Az IMBRUVICA monoterápiaként relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma - MCL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A monoterápiában vagy rituximabbal vagy obinutuzumabbal vagy venetoklaxszal kombinálva adott IMBRUVICA a korábban nem kezelt, krónikus lymphocytás leukaemia (chronic lymphocytic leukaemia - CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Az IMBRUVICA monoterápiaként vagy bendamusztinnal és rituximabbal kombinálva (BR) olyan, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak. Az IMBRUVICA monoterápiaként olyan, Waldenström-féle macroglobulinaemia (WM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, vagy az olyan betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik nem alkalmasak kemo-immunoterápiára. Az IMBRUVICA rituximabbal kombinációban a WM-ben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt.

Az IMBRUVICA-val végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás MCL A köpenysejtes lymphoma kezelésére ajánlott dózis 560 mg naponta egyszer. CLL és WM A CLL és WM kezelésére ajánlott dózis, akár monoterápiában, akár kombinációban 420 mg naponta egyszer (a kombinált kezelési rendek részleteit, lásd az 5.1 pontban). Az IMBRUVICA-kezelést a betegség progressziójáig vagy addig kell folytatni, amíg a beteg már nem tolerálja azt. A CLL kezelése esetén, venetoklaxszal kombinálva, az IMBRUVICA-t monoterápiaként kell adni 3 cikluson keresztül (1 ciklus 28 napos), amit 12 ciklus IMBRUVICA plusz venetoklax követ. A venetoklax összes adagolási információját lásd a venetoklax Alkalmazási előírásában. Amikor az IMBRUVICA-t anti-CD20-kezeléssel kombinációban adják, javasolt, hogy az IMBRUVICA-t az anti-CD20-kezelés előtt alkalmazzák, ha azokat ugyanazon a napon adják. Dózismódosítás A közepesen erős és erős CYP3A4-inhibitorok növelik az ibrutinib expozícióját (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az ibrutinib dózisát naponta egyszer 280 mg-ra kell csökkenteni, amikor közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg. Az ibrutinib dózisát naponta egyszer 140 mg-ra kell csökkenteni, vagy legfeljebb 7 napig ki kell hagyni, amikor erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg. Az IMBRUVICA-kezelést abba kell hagyni bármilyen újonnan megjelenő vagy súlyosbodó, 2. fokozatú szívelégtelenség, 3. fokozatú szívritmuszavarok, ≥ 3. fokozatú nem haematologiai toxicitás, 3. vagy magasabb fokozatú, infekcióval vagy lázzal járó neutropenia vagy 4. fokozatú haematologiai toxicitás esetén. Amikor a toxicitási tünetek 1. fokozatúra enyhültek vagy a kiindulási szintre tértek vissza (elmúltak), folytassa az IMBRUVICA-kezelést az alábbi táblázatok szerinti ajánlott dózissal. Az ajánlott dózismódosítás nem cardialis események esetén az alábbiak szerint javasolt: Események Toxicitás megjelenése MCL-dózismódosítás a tünetek megszűnése után CLL/WM-dózismódosítás a tünetek megszűnése után 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai toxicitások 3. vagy 4. fokozatú infekcióval vagy lázzal járó neutropenia 4. fokozatú haematologiai toxicitások Első* újrakezdés napi 560 mg-mal újrakezdés napi 420 mg-mal Második újrakezdés napi 420 mg-mal újrakezdés napi 280 mg-mal Harmadik újrakezdés napi 280 mg-mal újrakezdés napi 140 mg-mal Negyedik az IMBRUVICA-kezelés leállítása az IMBRUVICA-kezelés leállítása * A kezelés folytatásakor az előny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést azonos vagy alacsonyabb dózissal. Ha a toxicitás megismétlődik, csökkentse a napi dózist 140 mg-mal. Az ajánlott dózismódosítás szívelégtelenség- vagy szívritmuszavar-események esetén az alábbiak szerint javasolt: Események Toxicitás megjelenése MCL-dózismódosítás a tünetek megszűnése után CLL/WM-dózismódosítás a tünetek megszűnése után 2. fokozatú szívelégtelenség Első újrakezdés napi 420 mg-mal újrakezdés napi 280 mg-mal Második újrakezdés napi 280 mg-mal újrakezdés napi 140 mg-mal Harmadik az IMBRUVICA-kezelés leállítása 3. fokozatú szívritmuszavarok Első újrakezdés napi 420 mg-mal† újrakezdés napi 280 mg-mal† Második az IMBRUVICA-kezelés leállítása 3. vagy 4. fokozatú szívelégtelenség 4. fokozatú szívritmuszavarok Első az IMBRUVICA-kezelés leállítása † Az előny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést. Kihagyott dózis Ha egy dózis bevétele kimarad a tervezett időpontban, az a lehető legkorábban ugyanazon a napon bevehető, és a következő napon vissza lehet térni a szokásos időpontra. A betegnek nem szabad több tablettát bevennie az elfelejtett dózis pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeket. Az enyhe vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fent kell tartani, és a szérum-kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csak akkor szabad IMBRUVICA-kezelést alkalmazni, ha a kezelés várható előnye meghaladja a hátrányos események kockázatait, és a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy a dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy, a májkárosodást értékelő vizsgálatban az adatok az ibrutinib-expozíció emelkedését mutatták (lásd 5.2 pont). Az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózis napi 280 mg. A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózis napi 140 mg. A betegeknél monitorozni kell az IMBRUVICA toxicitás tüneteit, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni. Az IMBRUVICA alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– Pugh C stádium) nem javasolt. Súlyos szívbetegség A súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokból. Gyermekek és serdülők Az IMBRUVICA alkalmazása 0–18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, mivel a hatásosságát nem igazolták. Az érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban kerülnek leírásra. Az alkalmazás módja Az IMBRUVICA-t szájon át kell szedni, naponta egyszer, egy pohár vízzel, naponta azonos időben. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad azokat összetörni vagy összerágni. Az IMBRUVICA-t tilos grépfrútlével vagy keserű naranccsal bevenni (lásd 4.5 pont)!

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatás (≥ 20%) a hasmenés, a neutropenia, a musculoskeletalis fájdalom, a vérzés (pl. a véraláfutás), a bőrkiütés, a hányinger, a thrombocytopenia, az arthralgia és a felső légúti fertőzés volt. A leggyakoribb 3/4. fokozatú mellékhatás (≥ 5%) a neutropenia, a lymphocytosis, a thrombocytopenia, hypertonia és a a pneumonia volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági profil négy II. fázisú klinikai vizsgálatban és nyolc randomizált III. fázisú vizsgálatban IMBRUVICA-val kezelt, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból, 1981 beteg összesített adatain alapul. Köpenysejtes lymphoma miatt a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek naponta egyszer 560 mg IMBRUVICA-t kaptak, míg a krónikus lymphocytás leukaemiában vagy Waldenström-féle macroglobulinaemiában szenvedő betegek a klinikai vizsgálatokban naponta egyszer 420 mg IMBRUVICA-t kaptak. A klinikai vizsgálatokban minden beteg a betegség progressziójáig vagy addig kapta az IMBRUVICA-t, amíg már nem tolerálta tovább, kivéve a venetoklaxszal kombinációban adott IMBRUVICA-val végzett vizsgálatokat, amelyekben a betegek fix időtartamú kezelést kaptak (CLL3011 és PCYC-1142-CA vizsgálat). Az IMBRUVICA-kezelés medián időtartama az összesített adatokban 14,7 hónap volt. Krónikus lymphocytás leukaemiában/kis lymphocytás lymphomában (CLL/SLL) a kezelés medián időtartama 14,7 hónap (legfeljebb 52 hónap) volt; köpenysejtes lymphomában 11,7 hónap (legfeljebb 28 hónap) volt; Waldenström-féle macroglobulinaemiában 21,6 hónap (legfeljebb 37 hónap) volt. Az ibrutinibbel B-sejt-malignitások miatt kezelt betegeknél észlelt mellékhatások, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő surveillance alatt a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások† Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság (Minden fokozat) Mellékhatások Összes fokozat (%) ≥3. fokozat (%) Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Pneumonia*# 12 7 parazitafertőzések Felső légúti fertőzés 21 1 Bőrfertőzés* 15 2 Gyakori Sepsis*# 3 3 Húgyúti fertőzés 9 1 Sinusitis* 9 1 Nem gyakori Cryptococcus fertőzések* <1 0 Pneumocystis fertőzések* # <1 <1 Aspergillus fertőzések* <1 <1 Hepatitis B reaktiváció@ # <1 <1 Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Nem melanoma jellegű bőrrák* Basalsejtes carcinoma Squamosus sejtes carcinoma 5 3 1 1 <1 <1 Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Neutropenia* 39 31 nyirokrendszeri betegségek Thrombocytopenia* 29 8 és tünetek Lymphocytosis* 15 11 Gyakori Lázas neutropenia 4 4 Leukocytosis 4 4 Ritka Leukostasis szindróma <1 <1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Interstitialis tüdőbetegség*,# 2 <1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hyperuricaemia 9 1 Nem gyakori Tumorlízis-szindróma 1 1 Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Szédülés 12 <1 és tünetek Fejfájás 19 1 Gyakori Perifériás neuropathia* 7 <1 Nem gyakori Cerebrovascularis történés# <1 <1 átmeneti agyi ischaemia (TIA) <1 <1 Ischaemiás stroke # <1 <1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Homályos látás 6 0 Nem gyakori Szemészeti vérzéses rendellenességek ‡ <1 0 Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Szívelégtelenség*, # 2 1 kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció 8 4 Nem gyakori Ventricularis