatkozóan, és ezeknek az elemzéseknek az eredményei exploratívnak tekinthetőek. Az összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populációra vonatkozó legfontosabb eredményeket a 4. táblázat összesíti. Az 1. ábra mutatja az OS Kaplan–Meier-görbéjét az összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populációra vonatkozóan.
Az ITT populációban egy frissített, exploratív túlélési analízist végeztek el, 34 hónapos medián túlélési követési időnél. A medián OS 8,6 hónap volt (95%-os CI: 7,8, 9,6) az atezolizumab-karon és 8,0 hónap (95%-os CI: 7,2, 8,6) a kemoterápiás karon, a relatív hazárd (HR) 0,82
(95%-os CI: 0,71, 0,94) volt. Az 12 hónapos OS-arányok elsődleges analízise során megfigyelt tendenciának megfelelően, számszerűleg magasabb, 24 hónapos és 30 hónapos OS-arányokat figyeltek meg az atezolizumab-karon lévő betegeknél, a kemoterápiás karhoz képest, az ITT populációban. A
24. hónapnál életben lévő betegek százalékos aránya (KM- [Kaplan–Meier-féle] becslés) 12,7% volt a kemoterápiás karon és 22,5% az atezolizumab-karon; valamint 30. hónapnál (KM-becslés) 9,8% volt a kemoterápiás karon és 18,1% az atezolizumab-karon.
4. táblázat: Az IMvigor211 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása az összes betegre vonatkozóan
| Hatásossági végpont |
Atezolizumab Kemoterápia (n = 467) (n = 464) |
| Elsődleges hatásossági végpont |
| Teljes túlélés (OS)* |
| Halálesetek száma (%) |
324 (69,4%) |
350 (75,4%) |
| Eseményekig eltelt medián idő (hónap) |
8,6 |
8,0 |
| 95%-os CI |
7,8; 9,6 |
7,2; 8,6 |
| Stratifikáltǂ relatív hazárd (95%-os CI) |
|
0,85 (0,73; 0,99) |
| 12 hónapos OS-arány (%)** |
39,2% |
32,4% |
| Másodlagos és exploratív végpontok |
| Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST 1.1 verzió) |
| Események száma (%) |
407 (87,2%) |
|
410 (88,4%) |
| A PFS medián időtartama (hónap) |
2,1 |
|
4,0 |
| 95%-os CI |
2,1; 2,2 |
|
3,4; 4,2 |
| Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI) |
|
1,10 (0,95; 1,26) |
|
| Vizsgáló által értékelt ORR (RECIST 1.1 verzi |
ó) n = 462 |
|
n = 461 |
| Megerősített választ adók száma (%) |
62 (13,4%) |
|
62 (13,4%) |
| 95%-os CI |
10,45; 16,87 |
|
10,47; 16,91 |
| Teljes választ adók száma (%) |
16 (3,5%) |
|
16 (3,5%) |
| Részleges választ adók száma (%) |
46 (10,0%) |
|
46 (10,0%) |
| Stabil betegek száma (%) |
92 (19,9%) |
|
162 (35,1%) |
| Vizsgáló által értékelt DOR (RECIST 1.1 verzi |
ó) n = 62 |
|
n = 62 |
| Medián, hónapokban kifejezve*** |
21,7 |
|
7,4 |
| 95%-os CI |
13,0; 21,7 |
|
6,1; 10,3 |
CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, ORR = objektív válaszarány, OS = teljes túlélés,
PFS = progressziómentes túlélés, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió
* Egy összes bevont betegre vonatkozóan elvégzett OS-elemzést végeztek stratifikált lograng-próba alapján és az eredmény csak leíró jelleggel került megadásra (p = 0,0378); az előre meghatározott elemzés hierarhiája szerint, az OS-analízisre vonatkozó p-érték a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan nem tekinthető statisztikailag szignifikánsnak.
ǂ A kemoterápia (vinflunin vs. taxán), a tumort infiltráló immunsejtek státusza (< 5% vs. ≥ 5%), a prognosztikai kockázati faktorok száma (0 vs. 1-3), és a májáttétek jelenléte (igen vs. nem) alapján startifikálva.
** Kaplan-Meier-féle becslés alapján
*** A válasz fennállt az atezolizumab-karon a válaszadók 63%-ánál, és a kemoterápiás karon a válaszadók 21%-ánál.
1. ábra: A teljes túlélés (OS), Kaplan–Meier-görbe (IMvigor211 vizsgálat)
IMvigor210 (GO29293): egykarú vizsgálat, amelyet olyan korábban nem kezelt, urotheliealis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek, akiknél ciszplatin-kezelés nem volt alkalmazható, illetve olyan urothelialis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek, akik korábban kemoterápiát kaptak
Egy II. fázisú multicentrikus, nemzetközi, két kohorszos, egykaros klinikai vizsgálatot (IMvigor210) végeztek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben (urothelialis hólyagrákként is nevezett) szenvedő betegeknél.
A vizsgálatba összesen 438 beteget vontak be, akiket két kohorszba soroltak. Az 1. kohorszba a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegek tartoztak, akiknél a ciszplatin-bázisú kemoterápia nem volt megfelelő, illetve nem volt alkalmazható, vagy akiknél a platinabázisú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiás kezelés után legalább 12 hónap eltelte után progrediált a betegség. A 2. kohorszba azok a betegek tartoztak, akik legalább egy platinabázisú kemoterápiás kezelést már kaptak a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC kezelésére, vagy akiknél a platinabázisú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiás kezelést követő
12 hónapon belül a betegség progrediált.
Az 1. kohorszban 119 beteget 1200 mg atezolizumabbal kezeltek, amelyet intravénás infúzió formájában 3 hetente a betegség progressziójáig kaptak. A medián életkor 73 év volt. A legtöbb beteg férfi (81%), és a betegek többsége fehérbőrű volt (91%).