tachyarrhytmia*,# 1 <1 Szívmegállás# <1 <1 Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vérzés*# Véraláfutás* Hypertonia* 35 27 18 1 <1 8 Gyakori Epistaxis Petechiák 9 7 <1 0 Nem gyakori Subduralis haematoma# 1 <1 Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasmenés 47 4 betegségek és tünetek Hányás 15 1 Stomatitis* 17 1 Hányinger 31 1 Székrekedés 16 <1 Dyspepsia 11 <1 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Májelégtelenség* # <1 <1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés* 34 3 Gyakori Urticaria 1 <1 Erythema 3 <1 Onychoclasia 4 0 Nem gyakori Angiooedema <1 <1 Panniculitis* <1 <1 Neutrophiliás dermatosisok* <1 <1 Ritka Stevens–Johnson-szindróma <1 <1 A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Arthralgia 24 2 valamint a kötőszövet Izomgörcsök 15 <1 betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom* 36 3 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Láz 19 1 alkalmazás helyén fellépő Perifériás oedema 16 1 reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben 10 <1 † A gyakoriságok a legközelebbi egész számra vannak kerekítve. * Több mellékhatás kifejezést is beleértve. ‡ Néhány esetben látásvesztéssel társulva. # Beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is. @ Alacsonyabb szintű szakkifejezést (LLT) alkalmaztak a kiválasztásnál. Kiválasztott mellékhatások leírása A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés a mellékhatások miatt A B-sejt-malignitások miatt IMBRUVICA-val kezelt 1981 beteg közül 6% hagyta abba a kezelést elsősorban mellékhatások következtében. Ezek közé tartozott a pneumonia, pitvarfibrilláció, neutropenia, bőrkiütés, thrombocytopenia és vérzés tartozott. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások a betegek megközelítőleg 8%-ánál fordultak elő. Idősek Az IMBRUVICA-val kezelt 1981 beteg közül 50% volt 65 éves vagy idősebb. 3. vagy magasabb fokozatú pneumonia (a ≥65 éves betegek 11%-ánál, illetve a <65 éves betegek 4%-ánál) és a thrombocytopenia (a ≥65 éves betegek 11%-ánál, illetve a <65 éves betegek 5%-ánál) gyakrabban jelent meg az IMBRUVICA-val kezelt idős betegeknél. Hosszú távú biztonságosság Az IMBRUVICA-val hosszú távon, 5 év alatt kezelt, 1284 beteg (CLL/SLL miatt még nem kezelt n=162, relabáló vagy refrakter CLL/SLL n=646, és relabáló vagy refrakter MCL n=370, és WM n=106) biztonságossági adatait elemezték. A CLL/SLL miatt végzett kezelés medián időtartama 51 hónap volt (tartomány: 0,2-98 hónap), és a betegek 70%-a kapott kezelést több mint 2 évig, és 52%-a több mint 4 évig. Az MCL miatt végzett kezelés medián időtartama 11 hónap volt (tartomány: 0-87 hónap), és a betegek 31%-a kapott kezelést több mint 2 évig, és 17%-a több mint 4 évig. A WM miatt végzett kezelés medián időtartama 47 hónap volt (tartomány: 0,3-61 hónap), és a betegek 78%-a kapott kezelést több mint 2 évig, és 46%-a több mint 4 évig. Az IMBRUVICA-expozíciónak kitett betegek ismert általános biztonságossági profilja a hypertonia prevalenciájának növekedése kivételével konzisztens maradt, és új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A 3. vagy magasabb fokozatú hypertonia prevalenciája 4% (0–1 év), 7% (1–2 év), 9% (2–3 év), 9% (3–4 év) és 9% (4–5 év) volt. Az 5 éves időszakra az általános előfordulási gyakoriság 11% volt. Gyermekek és serdülők A biztonságossági értékelés az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon (RICE) rezsimmel, vagy rituximab, vinkrisztin, ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon (RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinációban, illetve monoterápiaként adott háttérkezeléssel kezelt, relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt (3‒19 éves korú) betegekkel végzett III. fázisú vizsgálat adatain alapul (lásd 5.1 pont). Ebben a vizsgálatban új mellékhatásokat nem észleltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az ibrutinibet elsősorban a citokróm-P450 3A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja. Hatóanyagok, amelyek növelhetik az ibrutinib plazmakoncentrációját Az IMBRUVICA és azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása, amelyek erősen vagy közepes mértékben gátolják a CYP3A4-et, növelhetik az ibrutinib-expozíciót és az erős CYP3A4-inhibitorokat kerülni kell. Erős CYP3A4-inhibitorok A ketokonazol, egy nagyon erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 29-szeresére és 24-szeresére növelte az ibrutinib-expozíciót (Cmax és AUC). Koplalás mellett végzett szimulációk arra utalnak, hogy az erős CYP3A4-inhibitor klaritromicin 14-szeresére növelheti az ibrutinib AUC-t. Olyan, B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknél az IMBRUVICA bevétele étellel történt, az erős CYP3A4-inhibitor vorikonazol egyidejű alkalmazása 6,7-szeresére növelte a Cmax-ot, és 5,7-szeresére az AUC-t. Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon, kobicisztát, vorikonazol és pozakonazol) kerülendők. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az IMBRUVICA dózisát 140 mg-ra kell csökkenti az inhibitor alkalmazásának idejére, vagy az IMBRUVICA-alkalmazást átmenetileg (7 napig vagy rövidebb ideig) fel kell függeszteni. A betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok Olyan, B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknél az IMBRUVICA bevétele étellel történt, a CYP3A4-inhibitor eritromicin egyidejű alkalmazása 3,4-szeresére növelte a Cmax-ot, és 3,0-szorosára az AUC-t. Ha egy közepesen erős CYP3A4-inhibitort (pl. flukonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, fozamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron és dronedaron) kell alkalmazni, az IMBRUVICA-dózist az inhibitor alkalmazásának időtartamára 280 mg-ra kell csökkenti. A betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Enyhe CYP3A4-inhibitorok Koplalás mellett végzett szimulációk arra utalnak, hogy az enyhe CYP3A4-inhibitor azitromicin és fluvoxamin < 2-szeresére növelheti az ibrutinib AUC-t. A dózis módosítása enyhe inhibitorokkal történő kombináció esetén nem szükséges. A betegeknél monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni. A CYP3A4-inhibitorokat tartalmazó grépfrútlé egyidejű alkalmazása nyolc egészséges alanynál sorrendben megközelítőleg 4-szeresére és 2-szeresére növelte az ibrutinib-expozíciót (Cmax és AUC). Az IMBRUVICA-kezelés alatt a grépfrút és a keserű narancs kerülendő, mivel ezek közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat tartalmaznak (lásd 4.2 pont). Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az ibrutinib plazmakoncentrációját Az IMBRUVICA CYP3A4-induktorokkal történő alkalmazása csökkentheti az ibrutinib plazmakoncentrációját. A rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 92-szeresére és 90%-kal csökkentette az ibrutinib-expozíciót (Cmax és AUC). Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása (pl. karbamazepin, rifampicin, fenitoin) kerülendő. A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása az IMBRUVICA-kezelés alatt ellenjavallt, mivel a hatásosság csökkenhet. Kisebb CYP3A4-indukciót okozó alternatív szerek alkalmazása mérlegelendő. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktort kell alkalmazni, akkor a betegnél szorosan monitorozni kell a hatásosság elmaradását (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az enyhe induktorok alkalmazhatók az IMBRUVICA-val egyidejűleg, ugyanakkor a betegeknél monitorozni kell a hatásosság potenciális elmaradását. Az ibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Alacsonyabb Cmax-ot figyeltek meg olyan éhező, egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560 mg ibrutinibet adtak 5 napos, napi egyszeri 40 mg omeprazol szedést követően (lásd 5.2 pont). Nincs bizonyíték arra, hogy az alacsonyabb Cmax-értéknek klinikai jelentősége lenne, és a pivotális klinikai vizsgálatokban a gyomor pH-ját növelő gyógyszereket (pl. a protonpumpa-inhibitorok) megszorítások nélkül alkalmazták. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az ibrutinib Az ibrutinib in vitro egy P-gp- és emlőrák rezisztenciaprotein- (BCRP) inhibitor. Mivel ezzel a kölcsönhatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, nem zárható ki, hogy az ibrutinib terápiás dózisban gátolhatja az intestinalis P-gp-t és BCRP-t. Egy, a tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimalizálása érdekében a szűk terápiás tartományú P-gp vagy BCRP-szubsztrátokat, mint például a digoxint vagy a metotrexátot legalább 6 órával az IMBRUVICA előtt vagy után kell bevenni. Az ibrutinib a BCRP-t a májban is gátolhatja, és növelheti az olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek BCRP-mediált hepaticus effluxon mennek keresztül, mint például a rozuvasztatin. CLL-ben szenvedő betegeknél venetoklaxszal (400 mg) kombinációban adott ibrutinibbel (420 mg) végzett vizsgálatokban a venetoklax-expozíció (az AUC alapján megközelítőleg 1,8-szeres) emelkedését figyelték meg a venetoklax-monoterápia mellett kapott adatokhoz képest. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél az egyszeri, 560 mg-os dózisú ibrutinibnak nem volt klinikailag jelentős hatása a CYP3A4-szubsztrát midazolam expozíciójára. Ugyanebben a vizsgálatban két hétig tartó, napi 560 mg-os ibrutinib-kezelésnek nem volt klinikailag jelentős hatása az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a CYP3A4-szubsztrát midazolam és a CYP2B6-szubsztrát bupropion farmakokinetikájára sem.