Az 1. kohorszban 45 betegnek (38%) az ECOG-teljesítménystátusza 0 volt, 50 betegnek (42%) az
ECOG-teljesítménystátusza 1 volt és 24 betegnek (20%) az ECOG-teljesítménystátusza 2 volt, 35 betegnek (29%) nem voltak Bajorin-féle kockázati tényezői (ECOG-teljesítménystátusz ≥ 2 és
visceralis metasztázis), 66 betegnek (56%) egy Bajorin-féle kockázati tényezője, 18 betegnek (15%) két Bajorin-féle kockázati tényezője volt, 84 károsodott vesefunkciójú beteg (71%) (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 60 ml/perc), és 25 (21%) májmetasztázissal rendelkező beteg volt.
Az 1. kohorsz elsődleges hatásossági végpontja a megerősített objektív válaszarány (ORR) volt, egy független értékelő intézmény (IRF, independent review facility) RECIST 1.1-verziót alkalmazó vizsgálata alapján.
Az elsődleges elemzést akkor végezték el, amikor megtörtént minden beteg legalább 24 hetes utánkövetése. A kezelés medián időtartama 15,0 hét volt, a túlélésre vonatkozó követés medián időtartam 8,5 hónap volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A RECIST 1.1-verziója alapján az IRF által megállapított objektív válaszadási arány (ORR) klinikailag releváns volt, azonban az előre meghatározott történelmi kontroll 10%-os válaszadási arányával történő összehasonlításakor az elsődleges végpontra vonatkozóan nem volt statisztikailag szignifikáns az eredmény. A megerősített válaszadási arány (ORR) az IRF-RECIST 1.1 verzió alapján 21,9% volt (95%-os CI: 9,3; 40,0) azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 5%, 18,8% volt (95%-os CI: 10,9; 29,0) azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 1% és 19,3% volt (95%-os CI: 12,7; 27,6) az összes vizsgálatba bevont betegre vonatkozóan. A válasz időtartamának medián értékét (DOR) egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az összes vizsgálatba bevont beteget magába foglaló csoportban sem érték el. A teljes túlélés (OS) nem volt érett az eseményt mutató betegek hozzávetőlegesen 40%-os aránya mellett. A teljes túlélés (OS) medián értéke minden alcsoportra vonatkozóan (PD-L1-expresszió ≥ 5% és ≥1%) és az összes vizsgálatba bevont beteg esetén
10,6 hónap volt.
Az 1. kohorszra vonatkozóan egy frissített elemzést végeztek, melyben a túlélésre vonatkozó utánkövetés medián időtartama 17,2 hónap volt. Ennek eredményeit az 5. táblázat foglalja össze. A válasz időtartamának (DOR) medián értékét egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az egész betegcsoportra vonatkozóan sem érték el.
5. táblázat: Az IMvigor210 vizsgálat 1. kohorszából származó frissített hatásossági adatok összefoglalása
| Hatásossági végpont |
PD-L1-
expresszió ≥ 5% a tumort infiltráló immunsejteken |
PD-L1-
expresszió ≥ 1% a tumort infiltráló immunsejteken |
Az összes, vizsgálatba bevont beteg |
| ORR (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió) |
n = 32 |
n = 80 |
n = 119 |
| Válaszadók száma (%) |
9 (28,1%) |
19 (23,8%) |
27 (22,7%) |
| 95%-os CI |
13,8; 46,8 |
15,0; 34,6 |
15,5; 31,3 |
| Teljes választ adók száma (%) 95%-os CI |
4 (12,5%)
(3,5; 29,0) |
8 (10,0%)
(4,4; 18,8) |
11 (9,2%)
(4,7; 15,9) |
| Részleges választ adók száma (%) 95%-os CI |
5 (15,6%)
(5,3; 32,8) |
11 (13,8%)
(7,1; 23,3) |
16 (13,4%)
(7,9; 20,9) |
| DOR (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió) |
n = 9 |
n = 19 |
n = 27 |
| Eseményt mutató betegek száma (%) |
3 (33,3%) |
5 (26,3%) |
8 (29,6%) |
| Medián (hónap) (95%-os CI) |
NE (11,1; NE) |
NE (NE) |
NE (14,1; NE) |
| PFS (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió) |
n = 32 |
n = 80 |
n = 119 |
| Eseményt mutató betegek száma (%) |
24 (75,0%) |
59 (73,8%) |
88 (73,9%) |
| Medián (hónap) (95%-os CI) |
4,1 (2,3; 11.8) |
2.9 (2,1; 5.4) |
2,7 (2,1; 4.2) |
| OS |
n = 32 |
n = 80 |
n = 119 |
| Eseményt mutató betegek száma (%) |
18 (56,3%) |
42 (52,5%) |
59 (49,6%) |
| Medián (hónap) (95%-os CI) |
12,30 (6,0; NE) |
14,1 (9,2; NE) |
15,9 (10,4; NE) |
| 1 éves OS arány (%) |
52,4% |
54,8% |
57,2% |
CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, IC = daganatot infiltráló immunsejtek, IRF = független
értékelő intézmény, NE = nem megbecsülhető, ORR = objektív válaszarány, OS = teljes túlélés, PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió
A 2. kohorszban az elsődleges együttes (co-primary) végpontok az IRF által a RECIST 1.1. verziója
alapján értékelt megerősített objektív válaszadási arány és a vizsgáló által a Módosított RECIST
(mRECIST) kritériumok alapján megállapított objektív válaszadási arány voltak. 310 beteg részesült 3 hetente 1200 mg intravénás infúzió formájában atezolizumab-kezelésben a kedvező klinikai hatás elvesztéséig. A 2. kohorsz elsődleges elemzését akkor végezték el, amikor minden beteg legalább
24 hetes utánkövetése megtörtént. A vizsgálat teljesítette az elsődleges együttes (co-primary) végpontját a 2. kohorszra vonatkozóan; az IRF által a RECIST 1.1. verziója alapján értékelt és a vizsgáló által mRECIST alapján megállapított, statisztikailag szignifikáns objektív válaszadási arány (ORR) volt kimutatható, összehasonlítva az előre meghatározott történelmi kontroll 10%-os válaszadási arányával.
A 2. kohorszra vonatkozóan a túlélési idő medián 21,1 hónapos utánkövetése mellett is végeztek elemzést. A megerősített, IRF-RECIST 1.1 verzió által mért ORR-érték 28,0% volt (95%-os CI: 19,5; 37,9) a PD-L1-t ≥ 5%-ban expresszáló betegeknél, 19,3% (95%-os CI: 14,2; 25,4) volt a
PD-L1-t ≥ 1%-ban expresszáló betegeknél és 15,8% (95%-os CI: 11,9; 20,4) volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A megerősített ORR a vizsgáló által értékelt mRECIST alapján 29,0% (95%-os CI: 20,4; 38,9) volt a PD-L1-t ≥ 5%-ban expresszáló betegeknél, 23,7% (95%-os CI: 18,1; 30,1) volt a PD-L1-t ≥ 1%-ban expresszáló betegeknél, és 19,7% (95%-os CI: 15,4; 24,6) volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A teljes válaszok aránya az IRF-RECIST 1.1 verzió alapján a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan 6,1% (95%-os CI: 3,7; 9,4) volt. A
2. kohorszban a válasz időtartamának (DOR) mediánját egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az összes bevont beteg esetén sem érték el, azonban a PD-L1-t < 1%-ban (13,3 hónap, 95%-os CI: 4,2; NE) expresszáló betegek csoportja elérte ezt az értéket. A 12 hónapos OS-arány 37% volt az összes betegre vonatkozóan.
IMvigor130 (WO30070): III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálat, amelyben az atezolizumabot monoterápiában és platinabázisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akik kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedtek.
A független, adatokat értékelő bizottság (independent Data Monitoring Committee, iDMC) javaslata alapján, a túlélési adatok korai felülvizsgálatát követően, az atezolizumab-monoterápia-karon az alacsony tumor PD-L1-expressziós státuszú (az immunsejtek PD-L1-expressziója alacsonyabb mint 5%, immunhisztokémiával vizsgálva) betegek bevonását leállították, miután ebben az alcsoportban a teljes túlélés csökkenését figyelték meg. A független, adatokat értékelő bizottság (iDMC) nem ajánlotta a kezelés semmilyen változtatását azoknál a betegeknél, akiket már randomizáltak, és a monoterápia-karon kezelést kapnak. További változtatást nem javasoltak.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma
Korai stádiumú NSCLC adjuváns kezelése
IMpower010 (GO29527): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet olyan reszekált NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik a reszekció után ciszplatin-alapú kemoterápiában részesültek.
A GO29527 (IMpower010) egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált vizsgálat, amelyet az IB (≥4 cm-es tumor) – IIIA stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél (az Union for International Cancer Control [UICC]/American Joint Committee on Cancer [AJCC] által kidolgozott stádiumbesorolási rendszer 7. kiadása alapján) az adjuváns kezelésként adott atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek.
Az alábbi kiválasztási kritériumok azok, amelyek meghatározzák a magas kiújulási kockázatú betegeket, akik a terápiás javallatba tartoznak, és a 7. kiadású stádiumbeosztási rendszer szerinti II-IIIA stádiumú betegpopulációt tükrözik:
Olyan tumor, amelynek a mérete ≥5 cm; vagy bármilyen méretű tumor, amelyhez N1 vagy N2 státusz társul; vagy a mellkasi struktúrákra terjedő tumorok (olyan tumor, amely közvetlenül a parietalis pleurába, a mellkasfalba, a rekeszizomba, a nervus phrenicusba, a mediastinalis pleurába, a parietalis pericardiumba, a mediastinumba, a szívbe, a nagyerekbe, a légcsőbe, a nervus laryngeus recurrens
ágába, a nyelőcsőbe, a csigolyatest(ek)be, a carinába hatol); vagy a főhörgőt a carinától <2 cm-re distalisan, de a carina érintettsége nélkül érintő tumor; vagy a teljes tüdő atelectasiáját vagy obstruktív pneumonitiszét okozó tumor; vagy olyan tumor, ami a primer tumorral azonos lebenyben vagy azonos oldali másik lebenyben különálló góc(ok)kat ad.
A vizsgálat nem terjedt ki azokra az N2 státuszú betegekre, akiknél a tumor a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus recurrens ágát, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát érintette, vagy akiknél különálló daganatos góc(ok) volt(ak) egy másik ipsilateralis lebenyben.
Összesen 1280 bevont betegnél teljes tumor-reszekciót végeztek és alkalmasak voltak arra, hogy legfeljebb 4 ciklus ciszplatin-alapú kemoterápiát kapjanak. A ciszplatin-alapú kemoterápiás kezelési sémákat a 6. táblázat ismerteti.
6. táblázat: Adjuváns kemoterápiás kezelési sémák (IMpower010)
| Adjuváns ciszplatin-alapú kemoterápia:
Ciszplatin 75 mg/m2 intravénásan minden 21 napos ciklus 1. napján a következő kezelési sémák egyikével |
Vinorelbin 30 mg/m2 intravénásan, 1. nap és 8. nap |
| Docetaxel 75 mg/m2 intravénásan, 1. nap |
| Gemcitabin 1250 mg/m2 intravénásan, 1. nap és 8. nap |
| Pemetrexed 500 mg/m2 intravénásan, 1. nap (nem laphámsejtes) |
A ciszplatin-alapú kemoterápia (legfeljebb 4 ciklus) befejezése után összesen 1005 beteget randomizáltak 1:1 arányban az atezolizumab (A kar) vagy a legjobb szupportív kezelés (BSC) (B kar) karok egyikére. A betegek fix dózisú 1200 mg atezolizumabot kaptak iv. infúzióban 3 hetente
16 cikluson keresztül, kivéve, ha a betegség kiújult vagy elfogadhatatlan toxicitás lépett fel. A randomizálást a nem, a betegség stádiuma, a szövettan és a PD-L1-expresszió szerint stratifikálták.
Kizárták azokat a betegeket, akiknél a kórelőzményben autoimmun betegség szerepelt, akik a randomizálást megelőző 28 napban élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinát kaptak, akik a randomizálás előtti 4 hétben szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, vagy akik a randomizálás előtti két hétben szisztémás immunszupresszív gyógyszereket kaptak. Tumorértékeléseket a randomizálási szakasz kiindulásakor, az 1. ciklus 1. napját követő első évben 4 havonta, majd az
5. évig 6 havonta, ezt követően évente végeztek.