Vérzéssel összefüggő események Vannak vérzéses eseményekről szóló beszámolók az IMBRUVICA-val kezelt, mind a thrombocytopeniás, mind a nem thrombocytopeniás betegeknél. Ezek között vannak minor vérzéses események, mint például a véraláfutás, az epistaxis és a petechiák, és major vérzéses események, melyek némelyike végzetes, köztük gastrointestinalis vérzés, intracranialis vérzés és haematuria. Warfarint vagy egyéb, K-vitamin-antagonistákat nem szabad az IMBRUVICA-val egyidejűleg adni. Az antikoagulánsok vagy a vérlemezkék működését gátló gyógyszerek (thrombocyta-ellenes hatóanyagok) egyidejű alkalmazása az IMBRUVICA-val növeli a major vérzés kockázatát. Az antikoagulánsoknál a major vérzés magasabb kockázatát figyelték meg a thrombocyta-ellenes hatóanyagokhoz képest. Az IMBRUVICA-val történő együttadáskor mérlegelni kell az antikoagulánssal vagy thrombocyta-ellenes hatóanyaggal végzett terápia kockázatait és előnyeit. A vérzésre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. Az olyan kiegészítő kezeléseket, mint például a halolaj vagy az E-vitamin-készítmények alkalmazása, kerülni kell. A műtét típusától és a vérzés kockázatától függően az IMBRUVICA szedését a műtét előtt és után legalább 3–7 napig ki kell hagyni. A vérzéssel összefüggő események mechanizmusa nem teljesen ismert. Veleszületett vérzékenységben szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Leukostasis Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél leukostasis eseteket jelentettek. A keringő lymphocyták magas száma (> 400 000/µl) fokozott kockázatot jelenthet. Az IMBRUVICA átmeneti elhagyása mérlegelendő. A betegeket szorosan monitorozni kell. Szupportív kezelés javallott, a hidratálást és/vagy a cytoredukciót is beleértve. Lépruptura Az IMBRUVICA-kezelés abbahagyása után lépruptura eseteiről számoltak be. A betegség státuszát és a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikai vizsgálat, ultrahangvizsgálat), amikor az IMBRUVICA-kezelést megszakítják vagy befejezik. Azokat a betegeket, akiknél a baloldalon a has felső részében vagy a vállcsúcsba sugárzó fájdalom alakul ki, ki kell vizsgálni, és a lépruptura diagnózisát meg kell fontolni. Fertőzések Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél fertőzéseket (köztük sepsist, neutropeniás sepsist, bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzéseket) észleltek. Ezeknek a fertőzéseknek némelyike hospitalizációval és halálozással járt. A legtöbb, végzetes kimenetelű fertőzést kapott betegnek neutropeniája volt. A betegeket monitorozni kell a láz, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei, a neutropenia és a fertőzések tekintetében, és indokolt esetben megfelelő antiinfektív kezelést kell kezdeni. Opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél meg kell fontolni a kezelési standardoknak megfelelő profilaxist. Az ibrutinib alkalmazása után invazív gombás fertőzések eseteit, köztük Aspergillosis, Cryptococcosis és Pneumocystis jirovecii fertőzés eseteit is jelentették. Az invazív gombás fertőzések jelentett esetei végzetes kimenetellel jártak. Egy korábbi vagy egyidejű immunszupresszív terápiával összefüggésben az ibrutinib alkalmazását követően progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették, köztük végzetes kimenetelű eseteket is. Olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a differenciál diagnosztika során a kezelőorvosoknak mérlegelniük kell a PML lehetőségét. Ha felmerül a gyanú a PML-re, akkor megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni, és a kezelést fel kell függeszteni, amíg a PML kizárásra nem kerül. Kétség esetén neurológussal történő konzultáció és a PML kimutatására alkalmas, megfelelő vizsgálatok, köztük a kontrasztanyagos MRI-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék (CSF) JC virális DNS vizsgálata és ismételt neurológiai vizsgálatok mérlegelendők. Májbetegségek IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult hepatotoxicitás, hepatitis B-fertőzés reaktivációja, valamint hepatitis E-fertőzés, amelyek krónikusak is lehetnek. IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult májelégtelenség, köztük halálos kimenetelűek is. A májfunkciót és a viralis hepatitis státuszt vizsgálni kell az IMBRUVICA-kezelés megkezdése előtt. A kezelés alatt a betegeknél időszakonként monitorozni kell a májfunkciós mutatók változásait. Ha az klinikailag indokolt, a vírusterhelés és a fertőző hepatitis szerológiai vizsgálatát a helyi kezelési irányelveknek megfelelően el kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májbetegséget diagnosztizáltak, megfontolandó a májbetegségek kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció. Cytopeniák Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél a kezelés következtében kialakuló 3. vagy 4. fokozatú cytopeniákról (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) számoltak be. A teljes vérképet havonta ellenőrizni kell. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették. A betegeknél ellenőrizni kell az ILD-re utaló pulmonalis tüneteket. Ha tünetek alakulnak ki, az IMBRUVICA adását fel kell függeszteni, és az ILD-t megfelelően kezelni kell. Ha a tünetek perzisztálnak, az IMBRUVICA-kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelni, és a dózis módosítására vonatkozó útmutatásokat követni kell. Szívritmuszavarok és szívelégtelenség Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél végzetes kimenetelű és súlyos szívritmuszavarok és szívelégtelenség fordult elő. Az előrehaladott életkorú, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 teljesítménystátuszú vagy a cardialis kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél magasabb lehet az események kockázata, beleértve a hirtelen kialakuló, végzetes kimenetelű cardialis eseményeket is. Pitvarfibrillációról, pitvari flattern-ről, ventricularis tachyarrhythmiáról és szívelégtelenségről számoltak be, különösen akut fertőzésekben szenvedő betegeknél, vagy olyan cardialis kockázati tényezők mellett, mint a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi anamnézisben szereplő szívritmuszavar. Az IMBRUVICA-kezelés elkezdése előtt el kell végezni a cardialis anamnézis és funkció megfelelő klinikai vizsgálatát. A kezelés alatt a betegeknél gondosan monitorozni kell a cardialis funkció romlására utaló jeleket, és azokat kezelni kell. További vizsgálatok (pl. EKG, echocardiographia) mérlegelendők az olyan betegeknél, akiknek az állapota cardiovascularis szempontból aggodalomra ad okot. Azoknál a betegeknél, akik cardialis eseményekre releváns kockázati tényezőkkel rendelkeznek, az IMBRUVICA-kezelés elkezdése előtt a haszon/kockázat körültekintő értékelése szükséges. Alternatív kezelés mérlegelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél a kamrai tachyarrhytmia okozta panaszok és/vagy tünetek alakulnak ki, az IMBRUVICA adását átmenetileg fel kell függeszteni, és a terápia esetleges újrakezdése előtt alapos klinikai előny/kockázat-értékelést kell végezni. Az antikoaguláns kezelést igénylő, már meglévő pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az IMBRUVICA helyett alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Azoknál a betegeknél, akiknél az IMBRUVICA-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Az olyan magas kockázatú betegeknél, akiknél az IMBRUVICA alternatívái nem jönnek szóba, a szorosan ellenőrzött antikoaguláns kezelés mérlegelendő. Az IMBRUVICA-kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket. Ezeknek az eseteknek egy részében a szívelégtelenség az IMBRUVICA leállítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött vagy javult. Cerebrovascularis történések Cerebrovascularis történések, átmeneti agyi ischaemia (TIA) és ischaemiás stroke eseteiről, köztük halállal végződő esetekről számoltak be az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél, pitvarfibrilláció és/vagy magas vérnyomás egyidejű fennállásával vagy anélkül. Azok között az esetek között, ahol latenciát jelentettek, az IMBRUVICA-kezelés megkezdése és a központi idegrendszeri ischaemiás betegségek jelentkezése között a legtöbb esetben több hónap telt el (több mint 1 hónap az esetek 78%- ában és több mint 6 hónap az esetek 44%-ában), ami a betegek rendszeres ellenőrzésének szükségét hangsúlyozza (lásd 4.4 pont, Szívritmuszavar, illetve Hypertonia, továbbá 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Az IMBRUVICA-kezelés során tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be. A tumorlízis-szindróma kockázata azoknál a betegnél áll fenn, akiknek a kezelés megkezdése előtt nagy a tumortömege. Ezeket a betegeket szorosan követni és megfelelően kezelni kell. Nem melanoma jellegű bőrrák Az összesített, komparatív jellegű, randomizált III. fázisú vizsgálatokban nem melanoma jellegű bőrrákokról gyakrabban számoltak be az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél, mint a komparátorokkal kezelt betegeknél. A betegeknél monitorozni kell a nem melanoma jellegű bőrrák megjelenését. Hypertonia Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél hypertonia fordult elő (lásd 4.8 pont). Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél a vérnyomás rendszeres monitorozása, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszerek elkezdése vagy dózisuk módosítása szükséges az IMBRUVICA-kezelés teljes ideje alatt. Haemophagocyticus lymphohistiocytosis (HLH) Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél HLH eseteket (köztük végzetes kimenetelű eseteket is) jelentettek. A HLH a patológiás immunaktiváció életveszélyes szindrómája, amit az extrém fokú szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemeznek. A HLH-t láz, hepatospenomegalia, hypertriglyceridaemia, magas szérum ferritinszint és cytopeniák jellemzik. A betegeket tájékoztatni kell a HLH tüneteiről. Azokat a betegeket, akiknél a patológiás immunaktiváció korai manifesztációi alakulnak ki, azonnal ki kell vizsgálni, és a HLH diagnózisát meg kell fontolni. Gyógyszerkölcsönhatások Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok és az IMBRUVICA egyidejű alkalmazása emelkedett ibrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása csökkent IMBRUVICA-expozícióhoz és ennek következtében a hatásosság elmaradásának kockázatához vezethet. Ezért amikor csak lehetséges, az IMBRUVICA és az erős CYP3A4-inhibitorok és erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, és az egyidejű alkalmazás csak akkor mérlegelhető, amikor a potenciális előnyök egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha egy CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA okozta toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy CYP3A4-induktort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA hatásossága elmaradásának tüneteit. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében Állatkísérletek eredményei alapján az IMBRUVICA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A nőknek az IMBRUVICA szedésének ideje alatt és a kezelés befejezése után legfeljebb 3 hónapig kerülniük kell a teherbeesést. Ezért a fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt, valamint a kezelés abbahagyása után három hónapig. Terhesség Az IMBRUVICA nem alkalmazható terhesség alatt. Az IMBRUVICA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az ibrutinib/az ibrutinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az IMBRUVICA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A legfeljebb napi 100 mg/ttkg-os, maximális vizsgált dózisok mellett (humán ekvivalens dózis: napi 16 mg/ttkg) hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra vagy a reprodukciós kapacitásokra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). Az ibrutinib fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek humán adatok.

Az IMBRUVICA túladagolásának hatásaival kapcsolatos adatok mennyisége korlátozott. Az I. fázisú vizsgálatban, amelyben a betegek legfeljebb 12,5 mg/ttkg/nap (1400 mg/nap) dózist kaptak, a maximális tolerált dózist nem érték el. Egy külön vizsgálatban, egy egészséges vizsgálati alanynál, aki 1680 mg dózist kapott, 4. fokozatú reverzibilis májemzimszint-emelkedést (glutamát-oxálacetát- transzamináz [GOT vagy ASAT] és glutamát-piruvát-transzamináz [GPT vagy ALAT]) tapasztaltak. Az IMBRUVICA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akik a javasolt dózisnál többet vettek be, szorosan monitorozni kell, és megfelelő szupportív kezelést kell kapniuk.