Az ITT populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26–84 év), és a betegek 67%-a volt férfi. A betegek többsége fehér bőrű (73%) és 24%-a ázsiai volt. A betegek többsége aktuálisan vagy korábban dohányzott (78%), a kiinduláskori ECOG-teljesítménystátusz 0 (55%) vagy 1 (44%) volt. A betegek 12%-ának betegsége IB stádiumú, 47%-nak II. stádiumú, és 41%-nak IIIA stádiumú volt. VENTANA PD-L1 (SP263) vizsgálattal mérve a PD-L1-expresszió a tumorsejteken a betegek 55%-ánál ≥1% volt, míg 26%-ánál ≥50% volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által meghatározott betegségmentes túlélés (DFS) volt. A DFS a randomizálás időpontjától az alábbiak bármelyikének első előfordulásáig eltelt időt jelentette: első dokumentált betegségkiújulás, új primer NSCLC vagy bármely okból bekövetkező halálozás, amelyik legelőször bekövetkezett. Az elsődleges hatásossági célkitűzés a DFS értékelése volt a II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥1% PD-L1-expressziójú betegpopulációban. A legfontosabb másodlagos hatásossági célkitűzések a DFS értékelése volt II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥50%
PD-L1-expressziójú betegpopulációban, valamint a teljes túlélés (OS) értékelése az ITT populációban.
A DFS időközi elemzése időpontjában a vizsgálat teljesítette az elsődleges végpontot. Az utánkövetés medián ideje körülbelül 32 hónap volt. A II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥50%
PD-L1-expressziójú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció (n=209) körében végzett elemzésben klinikailag jelentős DFS-javulást figyeltek meg az atezolizumab-karon a BSC-karhoz képest (7. táblázat). A DFS időközi elemzésének elvégzésekor az OS-adatok még
éretlenek voltak, körülbelül 16,3% halálozást jelentettek a PD-L1-expresszió ≥50% TC, II-IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopulációban. Az OS feltáró elemzése arra utalt, hogy az atezolizumab kedvezőbb eredményeket ad a BSC-nél 0,39 stratifikált relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,18; 0,82) ebben a betegpopulációban.
A tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II-IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy
ALK-átrendeződések nélküli betegpopulációra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket a
7. táblázat foglalja össze. A DFS-re vonatkozó Kaplan-Meier görbe a 2. ábrán látható.
7. táblázat: Hatásossági eredmények összegzése a tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II-IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopulációban (IMpower010)
| Hatásossági végpont |
A kar
(Atezolizumab) |
B kar
(Legjobb szupportív kezelés) |
| Vizsgáló által értékelt DFS |
n=106 |
n=103 |
| Események száma (%) |
24 (22,6%) |
45 (43,7%) |
| DFS median időtartama (hónap) |
NE |
37,3 |
| 95%-os CI |
NE; NE |
30,1; NE |
| Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI) |
|
0,49 (0,29; 0,81) |
| 3 éves DFS arány (%) |
75,1 |
50,4 |
DFS = betegségmentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem megbecsülhető
2. ábra: A tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II–IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció betegségmentes túlélésére vonatkozó
Kaplan-Meier-görbe (IMpower010)
A BSC-karhoz képest az atezolizumab-karon megfigyelt DFS-javulás rendre megfigyelhető volt a tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II–IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy
ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció előre meghatározott alcsoportjainak többségében, köztük a nem laphámsejtes NSCLC-ben (nem stratifikált relatív hazárd: 0,35, 95%-os CI: 0,18; 0,69; medián DFS: NE vs. 35,7 hónap) és a laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél is (nem stratifikált relatív hazárd: 0,60, 95%-os CI: 0,29; 1,26; medián DFS: 36,7 hónap vs. NE).
Metasztatikus NSCLC első vonalbeli kezelése
IMpower150 (GO29436): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban, bevacizumabbal vagy anélkül.
Az IMpower150 egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálat volt, melyet a paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban, bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek, kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegekkel.
Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 28 napban, a randomizálás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló szereket vagy 2 héten belül szisztémás immunszupresszív gyógyszereket kaptak, aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik voltak, képalkotó vizsgálattal megállapítható volt a mellkas nagy ereinek egyértelmű daganatos infiltrációja vagy a tüdőléziók egyértelmű cavitatiója. A tumor vizsgálatát 6 hetenként végezték el az 1. ciklus 1. napját követő
48 héten át, utána pedig 9 hetenként. Értékelték a daganatminták PD-L1-expresszióját a tumorsejteken (TC) és a tumort infiltráló immunsejteken (IC), az eredmények felhasználásával pedig meghatározták a PD-L1-expresszió alcsoportjait az alábbiakban részletezett elemzésekhez.
Összesen 1202 beteget vontak be a vizsgálatba, akiket 1:1:1 arányban randomizáltak a 8. táblázatban bemutatott kezelések egyikére. A randomizálást a nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálták.
8. táblázat: Intravénás kezelési sémák (IMpower150)
| Kezelési séma |
Indukció
(Négy vagy hat, 21 napos ciklus) |
Fenntartó kezelés (21 napos ciklusok) |
| A |
Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6) |
Atezolizumaba (1200 mg) |
| B |
Atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd (15 mg/ttkg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6) |
Atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd (15 mg/ttkg) |
| C |
Bevacizumabd (15 mg/ttkg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6) |
Bevacizumabd (15 mg/ttkg) |
|
|
a Az atezolizumabot a vizsgáló által meghatározott klinikai előny megszűnéséig adagolták
b A paklitaxel kezdő adagja az ázsiai rasszhoz/etnikumhoz tartozó betegeknél 175 mg/m2 volt, ugyanis az ázsiai országokból származó betegeknél összességében a hematológiai toxicitás magasabb szintű volt, mint a nem ázsiai országokból származóknál.
c A paklitaxelt és a karboplatint 4 vagy 6 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták, amelyik ezek közül hamarabb bekövetkezett.
d. A bevacizumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták.
A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői kellő egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 31-90), és a betegek 60%-a volt férfi. A betegek többsége (82%) fehér bőrű volt. A betegek hozzávetőlegesen 10%-ának volt ismert EGFR-mutációja, 4%-ának volt ismert ALK-átrendeződése, 14%-ának májáttétei voltak a vizsgálat kezdetén, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (80%). A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A betegek 51%-ánál a daganatminták PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken vagy ≥1% a tumort infiltráló
immunsejteken, 49%-uknál pedig a daganatminták PD-L1-expressziója < 1% volt a tumorsejteken, és
< 1% a tumort infiltráló immunsejteken.
A PFS végső elemzésének időpontjában a betegek követési idejének mediánja 15,3 hónap volt. Az ITT populáció – amelybe beletartoztak azok az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegek, akiket korábbiakban tirozin-kináz-inhibitorokkal kellett volna kezelni – klinikailag jelentős PFS-javulást mutatott a B karon, szemben a C karral (HR: 0,61, 95%-os CI: 0,52; 0,72; medián PFS 8,3, ill. 6,8 hónap).
Az OS (teljes túlélés) interim analízisének időpontjában a betegek követésének mediánja 19,7 hónap volt. Ennek az elemzésnek, valamint az ITT populáció frissített PFS-analízisének a kulcsfontosságú eredményeit a 9. és a 10. táblázat összesíti. Az OS Kaplan–Meier-görbéjét az ITT populációban a
3. ábra mutatja be. A 4. ábra az OS-eredményeit összesíti az ITT- és a PD-L1-alcsoportokban. A PFS frissített eredményei is megtalálhatók az 5. és a 6. ábrán.
9. táblázat: A frissített hatásossági eredményeinek összefoglalása az ITT populációban (IMpower150)
| Hatásossági végpont |
A kar (atezolizumab + paklitaxel + karboplatin) |
B kar (atezolizumab +
bevacizumab + paklitaxel
+ karboplatin) |
C kar (bevacizumab + paklitaxel + karboplatin) |
| Másodlagos végpontok# |
| Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1)* |
n = 402 |
n = 400 |
n = 400 |
| Események száma (%) |
330 (82,1%) |
291 (72,8%) |
355 (88,8%) |
| A PFS medián időtartama
(hónap) |
6,7 |
8,4 |
6,8 |
| 95%-os CI |
(5,7; 6,9) |
(8,0; 9,9) |
(6,0; 7,0) |
| Stratifikált relatív hazárdǂ^(95%-os CI) p-érték1,2 |
0,91 (0,78; 1,06)
0,2194 |
0,59 (0,50; 0,69)
< 0,0001 |
--- |
| 12 hónapos PFS (%) |
24 |
38 |
20 |
| OS interim analízise* |
n = 402 |
n = 400 |
n = 400 |
| Halálesetek száma (%)
Az eseményekig eltelt medián idő (hónap) 95%-os CI |
206 (51,2%)
19,5
(16,3; 21,3) |
192 (48,0%)
19,8
(17,4; 24,2) |
230 (57,5%)
14,9
(13,4; 17,1) |
| Stratifikált relatív hazárd‡^ (95%-os CI)
p-érték1,2 |
0,85 (0,71; 1,03)
0,0983 |
0,76 (0,63; 0,93)
0,006 |
--- |
| 6 hónapos OS (%) |
84 |
85 |
81 |
| 12 hónapos OS (%) |
66 |
68 |
61 |
| A vizsgáló által értékelt összesített legjobb válasz3* (RECIST 1.1) |
n = 401 |
n = 397 |
n = 393 |
| Kezelésre reagálók száma
(%) |
163 (40,6%) |
224 (56,4%) |
158 (40,2%) |
| 95%-os CI |
(35,8; 45,6) |
(51,4; 61,4) |
(35,3; 45,2) |
| Teljes remisszió száma (%) |
8 (2,0%) |
11 (2,8%) |
3 (0,8%) |
| Részleges remisszió száma (%) |
155 (38,7%) |
213 (53,7%) |
155 (39,4%) |
| Vizsgáló által értékelt DOR* (RECIST v1.1) |
n = 163 |
n = 224 |
n = 158 |
| Medián, hónapokban
kifejezve |
8,3 |
11,5 |
6,0 |
| 95%-os CI |
(7,1; 11,8) |
(8,9; 15,7) |
(5,5; 6,9) |
# Az elsődleges hatásossági végpontok a PFS és az OS voltak, és ezeket az ITT – vad típusú populációban
értékelték, vagyis az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket kizárták.
1Stratifikált lograng-próba alapján
2Tájékoztatási céllal megadva; az ITT populációban a B kar és a C kar összehasonlítását valamint az A kar és C
kar összehasonlítását formálisan még nem vizsgálták az előre meghatározott analízis hierarchia szerint
3Az összesített legjobb válasz a teljes remisszió és a részleges remisszió esetén
‡ Nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva
^C kar az összehasonlítás alapja minden relatív hazárd esetén
*Frissített PFS-analízis és interim OS-analízis a klinikai adatok lezárásakor, 2018. január 22.-én PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió.
CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, OS = teljes túlélés.