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL01. Hatásmechanizmus Az ibrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) egy potens, kismolekulájú inhibitora. Az ibrutinib a BTK aktív centrumában kovalens kötést képez a cisztein-reziduummal (Cys-481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának tartós gátlásához vezet. A BTK, a Tec-kináz család egyik tagja, fontos jelátviteli molekulája a B-sejt antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A BCR útvonal részt vesz több B-sejtes malignitás pathogenesisében, beleértve a köpenysejtes lymphomát, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL), a follicularis lymphomát és a CLL-t is. A Bruton-féle tirozinkináznak pivotális szerepe van a B-sejt felszíni receptorokon keresztül történő szignalizációban, ami olyan útvonalak aktiválódását eredményezi, amelyek a B-sejt mozgáshoz, chemotaxishoz és adhaesióhoz szükségesek. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ibrutinib hatékonyan gátolja a malignus B-sejt-proliferációt és túlélést in vivo, valamint a sejtmigrációt és a szubsztrátadhaesiót in vitro. Preklinikai daganatmodellekben az ibrutinib és a venetoklax kombinációja fokozottabb cellularis apoptosist és erősebb daganatellenes aktivitást eredményezett, mint bármelyik szer monoterápiában történő adása. A BTK ibrutinibbel történő gátlása fokozza a CLL-sejt BCL-2 dependenciáját, ami egy sejt túlélési útvonal, míg a venetoklax gátolja a BCL-2-t, ami apoptosishoz vezet. Lymphocytosis A kezelés elkezdésekor a lymphocytaszám reverzíbilis növekedését (azaz ≥ 50%-os növekedés a kiindulási értékhez képest, és az abszolút szám > 5000/µl) észlelték a CLL-ben szenvedő, IMBRUVICA-val kezelt betegek háromnegyedénél, ami gyakran a lymphadenopathia csökkenésével járt. Ezt a hatást szintén megfigyelték a relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő, IMBRUVICA-val kezelt betegek körülbelül egyharmadánál. Ez az észlelt lymphocytosis egy farmakodinámiás hatás, és egyéb klinikai leletek hiányában nem tekinthető progresszív kórképnek. Mindkét betegség esetén a lymphocytosis jellemző módon az IMBRUVICA-kezelés első hónapjában jelentkezik, és típusosan 8,0 héten belül (medián időtartam) megszűnik az MCL-ben szenvedő betegeknél, és 14 héten belül megszűnik a CLL-ben szenvedő betegeknél. A betegek egy részénél keringő lymphocyták számának nagymértékű emelkedését (pl. > 400 000/µl) figyelték meg. Az IMBRUVICA-val kezelt, Waldenström-féle macroglobulinaemiás betegeknél lymphocytosist nem észleltek. In vitro thrombocytaaggregáció Egy in vitro vizsgálatban az ibrutinib kollagén-indukálta thrombocyta-aggregáció gátlást mutatott. Az ibrutinib nem mutatott említésre méltó thrombocyta-aggregáció gátlást egyéb thrombocyta-aggregáció agonista alkalmazása esetén. A QT/QTc-távolságra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás Az ibrutinib QTc-távolságra gyakorolt hatását 20 egészséges férfi és női alanyon értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos és pozitív-kontrollos, részletes QT-vizsgálatban. 1680 mg szupraterápiás dózisban az ibrutinib nem nyújtotta meg a QTc-távolságot klinikailag releváns mértékben. Az ibrutinib és a placebo között 10 ms alatt volt a kétoldalas 90%-os CI felső határérték kiindulási értékre korrigált átlagos különbsége. Ugyanebben a vizsgálatban a QTc-távolság koncentrációfüggő rövidülését figyelték meg (–5,3 ms [90%-os CI: –9,4; –1,1] a 719 ng/ml Cmax értéknél, 1680 mg szupraterápiás dózist követően). Klinikai hatásosság és biztonságosság MCL Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát 111, relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél értékelték egy önálló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban (PCYC-1104-CA). A medián életkor 68 év volt (tartomány: 40 - 84 év), 77% volt férfi és 92% volt fehérbőrű. A 3-as vagy magasabb ECOG-teljesítménystátuszú betegeket kizárták a vizsgálatból. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 42 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 3 volt (tartomány: 1-5 kezelés), köztük 35% korábbi nagy dózisú kemoterápiával, 43% korábbi bortezomibbal, 24% korábbi lenalidomiddal és 11% korábbi autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (≥ 5 cm), 49%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index - MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 72%-ának volt előrehaladott betegsége (extranodalis és/vagy csontvelői érintettség). Az IMBRUVICA-t szájon át adták, naponta egyszer 560 mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A tumor válaszreakcióját az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint értékelték. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt. Az IMBRUVICA-ra adott válaszreakciókat a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat: ORR és DOR a relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél (PCYC-1104-CA vizsgálat) Összes N=111 ORR (%) 67,6 95%-os CI (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 Medián DOR (CR+PR) (hónap) 17,5 (15,8, NR) A kezdeti válaszreakcióig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány) 1,9 (1,4–13,7) A CR-ig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány) 5,5 (1,7–11,5) CI = konfidenciaintervallum CR = teljes remisszió; DOR = válaszreakció időtartama; ORR = teljes válaszadási arány; PR = részleges remisszió; NR = nem került elérésre A hatásossági adatokat tovább értékelte egy független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee/IRC), és 69%-os teljes válaszadási arányt, emellett 21%-os teljes remissziós (CR) arányt és 48%-os részleges remissziós (PR) arányt igazoltak. Az IRC által becsült válaszreakció medián időtartama 19,6 hónap volt. Az IMBRUVICA-ra adott teljes válaszreakció független volt a korábbi kezeléstől, köztük a bortezomibtól és a lenalidomidtól, vagy a háttérben lévő kockázati/prognosztikai faktoroktól, a nagy kiterjedésű elváltozástól, a nemtől vagy az életkortól. Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban igazolták, amelyben 280, köpenysejtes lymphomában szenvedő, olyan beteg vett részt, aki legalább egy korábbi kezelést kapott (MCL3001-vizsgálat). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és vagy naponta egyszer 560 mg IMBRUVICA-t kaptak szájon át, 21 napig, vagy az első ciklus 1., 8. és 15. napján 175 mg temszirolimuszt intravénásan, amit minden további 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 75 mg követett. A kezelés mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatódott. A medián életkor 68 év volt (szélső értékek: 34; 88 év), 74% volt férfi és 87% volt fehérbőrű. A diagnózis felállítása óta eltelt medián időtartam 43 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1 - 9 kezelés), köztük 51% korábbi, nagy dózisú kemoterápia, 18% korábbi bortezomib-kezelés, 5% korábbi lenalidomid-kezelés, és 24% korábbi őssejt-transzplantáció. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 53%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (≥ 5 cm), 21%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index - MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 60%-ának volt extranodalis betegsége, valamint 54%-ának volt csontvelő-érintettsége. A progressziómentes túlélést (PFS) az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint a független felülvizsgáló bizottság értékelte. Az MCL3001-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat, és a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét az 1. ábra mutatja. 3. táblázat: A relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (MCL3001-vizsgálat) Végpont IMBRUVICA N=139 temszirolimusz N=141 PFSa Medián PFS (95%-os CI), (hónapok) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) HR = 0,43 [95%-os CI: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-érték P < 0,0001 NE = nem becsülhető; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum; ORR = teljes válaszadási arány; PFS = progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. Az ibrutinibbel kezelt betegek kisebb arányánál tapasztalták a lymphoma tüneteinek klinikailag jelentős romlását, mint temszirolimusz esetén (27%, illetve 52%), és a tünetek romlása is lassabban jelent meg az ibrutinib mellett, mint a temszirolimusz esetén (HR 0,27; p < 0,0001). 1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT/intention to treat = kezelni szándékozott populáció) az MCL3001-vizsgálatban CLL Korábban CLL miatt nem kezelt betegek Monoterápia Korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő, 65 éves vagy idősebb betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatot (PCYC-1115-CA) végeztek az IMBRUVICA-val, amit klórambucillal hasonlítottak össze. A 65 és 70 év közötti betegeknél követelmény volt, hogy legalább egy olyan kísérőbetegségük legyen, ami kizárta a fludarabinnal, ciklofoszfamiddal és rituximabbal végzett, első vonalbeli kemo-immunterápia alkalmazását. A betegeket (n=269) 1:1 arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig napi 420 mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28 napos ciklus 1. és 15. napján 0,5 mg/ttkg-os kezdő dózisban, maximum 12 cikluson át adott klórambucilra randomizálták, ahol a tolerabilitás alapján lehetőség volt az adott betegeknél a dózis legfeljebb 0,8 mg/ttkg-ra történő emelésére. A betegség bizonyított progresszióját követően a klórambucilt kapó betegek keresztezett elrendezésben kaphattak ibrutinibet. A medián életkor 73 év volt (tartomány: 65–90 év), 63% volt férfi és 91% volt fehérbőrű. A betegek 91%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és 9%-ának volt az ECOG- teljesítménystátusza 2. A vizsgálatba 269, CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat megkezdésekor 45%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (III. vagy IV. Rai stádium), a betegek 35%-ának volt legalább egy tumora ≥ 5 cm, 39%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 23%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 65%-ánál volt 3500 µg/l-nél magasabb, emelkedett β2 mikroglobulin, 47%-ánál volt a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, a betegek 20%-ánál volt jelen del11q, a betegek 6%-ánál del17p/tumor protein 53 (TP53) mutáció volt jelen, és a betegek 44%-ánál nem mutált immunglobulin nehézlánc variábilis régió (IGHV) volt jelen. Egy független felülvizsgáló bizottság által, az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 84%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat, és a progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan– Meier-féle görbéit sorrendben a 2. és a 3. ábra mutatja. Statisztikailag szignifikáns, tartós thrombocytaszám vagy haemoglobinszint javulás volt az ITT (intention to treat = kezelni szándékozott) populációban, ami a klórambucillal szemben az ibrutinibnak kedvezett. A vizsgálat megkezdésekor cytopeniás betegeknél tartós haematologiai javulást észleltek: 77,1% versus 42,9% a thrombocytaszám, és 84,3% versus 45,5% a haemoglobinszint esetén, sorrendben az ibrutinib és a klórambucil mellett. 