10. táblázat: Az A kar versus B kar frissített hatásossági eredményeinek összefoglalása az ITT populációban (IMpower150)
| Hatásossági végpont |
A kar (atezolizumab
paklitaxel + karboplatin) |
B kar
+ (atezolizumab + bevacizumab +
paklitaxel + karboplatin) |
| Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1)* |
n = 402 |
n = 400 |
| Események száma (%) |
330 (82,1%) |
291 (72,8%) |
| A PFS medián időtartama (hónap) |
6,7 |
8,4 |
| 95%-os CI |
(5,7; 6,9) |
(8,0; 9,9) |
| Stratifikált relatív hazárd‡^ (95%-os CI) p-érték1,2 |
|
0,67 (0,57; 0,79)
< 0,0001 |
| OS interim analízise* |
n = 402 |
n = 400 |
| Halálesetek száma (%)
Az eseményekig eltelt medián idő (hónap)
95%-os CI |
206 (51,2%)
19,5
(16,3; 21,3) |
192 (48,0%)
19,8
(17,4; 24,2) |
| Stratifikált relatív hazárd‡^ (95%-os CI) p-érték1,2 |
|
0,90 (0,74; 1,10)
0,3000 |
1Stratifikált lograng-próba alapján
2Tájékoztatási céllal megadva; az ITT populációban az A kar és a B kar összehasonlítását formálisan nem
vizsgálták az előre meghatározott analízis hierarchia szerint
‡ Nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva
*Frissített PFS-analízis és interim OS-analízis a klinikai adatok lezárásakor, 2018. január 22.-én
^Minden relatív hazárd esetén az A kar az összehasonlítás alapja
3. ábra: Az ITT populáció teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower150 vizsgálat)
4. ábra: Az ITT populáció teljes túlélésének forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján, a B és a C kar összehasonlítása (IMpower150 vizsgálat)
5. ábra: Az ITT populáció progressziómentes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower150 vizsgálat)
6. ábra: Az ITT populáció progressziómentes túlélésének forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján, a B és a C kar összehasonlítása (IMpower150 vizsgálat)
A teljes túlélés (OS) időközi elemzésének előre meghatározott alcsoportelemzései a teljes túlélés
javulását mutatták a B karon, a C karral összehasonlítva, EGFR-mutációval vagy
ALK-átrendeződéssel (relatív hazárd 0,54, 95%-os CI: 0,29, 1,03; medián OS nem érte el vs. 17,5 hónap) és májáttétekkel (relatív hazárd 0,52, 95%-os CI: 0,33, 0,82; medián OS 13,3 vs 9,4 hónap) rendelkező betegeknél. A progressziómentes túlélés javulását szintén igazolták
EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel (relatív hazárd 0,55, 95%-os CI: 0,35, 0,87; medián PFS 10,0 vs. 6,1 hónap) és májáttétekkel rendelkező betegeknél (relaítv hazárd 0,41, 95%-os CI: 0,26, 0,62; medián PFS 8,2 vs. 5,4 hónap). A teljes túlélés eredmények hasonlóak voltak a 65 év alatti, és a 65 éves vagy annál idősebb alcsoportokban. A 75 éves vagy annál idősebb betegekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan
következtetéseket lehessen levonni. Az összes alcsoport analízisre formális statisztikai vizsgálatot nem terveztek.
IMpower130 (GO29537): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél végeztek, nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban
Az GO29537 (IMpower130) egy III. fázisú, nyílt, randomizált vizsgálat volt, melyet a
nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban alkalmazott atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek, kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeknek korábban tirozinkináz-gátló kezelésben kellett részesülniük.
A betegek stádiumát az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. kiadása alapján határozták meg. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 28 napban, a randomizálás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló szereket vagy 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak, és aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik voltak. Nem voltak alkalmasak a részvételre azok a betegek sem, akiket korábban CD137-agonistákkal vagy immunellenőrzőpont-blokkoló terápiákkal (anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestek) kezeltek. Be lehetett azonban vonni azokat a betegeket, akik korábban anti-CTLA-4-kezelésben részesültek, feltéve, hogy az utolsó dózist legalább 6 héttel a randomizáció előtt kapták, és az anti-CTLA-4 nem idézett elő immunmediált súlyos mellékhatásokat (NCI CTCAE 3. és 4. fokozat). A tumor vizsgálatát 6 hetenként végezték el az 1. ciklust követő 48 hétben, utána pedig 9 hetenként. Értékelték a daganatminták
PD-L1-expresszióját a tumorsejteken (TC) és a tumort infiltráló immunsejteken (IC), az eredmények felhasználásával pedig meghatározták a PD-L1-expresszió alcsoportjait az alábbiakban részletezett elemzésekhez.
A vizsgálatba bevont betegeket – beleértve az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket – 2:1 arányban randomizálták a 11. táblázatban bemutatott kezelések egyikére. A randomizálást a nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek
PD-L1-expressziója szerint stratifikálták. A B kezelési sémában részesülő betegek a betegség progresszióját követően átléphettek a másik kezelési sémába, és atezolizumab-monoterápiát kaphattak.
11. táblázat: Intravénás kezelési sémák (IMpower130)
| Kezelési séma |
Indukció
(Négy vagy hat, 21 napos ciklus) |
Fenntartó kezelés (21 napos ciklusok) |
| A |
Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaxel (100 mg/m2)b,c + karboplatin (AUC 6)c |
Atezolizumab (1200 mg)a |
| B |
Nab-paklitaxel (100 mg/m2)b,c + karboplatin (AUC 6)c |
Legmegfelelőbb szupportív
kezelés vagy pemetrexed |
a Az atezolizumabot a vizsgáló által meghatározott klinikai előny megszűnéséig adagolták
b A nab-paklitaxelt a ciklusok 1., 8. és 15. napján adták be
c A nab-paklitaxelt és a karboplatint 4 vagy 6 cikluson keresztül, a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták, amelyik ezek közül hamarabb bekövetkezett
A vizsgálati populáció (n=679) demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 18-86). A betegek többsége férfi (59%), és fehér bőrű (90%) volt. A betegek 14,7%-ának májáttétei voltak a vizsgálat kezdetén, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (90%). A betegek többségénél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 1 (59%) és a daganatminták PD-L1-expressziója < 1% (kb.
52%) volt. A B karon lévő, az indukciós kezelést követően stabil betegség (SD), részleges válasz (PR) vagy teljes válasz (CR) stádiumában lévő 107 beteg közül 40-en váltottak pemetrexed-del történő fenntartó kezelésre.
Az elsődleges elemzést valamennyi betegnél elvégezték, kivéve az EGFR-mutációval vagy
ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket, mely ITT – vad típusú populációként definiálva (n=679). A betegek túlélésre vonatkozó követésének medián időtartama 18,6 hónap volt, és az atezolizumab + nab-paklitaxel + karboplatin karon az OS és a PFS javulását mutatták a kontrolhoz képest. A kulcsfontosságú eredményeket a 12. táblázat összesíti. Az OS és PFS Kaplan–Meier-görbéit a 7. és
9. ábra mutatja be. Az OS és PFS feltáró eredményeit a PD-L1-expresszió alapján a 8. és 10. ábra összesíti. A májáttétes betegeknél a PFS vagy az OS javulását nem tapasztalták az atezolizumab +
nab-paklitaxel + karboplatin karon, szemben a nab-paklitaxel + karboplatin karral (relatív hazárd: 0,93, 95%-os CI: 0,59; 1,47 a PFS-re, relatív hazárd: 1,04, 95%-os CI: 0,63, 1,72 az OS-re).
A nab-paklitaxel + karboplatin karon a betegek 59%-a kapott a betegség progresszióját követően daganatellenes immunterápiát, amely keresztezett kezelésként az atezolizumabot is magában foglalta (az összes beteg 41%-a), szemben az atezolizumab + nab-paklitaxel + karboplatin kar 7,3%-ával.
Egy hosszabb követés utáni (medián: 24,1 hónap) feltáró analízis szerint a medián OS mindkét karon
változatlan az elsődleges elemzéshez képest, relatív hazárd: 0,82 (95%-os CI: 0,67, 1,01).
12. táblázat: Az IMpower130 hatásossági eredményeinek összefoglalása az elsődleges elemzési
(ITT – vad típusú) populációban
| Hatásossági végpont |
A kar (atezolizumab
+ nab- paklitaxel + karboplatin) |
B kar
(nab-paklitaxel + karboplatin) |
| Összetett elsődleges végpontok |
| OS |
n = 451 |
n = 228 |
| Halálesetek száma (%) |
226 (50,1%) |
131 (57,5%) |
| Eseményig eltelt medián időtartam (hónap) |
18,6 |
13,9 |
| 95%-os CI |
(16,0; 21,2) |
(12,0; 18,7) |
| Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI) p-érték |
0,79 (0,64; 0,98)
0,033 |
| 12 hónapos OS (%) |
63 |
56 |
| A vizsgáló által értékelt PFS (RECIST 1.1) |
n = 451 |
n = 228 |
| Események száma (%) |
347 (76,9%) |
198 (86,8%) |
| PFS medián időtartama (hónap) |
7,0 |
5,5 |
| 95%-os CI |
(6,2; 7,3) |
(4,4; 5,9) |
| Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI) p-érték |
0,64 (0,54; 0,77)
< 0,0001 |
| 12 hónapos PFS (%) |
29% |
14% |
| Egyéb végpontok |
| Vizsgáló által értékelt ORR (RECIST v1.1)^ |
n = 447 |
n = 226 |
| Megerősített válaszadók száma (%) |
220 (49,2%) |
72 (31,9%) |
| 95%-os CI |
(44,5; 54,0) |
(25,8; 38,4) |
| Teljes válaszok száma (%) |
11 (2,5%) |
3 (1,3%) |
| Részleges válaszok száma (%) |
209 (46,8%) |
69 (30,5%) |
| Vizsgáló által értékelt megerősített DOR (RECIST v1.1) ^ |
n = 220 |
n = 72 |
| Medián (hónap) |
8,4 |
6,1 |
| 95%-os CI |
(6,9; 11,8) |
(5,5; 7,9) |
‡ Nem, valamint a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva
^A megerősített ORR és DOR feltáró végpontok
PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió.
CI = konfidenciaintervallum, ORR = objektív válaszarány, DOR = válasz időtartama, OS = teljes túlélés
7. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower130 vizsgálat)
8. ábra: A teljes túlélés forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján (IMpower130 vizsgálat)
9. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower130 vizsgálat)
10. ábra: A progressziómentes túlélés Forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján (IMpower130 vizsgálat)
IMpower110 (GO29431): Randomizált, III. fázisú vizsgálat kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél
Egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált vizsgálatot (IMpower110) végeztek az atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A betegek PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken (a PD-L1-re festődő tumorsejtek aránya ≥1%) vagy ≥1% volt a tumort infiltráló immunsejteken (a PD-L1-re festődő tumort infiltráló immunsejtek a tumor területének ≥1%-át fedik le) a VENTANA PD-L1 (SP142) vizsgálat értékelése alapján.
Összesen 572 beteget, 1:1 arányban, atezolizumab-kezelésre („A” vizsgálati kar) vagy kemoterápiára („B” vizsgálati kar) randomizáltak. Az atezolizumabot 1200 mg dózisban alkalmazták 3 hetente intravénás infúzió formájában, a vizsgáló által megítélt kedvező klinikai hatás elvesztéséig, illetve elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A kemoterápiás kezelési sémákat a 13. táblázat ismerteti. A randomizálást nem, ECOG teljesítménystátusz, szövettan, valamint a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-tumorexpressziója szerint stratifikálták.
13. táblázat: Kemoterápiás intravénás kezelési sémák (IMpower110)
| Kezelési séma |
Indukció
(Négy vagy hat 21 napos ciklus) |
Fenntartó kezelés (21 napos ciklusok) |
| B (Nem laphámsejtes) |
Ciszplatina (75 mg/m²) + pemetrexeda (500 mg/m²) VAGY karboplatina (AUC 6) + pemetrexeda (500 mg/m²) |
Pemetrexedb,d (500 mg/m²) |
| B
(Laphámsejte s) |
Ciszplatina (75 mg/m²) + gemcitabina,c (1250 mg/m2)
VAGY karboplatina (AUC 5) + gemcitabina,c (1000 mg/m2) |
A legmegfelelőbb
szupportív kezelésd |
a A ciszplatint, a karboplatint, a pemetrexedet és a gemcitabint 4 vagy 6 cikluson keresztül, a betegség progressziójáig vagy
elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig alkalmazták
b A pemetrexedet fenntartó kezelés formájában alkalmazták 21 naponként a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig
c A gemcitabint mindegyik ciklus 1. és 8. napján alkalmazták
d Nem volt megengedett az átlépés a kontroll vizsgálati karról (platinaalapú kemoterápia) az atezolizumabot kapó vizsgálati karra („A” vizsgálati kar)
Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepelt, akiket a randomizálás előtti 28 napban élő, attenuált vakcinával oltottak be, továbbá azokat, akik a bevonás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, illetve a bevonás előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak, illetve akiknek aktív vagy kezeletlen
KIR-metasztázisuk volt. A tumorértékelésre 6 hetente került sor az 1. ciklus 1. napját követő első
48 héten keresztül majd ezt követően 9 hetente.