4. táblázat: A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményei Végpont IMBRUVICA N=136 klórambucil N=133 PFSa Események száma (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 18,9 (14,1; 22,0) HR (95%-os CI) 0,161 (0,091; 0,283) ORRa (CR +PR) 82,4% 35,3% P-érték < 0,0001 OSb A halálesetek száma (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95%-os CI) 0,163 (0,048; 0,558) CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; CR = teljes remisszió; ORR = teljes válaszadási arány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió a IRC által értékelt, 18,4 hónapos medián követési időtartam; b A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p < 0,005. 2. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT populáció) a PCYC-1115- CA-vizsgálatban 3. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT populáció) a PCYC-1115-CA-vizsgálatban 48 hónapos követés A vizsgálatban töltött 48 hónapos medián követési idővel a PCYC-1115-CA-vizsgálatban és annak kiterjesztéses vizsgálatában a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 86%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt medián progressziómentes túlélés nem került elérésre az IMBRUVICA-karon, és 15 hónap (95%-os CI; 10,22; 19,35) volt a klórambucil-karon (HR = 0,14; 95%-os CI: 0,09; 0,21). A 4 éves becsült progressziómentes túlélés 73,9% volt az IMBRUVICA-karon, és 15,5% a klórambucil-karon. A progressziómentes túlélés aktualizált Kaplan–Meier–féle görbéjét a 4. ábra mutatja. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) 91,2% volt az IMBRUVICA-karon, és 36,8% a klórambucil-karon. Az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt teljes remissziós arány 16,2% volt az IMBRUVICA-karon, illetve 3,0% volt a klórambucil-karon. A hosszú távú követés időpontjában összesen 73 (54,9%), eredetileg klórambucil karra randomizált beteg keresztezett elrendezésben később ibrutinibet kapott. A teljes túlélés Kaplan–Meier–féle fix pont (landmark) becslése a 48. hónapban 85,5% volt az IMBRUVICA-karon. A PCYC-1115-CA-vizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a del17p/TP53, del11q mutációval és/vagy nem mutált IGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél. 4. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CA-vizsgálatban, 48 hónapos követés mellett Kombinált kezelés A korábban CLL/SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (PCYC-1130-CA), obinutuzumabbal kombinációban, és obinutuzumabbal kombinált klórambucillal hasonlították össze. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak, vagy 65 évesnél fiatalabbak, meglévő kísérőbetegségekkel, 70 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel mért, csökkent vesefunkcióval, vagy fennálló del17p/TP53 mutációval. A betegeket (n=229) 1:1 arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig napi 420 mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28 napos ciklus 1. és 15. napján 0,5 mg/ttkg-os dózisban, 6 cikluson át adott klórambucilra randomizálták. A betegek mindkét karon 1000 mg obinutuzumabot kaptak az első ciklus 1., 8. és 15. napján, amit 5, rákövetkező ciklus első napján adott kezelés követett (összesen 6 ciklus, mindegyik 28 napos). Az obinutuzumab első dózisát szétosztották az 1. nap (100 mg) és a 2. nap (900 mg) között. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 40–87 év), 64% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (48%) vagy 1–2 (52%) volt. A vizsgálat megkezdésekor 52%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (Rai stádium III vagy IV), a betegek 32%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (≥ 5 cm), 44%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 22%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 28%-ánál volt a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, és az idős korra vonatkozó kumulatív betegségosztályozó pontszám (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics/CIRS-G) (medián érték) 4 volt (szélső értékek: 0–12). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 65%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (del17p/TP53 mutáció [18%], del11q [15%] vagy nem mutált IGHV [54%]) bíró CLL/SLL-lel. A progressziómentes túlélést (PFS) független felülvizsgáló bizottság értékelte az IWCLL kritériumai szerint, ami az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 77%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A vizsgálatban töltött 31 hónapos medián követési idő mellett a medián PFS nem került elérésre az IMBRUVICA+obinutuzumab karon, és 19 hónap volt a klórambucil+obinutuzumab karon. A PCYC-1130-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 5. táblázat, és a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét az 5. ábra mutatja. 5. táblázat: A PCYC-1130-CA-vizsgálat hatásossági eredményei Végpont IMBRUVICA+obinutuzumab N=113 klórambucil+obinutuzumab N=116 Progressziómentes túlélésa Események száma (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 19,0 (15,1; 22,1) HR (95%-os CI) 0,23 (0,15; 0,37) Teljes válaszadási aránya (%) 88,5 73,3 CRb 19,5 7,8 PRc 69,0 65,5 CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; CR = teljes remisszió; PR = részleges remisszió. a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. b Beleértve 1 olyan beteget az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulással járó teljes remissziója (CRi) volt. c PR = PR + nPR. 5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1130-CA-vizsgálatban Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL populációban (del17p/TP53 mutáció, del11q vagy nem mutált IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,15-os relatív hazárddal (95%-os CI: 0,09; 0,27), amint azt a 6. táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLL- populációra vonatkozó 2 éves becsült progressziómentes túlélési arány 78,8% (95%-os CI: 67,3; 86,7) volt az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, és 15,5% (95%-os CI: 8,1; 25,2) volt a klórambucil+obinutuzumab-karon. 6. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (PCYC-1130-CA vizsgálat) N Relatív hazárd 95%-os CI Minden vizsgálati alany 229 0,231 0,145; 0,367 Nagy kockázat (del17p/ TP53/del 11q/nem mutált IGHV) Igen 148 0,154 0,087; 0,270 Nem 81 0,521 0,221; 1,231 Del17p/TP53 Igen Nem 41 188 0,109 0,275 0,031; 0,380 0,166; 0,455 FISH Del17p 32 0,141 0,039; 0,506 Del11q 35 0,131 0,030; 0,573 Egyéb 162 0,302 0,176; 0,520 Nem mutált IGHV Igen 123 0,150 0,084; 0,269 Nem 91 0,300 0,120; 0,749 Életkor < 65 46 0,293 0,122; 0,705 ≥ 65 183 0,215 0,125; 0,372 Nagy kiterjedésű elváltozás < 5 cm 154 0,289 0,161; 0,521 ≥ 5 cm 74 0,184 0,085; 0,398 Rai stádium 0/I/II 110 0,221 0,115; 0,424 III/IV 119 0,246 0,127; 0,477 CRF szerinti ECOG 0 110 0,226 0,110; 0,464 1–2 119 0,239 0,130; 0,438 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul Bármilyen fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 25%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 58%-ánál figyeltek meg. 3. vagy magasabb fokozatú vagy súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 3%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumab- kezelést kapó betegek 9%-ánál figyeltek meg. A korábban CLL vagy SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (E1912), rituximabbal (IR) kombinációban, és azt standard fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab (FCR) kemo-immunterápiával hasonlították össze. A vizsgálatba olyan, CLL-ben vagy SLL-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegeket vontak be, akik 70 évesek vagy fiatalabbak voltak. A del17p mutációval rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket (n=529) 2:1 arányban randomizálták vagy IR-re vagy FCR-re. Az IMBRUVICA-t napi 420 mg-os dózisban adták, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A fludarabint 25 mg/m2-es dózisban adták, és a ciklofoszfamidot 250 mg/m2-es dózisban adták, mindkettőt az 1-6. ciklus 1., 2. és 3. napján. A rituximabot az IR-karon a 2. ciklusban kezdték el, míg az FCR-karon az 1. ciklusban, és 50 mg/m2-es dózisban adták az első ciklus 1. napján, és 325 mg/m2-es dózisban az első ciklus 2. napján, majd 500 mg/m2-es dózisban az 5 rákövetkező ciklus 1. napján, összesen 6 cikluson keresztül. Minden egyes ciklus 28 napos volt. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 28–70 év), 67% volt férfi, és 90% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 (98%) vagy 2 (2%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 43%-a volt Rai III. vagy IV. stádiumban, és a betegek 59%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (TP53 mutáció [6%], del11q [22%] vagy nem mutálódott IGHV [53%]) bíró CLL/SLL-lel. A vizsgálatban töltött 37 hónapos medián követési idő mellett az E1912-vizsgálat hatásossági eredményeit a 7. táblázat mutatja. Az IWCLL kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit sorrendben a 6. és 7. ábra mutatja. 7. táblázat: Az E1912-vizsgálat hatásossági eredményei Végpont ibrutinib + rituximab (IR) N=354 fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab (FCR) N=175 Progressziómentes túlélés Események száma (%) 41 (12) 44 (25) Betegség progresszió 39 38 Halálozási események 2 6 Medián (95%-os CI) hónap NE (49,4; NE) NE (47,1; NE) HR (95%-os CI) 0,34 (0,22; 0,52) P-értéka < 0,0001 Teljes túlélés A halálesetek száma (%) 4 (1) 10 (6) HR (95%-os CI) 0,17 (0,05; 0,54) P-értéka 0,0007 Teljes válaszadási arányb (%) 96,9 85,7 a A p-érték nem stratifikált lograng-próbából származik. b A vizsgálatot végző által értékelve. HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető 6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT (intention to treat = kezelni szándékozott) populáció) az E1912-vizsgálatban Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL-populációban (TP53 mutáció, del11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI: 0,13; 0,40, p < 0,0001), amint azt a 8. táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLL-populációra vonatkozó 3 éves becsült progressziómentes túlélési arány 90,4% (95%-os CI: 85,4; 93,7) volt az IR-karon, és 60,3% (95%-os CI: 46,2; 71,8) volt az FCR-karon. 8. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (E1912-vizsgálat) N Relatív hazárd 95%-os CI Minden vizsgálati alany 529 0,340 0,222; 0,522 Nagy kockázat (TP53/del11q/nem mutálódott IGHV) Igen 313 0,231 0,132, 0,404 Nem 216 0,568 0,292; 1,105 del11q Igen 117 0,199 0,088; 0,453 Nem 410 0,433 0,260; 0,722 Nem mutálódott IGHV Igen 281 0,233 0,129; 0,421 Nem 112 0,741 0,276; 1,993 Nagy kiterjedésű elváltozás <5 cm 316 0,393 0,217; 0,711 ≥5 cm 194 0,257 0,134; 0,494 Rai stádium 0/I/II 301 0,398 0,224; 0,708 III/IV 228 0,281 0,148; 0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138; 0,422 1-2 194 0,551 0,271; 1,118 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul 7. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT (intention to treat = kezelni szándékozott) populáció) az E1912-vizsgálatban Fix időtartamú kombinált kezelés A fix időtartamú, venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-kezelés, illetve az obinutuzumabbal kombinált klórambucil-kezelés biztonságosságát és hatásosságát a korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (CLL3011) értékelték. A vizsgálatba olyan, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak, valamint olyan 65 évnél fiatalabb, olyan felnőtt betegeket, akiknek a CIRS- pontszáma >6 volt, vagy a CrCL-ük ≥30 – <70 ml/perc volt. Azokat a betegeket, akiknek del 17p vagy ismert TP53 mutációik voltak, kizárták. A betegeket (n=211) 1:1 arányban randomizálták, és vagy venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-t vagy obinutuzumabbal kombinált klórambucilt kaptak. Az IMBRUVICA plusz venetoklax kar betegei IMBRUVICA-monoterápiát kaptak 3 cikluson keresztül, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA követett, 12 cikluson át (beleértve az 5 hetes dózistitrálást is). Minden egyes ciklus 28 napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420 mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1 hétig 20 mg-mal kezdve, amit az 50 mg-os, 100 mg-os és 200 mg-os dózisszint mindegyikéből 1 hét, majd a javasolt napi 400 mg-os dózis követett. A klórambucil plusz obinutuzumab karra randomizált betegek 6 cikluson keresztül kapták a kezelést. Az obinutuzumabot 1000 mg-os dózisban adták az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján. A 2–6. ciklusban 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. nap. A klórambucilt 0,5 mg/testtömeg-kg-os dózisban adták az 1–6. ciklus 1. és 15. napján. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezett bármelyik fix időtartamú terápiás rend befejezése után, kezelhették IMBRUVICA-monoterápiával. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 47–93 év), 58% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (35%), 1 (53%) vagy 2 (12%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a CLL-lel jelentkező betegek 18%-ánál volt kimutatható del 11q, és 52%-uknál nem mutálódott az IGHV. A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 25%-ánál volt nagy a tumormassza. Három ciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 2%-ánál volt nagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik nyirokcsomó ≥10 cm, vagy bármelyik nyirokcsomó ≥5 cm és az abszolút lymphocytaszám ≥25×109/l. A vizsgálat 28 hónapos medián követési időtartama mellett a CLL3011 vizsgálat IWCLL-kritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 9. táblázat, a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét a 8. ábra, valamint a minimális reziduális betegség (MRD) negativitás arányait a 10. táblázat mutatja. 9. táblázat: A CLL3011 vizsgálat hatásossági eredményei Végponta IMBRUVICA + venetoklax N=106 klórambucil + obinutuzumab N=105 Progressziómentes túlélés Események száma (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Medián (95%-os CI) hónap NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95%-os CI) 0,22 (0,13; 0,36) P-értékb <0,0001 A teljes remisszió aránya (%)c 38,7 11,4 95%-os CI (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) P-értékd <0,0001 Teljes válaszadási arány (%)e 86,8 84,8 95%-os CI (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b A p-érték stratifikált lograng-próbából származik c Beleértve 3 olyan beteget az IMBRUVICA + venetoklax-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remissziója (CRi) volt. d Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származó p-érték e Teljes válaszadás = CR+CRi+nPR+PR CR = teljes remisszió; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remisszió; HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető; nPR = részleges nodularis remisszió; PR = részleges remisszió 8. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT/intention to treat = kezelni szándékozott populáció) a CLL3011-vizsgálatban, CLL-ben szenvedő betegeknél Az IMBRUVICA plusz venetoklax terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL- populációban (TP53 mutáció, del 11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI: 0,13; 0,41). A teljes túlélésre vonatkozó adatok nem voltak véglegesek. A 28 hónapos medián követési időtartam mellett nem volt szignifikáns különbség a terápiás karok között, összesen 23 haláleset mellett: 11 (10,4%) az IMBRUVICA plusz venetoklax karon, és 12 (11,4%) a klórambucil plusz obinutuzumab karon, a teljes túlélés relatív hazárdja 1,048 (95%-os CI: 0,454; 2,419) volt. További 6 hónapos követés után 11 (10,4%) és 16 (15,2%) halálesetről számoltak be, sorrendben az IMBRUVICA plusz venetoklax karon és a klórambucil plusz obinutuzumab karon, és a teljes túlélés becsült relatív hazárdja 0,760 (95%-os CI: 0,352; 1,642) volt. 10. táblázat: Minimális reziduálisbetegség-negativitási arányok a CLL3011 vizsgálatban NGS vizsgálata Áramlásos cytometriab IMBRUVICA + venetoklax N=106 klórambucil + obinutuzumab N=105 IMBRUVICA + venetoklax N=106 klórambucil + obinutuzumab N=105 MRD negativitási arány Csontvelő, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95%-os CI (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) P-érték <0,0001 Perifériás vér, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) 95%-os CI (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) MRD negativitási arány, 3 hónappal a kezelés befejezése után Csontvelő, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95%-os CI (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Perifériás vér, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) 95%-os CI (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-értékek A csontvelő MRD-negativitási arányára vonatkozó P-érték, ahol a következő generációs szekvenálási technológia (NGS) volt az elsődleges MRD-analízis. a 10-4 küszöbérték alapján, NGS-technológiát (clonoSEQ) alkalmazva b Az MRD-t a perifériás vér vagy a csontvelő áramlásos cytometriájával értékelték, központi laboratóriumban. A negatív státusz definíciója a < 1 CLL-sejt / 10 000 fehérvérsejt volt (<1×104). CI = konfidenciaintervallum; NGS = következő generációs szekvenálás Tizenkét hónappal a kezelés befejezése után az MRD-negativitási arány a perifériás vérben 49,1% (52/106) volt NGS-vizsgálattal, és 54,7% (58/106) volt áramlásos cytometriával az IMBRUVICA-val plusz venetoklaxszal kezelt betegeknél, és az ennek megfelelő időpontnál 12,4% (13/105) volt NGS- vizsgálattal, és 16,2% (17/105) volt áramlásos cytometriával a klórambucillal plusz obinutuzumabbal kezelt betegeknél. Tumorlízis-szindrómáról 6, klórambucillal plusz obinutuzumabbal kezelt betegnél számoltak be, míg nem számoltak be tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett. A venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-val folytatott, fix időtartamú kezelés biztonságosságát és hatásosságát a korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél tovább értékelték a II. fázisú, multicentrikus 2 kohorszos vizsgálat (PCYC-1142-CA) egyik kohorszában. A vizsgálatba 70 éves vagy fiatalabb, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be. A vizsgálatba 323 beteget vontak be, akik közül 159 beteget vontak be a fix időtartamú kezelésbe, ami 3 ciklus IMBRUVICA-monoterápiából állt, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA adása követett, 12 cikluson keresztül (beleértve az 5 hetes dózistitrálást is). Minden egyes ciklus 28 napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420 mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1 hétig 20 mg-mal kezdve, amit az 50 mg-os, 100 mg-os és 200 mg-os dózis mindegyikéből 1 hét, majd a javasolt napi 400 mg-os dózis követett. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL-kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezett a fix időtartamú terápiás rend befejezése után, kezelhették IMBRUVICA- monoterápiával. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 33–71 év), 67% volt férfi, és 92% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítmény státusza 0 (69%) vagy 1 (31%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 13%-ának volt del 17p, 18%-ának del 11q, 17%-ának del 17p/TP53 mutációja, 56%-ának nem mutálódott IGHV-je, és 19%-ának volt komplex karyotípusa. A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 21%-ánál volt nagy a tumormassza. Három ciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 1%-ánál volt nagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik nyirokcsomó ≥10 cm, vagy bármelyik nyirokcsomó ≥5 cm és az abszolút lymphocytaszám ≥25 × 109/l. A vizsgálat 28 hónapos medián követési időtartama mellett a PCYC-1142-CA vizsgálat IWCLL- kritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 11. táblázat, a minimális reziduálisbetegség- (MRD) negativitás arányait a 12. táblázat mutatja. 11. táblázat: A PCYC1142-CA-vizsgálat hatásossági eredményei (fix időtartamú kohorsz) Végponta IMBRUVICA + venetoklax Del 17p nélkül (N=136) Összes (N=159) Teljes válaszadási arány, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2) 95%-os CI (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) A teljes remisszió aránya, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) 95%-os CI (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) A teljes remisszió medián időtartama, hónap (szélső értékek)d NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b Teljes válaszadás = CR+CRi+nPR+PR c Beleértve 3 olyan beteget, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remissziója (CRi) volt. d A ‘+’ jel cenzúrázott megfigyelést jelez CR = teljes remisszió; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes remisszió; nPR = részleges nodularis remisszió; PR = részleges remisszió; NE = nem értékelhető 12. táblázat: Minimális reziduális betegség negativitási arányok a PCYC 1142-CA vizsgálatban (fix időtartamú kohorsz) Végpont IMBRUVICA + venetoklax Del 17p nélkül (N=136) Összes (N=159) MRD-negativitási arány Csontvelő, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95%-os CI (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Perifériás vér, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95%-os CI (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) MRD-negativitási arány, 3 hónappal a kezelés befejezése után Csontvelő, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95%-os CI (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Perifériás vér, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95%-os CI (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) Az MRD-t a perifériás vér vagy a csontvelő áramlásos cytometriájával értékelték, központi laboratóriumban. A negatív státusz definíciója a < 1 CLL sejt / 10 000 fehérvérsejt volt (< 1×104). CI = konfidenciaintervallum A del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél (n=27) a PCYC-1142-CA vizsgálatban a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján a teljes válaszadási arány 96,3% volt. A teljes remisszió aránya 55,6% volt, és a teljes remisszió medián időtartama nem került elérésre (szélső értékek: 4,3– 22,6 hónap). Három hónappal a kezelés befejezése után a del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél az MRD-negativitási arány a csontvelőben és a perifériás vérben sorrendben 40,7% és 59,3% volt. Tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett nem számoltak be. Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy, korábbi kezelést kaptak Monoterápia Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát CLL-ben szenvedő betegeknél egy nem kontrollos vizsgálatban és egy randomizált, kontrollos vizsgálatban igazolták. A nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (PCYC-1102-CA) 51 olyan, relabáló vagy refrakter CLL-ben szenvedő beteg vett részt, akik naponta egyszer 420 mg-ot kaptak. Az IMBRUVICA-t a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig adták. A medián életkor 68 év volt (tartomány: 37-82 év), a diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 80 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 4 volt (tartomány: 1-12 kezelés), köztük 92,2% egy korábbi nukleozid analóggal, 98,0% egy korábbi rituximabbal, 86,3% egy korábbi alkilálószerrel, 39,2% egy korábbi bendamusztinnal és 19,6% egy korábbi ofatumumabbal végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39,2%-ának volt Rai IV-es stádiuma, 45,1%-ának volt nagy kiterjedésű elváltozása (≥ 5 cm), 35,3%-ának volt 17p deléciója és 31,4%-ának volt 11q deléciója. A teljes válaszadási arányt a 2008-as IWCLL kritériumai alapján a vizsgálatot végzők és az IRC értékelte. A követés 16,4 hónapos medián időpontjában az IRC szerinti teljes válaszadási arány az 51, relabáló vagy refrakter betegnél 64,7% volt (95%-os CI: 50,1%; 77,6%), mind részleges remisszió volt. A teljes válaszadási arány a lymphocytosissal járó részleges remissziót is beleértve 70,6% volt. A válaszreakcióig eltelt medián időtartam 1,9 hónap volt. A válaszreakció időtartama (DOR) 3,9 és 24,2+ hónap közé esett. A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre. A relabáló vagy refrakter CLL-ben szenvedő betegekkel egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatot (PCYC-1112-CA) végeztek, amiben az IMBRUVICA-t és az ofatumumabot hasonlították össze. A betegeket (N=391) 1:1 arányban randomizálták, és vagy napi 420 mg IMBRUVICA-t kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb 12 dózis ofatumumabot (300/2000 mg). A progresszió után 57, ofatumumabra randomizált beteg kapott keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 30 - 88 év), 68% volt férfi és 90% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG- teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 91 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1-13 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 58%-ának volt legalább egy, ≥ 5 cm-es tumora. A betegek 32%-ának volt 17p deléciója (és a betegek 50%-ának volt 17p/TP53 deléció mutációja), 24%-ának volt 11q deléciója, és a beteg 47%-ának nem mutált IGHV-je volt. A progressziómentes túlélést (PFS) egy független felülvizsgáló bizottság értékelte az IWCLL kritériumai szerint, ami az IMBRUVICA-karon lévő betegeknél a halálozás vagy a progresszió kockázatának 78%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. Az OS analízise az IMBRUVICA-karon lévő betegeknél a halálozás kockázatának 57%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1112-CA vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat mutatja. 13. táblázat:Hatásossági eredmények a CLL-ben szenvedő betegeknél (PCYC-1112-CA vizsgálat) Végpont IMBRUVICA N=195 ofatumumab N=196 Medián PFS Nem került elérésre 8,1 hónap HR = 0,215 [95%-os CI: 0,146; 0,317] OSa HR = 0,434 [95%-os CI: 0,238; 0,789)b HR = 0,387 [95%-os CI: 0,216; 0,695]c ORRd, e (%) 42,6 4,1 ORR, beleértve a lymphocytosissal járó részleges remissziót isd (%) 62,6 4,1 HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum; ORR = teljes válaszadási arány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p < 0,005. b Ha az bekövetkezett, az ofatumumabra randomizált betegeket az IMBRUVICA elkezdésekor törölték. c A szenzitivitási analízist, amelybe az ofatumumab-karról keresztezett betegeket vonták be, nem cenzúrázták az IMBRUVICA első dózisának időpontjában. d Az IRC szerint. A válaszreakció igazolásához a CT-vizsgálat megismétlése volt szükséges. e Az összes PR elérésre került; az ORR-re vonatkozó p < 0,0001. Medián követési idő a vizsgálatban = 9 hónap. A hatásosság hasonló volt az összes vizsgált alcsoportban, beleértve azokat a betegeket is, akiknek 17p deléciójuk volt, és azokat is, akiknek nem volt, ami egy előre meghatározott stratifikációs faktor volt (14. táblázat). 14. táblázat: A PFS alcsoport-analízise (PCYC-1112-CA vizsgálat) N Relatív hazárd 95%-os CI Minden vizsgálati alany 391 0,210 (0,143; 0,308) Del17P 127 0,247 (0,136; 0,450) Igen Nem 264 0,194 (0,117; 0,323) A purin analógra 175 0,178 (0,100; 0,320) refrakter betegség Igen Nem 216 0,242 (0,145; 0,404) Életkor 152 0,166 (0,088; 0,315) < 65 ≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395) A korábbi kezelési 198 0,189 (0,100; 0,358) vonalak száma < 3 ≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344) Nagy kiterjedésű 163 0,237 (0,127; 0,442) elváltozás < 5 cm ≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311) A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul A PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 9. ábra mutatja. 9. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT [intention to treat = kezelni szándékozott] populáció) a PCYC-1112- CA-vizsgálatban Végső analízis 65 hónapos követésnél A vizsgálatban töltött 65 hónapos medián követési idővel a PCYC-1112-CA-vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 85%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt, IWCLL kritériumai szerinti medián progressziómentes túlélés 44,1 hónap [95%-os CI (38,47; 56,18)] volt az IMBRUVICA-karon, és 8,1 hónap [95%-os CI (7,79; 8,25)] volt az ofatumumab-karon (HR = 0,15 [95%-os CI (0,11; 0,20)]). A progressziómentes túlélés aktualizált Kaplan–Meier-féle görbéjét a 10. ábra mutatja. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) 87,7% volt az IMBRUVICA-karon, illetve 22,4% az ofatumumab-karon. A végső analízis időpontjában az eredetileg ofatumumab-kezelési karra randomizált 196 beteg közül 133 (67,9%) beteg keresztezett elrendezésben ibrutinib-kezelést kapott. A medián, vizsgálatot végző általi PFS2-értékelés (a randomizálástól a PFS eseményig az első soron következő daganatellenes kezelés után) az IWCLL kritériumok szerint sorrendben 65,4 hónap [95%-os CI (51,61; nem becsülhető)] volt az IMBRUVICA-karon és 38,5 hónap [95%-os CI (19,98; 47,24)] az ofatumumab-karon; HR=0,54 [95%-os CI (0,41; 0,71)]. A medián OS 67,7 hónap [95%-os CI (61,0; nem becsülhető)] volt az IMBRUVICA-karon. A PCYC-1112-CA-vizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a 17p/TP53 deléció, 11q deléció mutációval és/vagy nem mutált IGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél. 10. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1112-CA-vizsgálatban, a végső analízisnél, 65hónapos követés mellett Kombinált kezelés A korábban CLL miatt kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban, amelyben a BR-rel kombinációban adott IMBRUVICA-t placebo + BR-rel hasonlították össze (CLL3001-vizsgálat). A betegeket (n=578) 1:1 arányban randomizálták, és a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig napi 420 mg IMBRUVICA-t vagy placebót kaptak, BR-rel kombinálva. A BR-t minden beteg maximum hat, 28 napos cikluson keresztül kapta. A bendamusztint 70 mg/m2-es dózisban, 30 perc alatt infundálták az 1. ciklus 2. és 3. napján, és a 2–6. ciklusok 1. és 2. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül. A rituximabot 375 mg/m2-es dózisban alkalmazták az első ciklusban, az 1. napon, és 500 mg/m2-es dózisban a 2–6. ciklusok 1. napján. Kilencven, placebo + BR-re randomizált beteg a független felülvizsgáló bizottság által megerősített progressziót követően, keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t kapott. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 31-86 év), 66% volt férfi, és 91% volt fehérbőrű. Az összes betegek kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 6 év volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1–11 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 56%-ának volt legalább egy, ≥ 5 cm-es tumora, és 26%-ánál volt jelen del11q. A progressziómentes túlélést (PFS) a független felülvizsgáló bizottság az IWCLL kritériumok alapján értékelte. A CLL3001-vizsgálat hatásossági eredményeit a 15. táblázat mutatja. 15. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (CLL3001-vizsgálat) Végpont IMBRUVICA + BR N=289 Placebo + BR N=289 PFSa Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 13,3 (11,3; 13,9) HR = 0,203 [95%-os CI: 0,150; 0,276] ORRb % 82,7 67,8 OSc HR = 0,628 [95%-os CI: 0,385; 1,024] CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazard; ORR = teljes válaszadási arány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt b Független felülvizsgáló bizottság által értékelt, teljes válaszadási arány (teljes remisszió, teljes remisszió a csontvelő regenerációja nélkül, nodularis részleges remisszió, részleges remisszió) c A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. WM Monoterápia Az IMBRUVICA Waldenström-féle macroglobulinaemiában mutatott biztonságosságát és hatásosságát (IgM-et termelő lymphoplasmocytás lymphomában) egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban értékelték, 63, korábban már kezelt betegnél. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 44–86 év), 76%-uk volt férfi, és 95%-uk volt fehér bőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 74 hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1–11 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián IgM-érték 3,5 g/dl volt, és a betegek 60%-a volt anaemiás (haemoglobin ≤ 11 g/dl vagy 6,8 mmol/l). Az IMBRUVICA-t szájon át adták, naponta egyszer 420 mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az elsődleges végpont ebben a vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerinti teljes válaszadási arány volt. A teljes válaszadási arány és a válaszreakció időtartamának értékeléséhez a WM harmadik nemzetközi Workshop módosított kritériumait alkalmazták. Az IMBRUVICA-ra adott válaszreakciókat a 16. táblázat mutatja. 16. táblázat: Az ORR és a DOR a WM-ben szenvedő betegeknél Összes (N=63) ORR (%) 87,3 95%-os CI (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 A válaszreakció medián időtartama, hónapok (tartomány) NR (0,03+, 18,8+) CI = konfidenciaintervallum; DOR = válaszreakció időtartama; NR = nem került elérésre; MR = minor válasz; PR = részleges remisszió; VGPR = nagyon jó részleges remisszió; ORR = MR+PR+VGPR Medián követési idő a vizsgálatban = 14,8 hónap. A válaszadásig eltelt medián időtartam 1,0 hónap volt (tartomány: 0,7–13,4 hónap). A hatásossági eredményeket szintén értékelte egy IRC, ami 83%-os teljes válaszadási arányt igazolt, 11%-os VGPR-arány és 51%-os PR-arány mellett. Kombinált kezelés Az IMBRUVICA WM-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát tovább vizsgálták korábban még nem kezelt, vagy korábban már kezelt, WM-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, III. fázisú vizsgálatában, ahol a rituximabbal kombinált IMBRUVICA-t rituximabbal kombinációban adott placebóval hasonlították össze (PCYC-1127-CA). A betegeket (n=150) 1:1 arányban randomizálták, és a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy napi 420 mg IMBRUVICA-t vagy placebót kaptak, rituximabbal kombinálva. A rituximabot hetente adták, 375 mg/m2-es dózisban, 4, egymást követő héten (1–4. hét), amit a hetente adott rituximab egy második ciklusa követett, 4, egymást követő héten keresztül (17–20. hét). A medián életkor 69 év volt (tartomány: 36–89 év), 66% volt férfi, és 79% volt fehérbőrű. A betegek 93%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a betegek 7%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A betegek 45%-a nem kapott még korábban kezelést, és a betegek 55%-át kezelték már korábban. A diagnózis óta eltelt medián időtartam 52,6 hónap volt (korábban még nem kezelt betegek = 6,5 hónap és a korábban már kezelt betegek = 94,3 hónap). A korábban már kezelt betegek között a korábbi kezelések medián száma 2 volt (szélső értékek: 1–6 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián szérum IgM-szint 3,2 g/dl volt (szélső értékek: 0,6–8,3 g/dl), a betegek 63%-a volt anaemiás (haemoglobin ≤ 11 g/dl vagy 6,8 mmol/l), és az MYD88 L265P mutációk a betegek 77%-ánál voltak jelen, a betegek 13%-ánál hiányoztak, és a betegek 9%-ánál nem volt értékelhető a mutációs státusz. Az elsődleges analízisnél, 26,5 hónapos medián követési idővel a független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélést(PFS) relatív hazárdja 0,20 (95%-os CI: 0,11; 0,38) volt. A korábban még nem kezelt betegek, a korábban már kezelt betegek és az MYD88 L265P mutációkat hordozó, illetve azokat nem hordozó betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja összhangban volt az ITT-populáció (intention to treat = kezelni szándékozott) progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával. 3. vagy 4. fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+rituximab kezelést kapó betegek 1%-ánál, és a placebo+rituximab kezelést kapó betegek 16%-ánál figyeltek meg. A daganat IgM-növekedés formájában történő fellángolása a betegek 8,0%-ánál jelent meg az IMBRUVICA+rituximab-karon, és a betegek 46,7%-ánál a placebo+rituximab-karon. Végső analízis 63 hónapos követésnél 63 hónapos teljes követési idővel, a PCYC-1127-CA-vizsgálat hatásossági ereményeit, amit a végső analízis időpontjában egy független felülvizsgáló bizottság értékelt, a 17. táblázat, és a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét a 11. ábra mutatja. A progressziómentes túlélés relatív hazárdja a korábban még nem kezelt betegeknél (0,31 [95%-os CI (0,14; 0,69)]) és a korábban már kezelt betegeknél (0,22 [95%-os CI (0,11; 0,43)]) összhangban volt az ITT-populáció progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával. 17. táblázat: A PCYC-1127-CA-vizsgálat hatásossági eredményei (végső analízis*) Végpont IMBRUVICA+R N=75 Placebo+R N=75 Progressziómentes túlélésa, b Események száma (%) 22 (29) 50 (67) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 20,3 (13,0; 27,6) HR (95%-os CI) 0,25 (0,15; 0,42) P-érték <0,0001 A következő kezelésig eltelt idő Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 18,1 (11,1; 33,1) HR (95%-os CI) 0,1 (0,05; 0,21) Legjobb teljes válaszadási arány (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Teljes válaszadási arányc (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) A teljes válaszreakció medián időtartama, hónapok (szélső értékek) Nem került elérésre (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) Válaszadási arány (CR, VGPR, PR)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7) A válaszreakció medián időtartama, hónapok (szélső értékek) Nem került elérésre (1,9+; 58,9+) Nem került elérésre (4,6; 49,7+) A tartós hemoglobin-javulás arányac, e (%) 77,3 42,7 CI = konfidenciaintervallum CR = teljes remisszió; HR = relatív hazárd; MR = minor válasz; PR = részleges remisszió; R = rituximab; VGPR = nagyon jó részleges remisszió * Medián követési idő a vizsgálatban = 49,7 hónap a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. b 4 éves PFS becslés 70,6% [95%-os CI (58,1; 80,0)] volt az IMBRUVICA + R karon vs. 25,3% [95%-os CI (15,3; 36,6)] a placebo + R karon. c A válaszadási aránnyal járó p-érték < 0,0001 volt. d A válaszadási arány 76% vs 41% volt a korábban még nem kezelt betegeknél és 76% vs 22% a korábban már kezelt betegeknél az IMBRUVICA + R karon vs a placebo + R karon, sorrendben. e Meghatározása szerint ≥ 2 g/dl-es növekedés a kiindulási értékhez képest, tekintet nélkül a kiindulási értékre, vagy >11 g/dl-re történő növekedés, ≥ 0,5 g/dl-rel történő javulás, ha a kiindulási érték ≤ 11 g/dl volt. 11. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1127-CA-vizsgálatban (végső analízis) A PCYC-1127-CA-vizsgálatnak volt egy különálló, monoterápiás karja, korábban kezelt WM-ben szenvedő, 31 olyan beteggel, akiknél sikertelen volt a korábbi, rituximab-tartalmú kezelés, és monoterápiaként IMBRUVICA-t kaptak. A medián életkor 67 év volt (szélső értékek 47–90 év). A betegek 81%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a 19%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A korábbi kezelések medián száma 4 volt (szélső értékek: 1–7 kezelés). 61 hónapos teljes követési idővel, a PCYC-1127-CA-vizsgálat monoterápiás karján a független felülvizsgáló bizottság által megfigyelt válaszadási arány 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR) volt. A válaszreakció medián időtartama 33(szélső értékek: 2,4-től 60,2+ hónap) volt. A monoterápiás karon a független felülvizsgáló bizottság által megfigyelt teljes válaszadási arány 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR) volt. A teljes válaszreakció medián időtartama 39 hónap (szélső értékek: 2,07-től 60,2+ hónap) volt. Gyermekek és serdülők Az IMBRUVICA biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai tulajdonságait relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelték egy kétrészes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (LYM3003), ahol az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon (RICE) rezsimmel, vagy rituximab, vinkrisztin, ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon (RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinálták. A vizsgálat 1. részében (21, 3–17 éves korú beteg) értékelték a 2. részben (51, 3–17 éves beteg) alkalmazandó dózist. A 2. részben a betegeket 2:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére: IMBRUVICA 440 mg/m2 naponta (életkor 12 év alatt) vagy 329 mg/m2 (életkor 12 éves és idősebb) háttérkezeléssel együtt, illetve háttérkezelésként önmagában adva 3 kezelési ciklus befejezéséig, transzplantációig, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az eseménymentes túlélés (event-free survival – EFS) elsődleges végpont szuperioritása nem teljesült, ami arra utal, hogy az ibrutinib RICE vagy RVICI rezsimhez történő hozzáadása nem jár további kedvező hatással (lásd 4.2 pont).

Felszívódás Az ibrutinib szájon át történő alkalmazását követően gyorsan felszívódik, melynek medián Tmax-a 1-2 óra volt. Éhomra az abszolút biohasznosulás (n=8) 2,9% volt (90%-os CI: 2,1–3,9), és étkezéssel kombinálva megduplázódott. Az ibrutinib farmakokinetikai tulajdonságai nem különböznek jelentősen a különböző B-sejtes malignitásokban. Az ibrutinib-expozíció a dózissal, legfeljebb 840 mg-ig nő. Az 560 mg mellett a betegeknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotú AUC (átlag ± standard deviáció) 953 ± 705 ng óra/ml. Az ibrutinib éhomra történő adása az akár 30 perccel korábban, 30 perccel később, vagy akár 2 órával egy nagy zsírtartalmú reggeli után történő alkalmazáshoz képest egy megközelítőleg 60%-os expozíciót (AUClast) eredményezett. Az ibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Olyan éhező, egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560 mg ibrutinibet adtak 5 napos, napi egyszeri 40 mg omeprazol szedést követően, a csak ibrutinibet kapókkal összehasonlítva a geometriai átlagarány az AUC0-24- AUClast- és Cmax-értékek (90%-os CI) esetén sorrendben 83% (68–102%), 92% (78–110%) és 38% (26–53%) volt. Eloszlás Az ibrutinib humán plazmafehérjéhez történő reverzíbilis kötődése in vitro 97,3% volt, és az 50 - 1000 ng/ml-es tartományban nem volt koncentráció-függőség. A látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vd, ss/F) megközelítőleg 10 000 liter volt. Metabolizmus Az ibrutinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, ami egy dihidrodiol metabolitot eredményez, melynek a Bruton-féle tirozin-kinázra irányuló inhibitoros aktivitása megközelítőleg 15-ször alacsonyabb, mint az ibrutinibé. A CYP2D6 ibrutinib metabolizmusában való részvétele minimálisnak tűnik. Ezért a különböző CYP2D6 genotípusú betegeknél nincs szükség óvintézkedésekre. Elimináció A látszólagos clearance (CL/F) megközelítőleg 1000 liter/óra. Az ibrutinib felezési ideje 4–13 óra. Az izotóppal jelölt [14C]-ibrutinib egészséges alanyoknak történt, egyszeri per os adását követően a radioaktivitás megközelítőleg 90%-a választódott ki 168 órán belül, ennek többsége (80%) a székletben választódott ki, és < 10%-ot tett ki a vizeletben történő kiválasztódás. A változatlan formájú ibrutinib az izotóppal jelölt, székletben kiválasztásra került készítmény megközelítőleg 1%-át tette ki, míg a vizeletben nem jelent meg. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy az életkor nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy az ibrutinib-expozíció relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, 12 éves és idősebb, napi 329 mg/m2 dózist kapó gyermekeknél, és azoknál a legalább 3 éves, és 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akik napi 440 mg/m2 napi dózist kaptak, rendszerint abban az expozíció-tartományban volt, amit az 560 mg-os napi dózist kapó felnőtt betegeknél figyeltek meg. Nemek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a nemi hovatartozás nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét. Rassz Nincs elegendő adat ahhoz, hogy értékelni lehessen a rassznak az ibrutinib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását. Testtömeg A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a testtömegnek (tartomány: 41–146 kg; átlag [SD]: 83 [19] kg) elhanyagolható hatása volt az ibrutinib clearance-re. Vesekárosodás Az ibrutinibnek minimális a renalis clearance-e. A metabolitok vizelettel történő excretiója a dózisnak < 10%-a. Ezidáig vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy, a májkárosodást értékelő vizsgálatot végeztek nem daganatos alanyok bevonásával, ahol az alanyok éhomi körülmények között 140 mg-os dózis gyógyszert kaptak. A májkárosodás hatása egyénenként lényegesen eltérő volt, azonban az ibrutinib- expozíció (AUClast) átlagosan 2,7-, 8,2- és 9,8-szeresére nőtt az enyhe (n=6; Child–Pugh A stádium), a közepesen súlyos (n=10, Child–Pugh B stádium) és a súlyos (n=8; Child–Pugh C stádium) mértékben károsodott májműködés esetén. A szabad ibrutinib-frakció is a károsodás mértékével együtt nőtt, 3,0%-kal az enyhe, 3,8%-kal a közepesen súlyos és 4,8%-kal a súlyos májkárosodás esetén, szemben az ebben a vizsgálatban az egészséges, megfelelően párosított kontrollok plazmájában mért 3,3%-kal. Az ide vonatkozó, nem kötött ibrutinib-expozíció (AUCnem kötött, last) növekedését az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál sorrendben 4,1-szeresnek, 9,8-szeresnek és 13-szorosnak becsülték (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazása transzport szubsztrátokkal/inhibitorokkal In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibrutinib nem szubsztrátja a P-gp-nek, sem más, jelentős transzporternek, kivéve az OCT2-t. A dihidrodiol metabolit és egyéb metabolitok P-gp-szubsztrátok. Az ibrutinib egy in vitro P-gp- és BCRP-inhibitor (lásd 4.5 pont).