A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között azoknál a betegeknél, akiknek a PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken vagy ≥1% volt a tumort infiltráló immunsejteken, nem rendelkeztek EGFR-mutációkkal vagy ALK-átrendeződéssel (n=554). A medián életkor 64,5 év volt (tartomány: 30–87) és a betegek 70%-a férfi volt. A betegek többsége fehér bőrű (84%) és ázsiai (14%) volt. A legtöbb beteg aktív vagy korábbi dohányos volt (87%), és a betegek kiindulási ECOG-teljesítményst Farmakokinetika: Az atezolizumab-expozíció az 1 mg/ttkg - 20 mg/ttkg dózistartományon belül dózisarányosan növekszik, beleértve az 1200 mg fix dózisban 3 hetente alkalmazott adagot is. A 472 beteg bevonásával végzett populációs elemzés az 1 mg/ttkg - 20 mg/ttkg dózistartományban lineáris kétkompartmentes eloszlási modellel és elsőrendű eliminációval írta le az atezolizumab farmakokinetikáját. Az intravénásan, 2 hetente alkalmazott 840 mg, a 3 hetente alkalmazott 1200 mg és a 4 hetente alkalmazott 1680 mg atezolizumab farmakokinetikai tulajdonságai azonosak; várhatóan e három adagolási sémával, hasonló teljes expozíció érhető el. Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a dinamikus egyensúlyi állapot többszöri adagolással, 6-9 hét elteltével alakul ki. A szisztémás akkumuláció értéke a görbe alatti terület tekintetében 1,91-szeres, a maximális koncentráció tekintetében 1,46-szoros, a maradék koncentráció tekintetében pedig 2,75-szörös volt.
Felszívódás
Az atezolizumab intravénás infúzióként alkalmazandó. Más alkalmazási módokat nem vizsgáltak. Eloszlás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt jelzi, hogy típusos betegnél a centrális kompartment megoszlási térfogata 3,28 l, a dinamikus egyensúlyi állapotú megoszlási térfogat 6,91 l.
Biotranszformáció
Az atezolizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták. Az antitestek főként katabolizmus útján ürülnek ki a szervezetből.
Elimináció
Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt jelzi, hogy az atezolizumab clearence-e napi 0,200 l és a
jellemző terminális eliminációs felezési ideje 27 nap. Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai és expozíció-válasz elemzéseken alapulva az életkor (21-89 év), a regionális és az etnikai hovatartozás, a vesekárosodás, az enyhe májkárosodás, a PD-L1-expresszió szintje, illetve az ECOG-teljesítménystátusz értéke nincs hatással az atezolizumab farmakokinetikájára. A testtömeg, a nem, a pozitív ADA-státusz, az albuminszintek és a tumorterhelés statisztikailag szignifikáns tényezők, de nincs klinikailag releváns hatásuk az atezolizumab farmakokinetikájára. A dózis módosítása nem ajánlott.
Idősek
Az atezolizumabbal időskorú betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az életkor hatását az
atezolizumab farmakokinetikájára egy populációs farmakokinetikai elemzés során értékelték. A
21-89 év közötti tartományba eső (medián életkor 62 év) betegek (n = 472) adatai alapján az életkor nem bizonyult az atezolizumab farmakokinetikáját jelentősen befolyásoló kovariánsnak. Nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbséget az atezolizumab farmakokinetikájára vonatkozóan a 65 évnél fiatalabb (n = 274), a 65-75 év közötti (n = 152) és a 75 évnél idősebb (n = 46) betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy korai fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, gyermek- és serdülőkorú (18 éves kor alatti, n = 69) valamint fiatal felnőtt (18-30 éves, n = 18) betegeknél végzett vizsgálat farmakokinetikai
eredményei azt mutatják, hogy az atezolizumab clearence-e és megoszlási térfogata hasonló volt a
15 mg/ttkg atezolizumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél valamint az 1200 mg atezolizumabbal 3 hetente kezelt fiatal felnőtteknél, testtömeg szerinti normalizálás esetén, úgy, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél az expozíció csökkenő trendet mutat a testtömeg csökkenésével. Ezen különbségek nem jártak együtt az atezolizumab koncentrációjának a terápiás célexpozíció alá történő csökkenésével. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért végleges következtetést nem lehet levonni.
Vesekárosodás
Az atezolizumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés során nem találtak klinikailag lényeges különbségeket az atezolizumab clearance-e tekintetében enyhe (becsült glomerulusfiltrációs ráta
[eGFR] 60-89 ml/perc/1,73 m2, n=208) vagy közepesen súlyos (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m2, n = 116) vesekárosodásban szenvedő betegeknél összehasonlítva a normál (eGFR-érték
90 ml/perc/1,73 m2,vagy annál nagyobb, n = 140) veseműködésű betegekkel. Csak néhány beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban (eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m2, n = 8) (lásd 4.2 pont). A súlyos vesekárosodásnak az atezolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert.
Májkárosodás
Az atezolizumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés során nem voltak klinikailag lényeges különbségek az atezolizumab clearance-e tekintetében az enyhe májkárosodásban szenvedő (a bilirubinszint megegyezik a normálérték felső határával vagy annál alacsonyabb és emellett a GOT-szint a normálérték felső határánál magasabb, vagy a bilirubinszint a normálérték felső határának
1,0-1,5-szeres értéke közé esik és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) vagy a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szoros értéke közé esik és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) a normál májfunkciójú (bilirubinszint és GOT-szint a normálérték felső határa alatt van vagy eléri azt) betegekkel összehasonlítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő (bilirubinszint nagyobb a normálérték felső határának 3-szorosánál és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A májkárosodás súlyosságát a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group
(NCI-ODWG) (Nemzeti Onkológiai Intézet Szerv-rendellenességekkel Foglalkozó Munkacsoportja) májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján határozták meg (lásd 4.2 pont). A súlyos májkárosodás (a bilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb és emellett bármilyen értékű a GOT-szint ) hatása az atezolizumab farmakokinetikájára nem ismert
|
|