Colitis ulcerosa Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNFα) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn. Crohn-betegség Az Entyvio közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél hagyományos terápia vagy egy tumornekrózis-faktor-alfa- (TNFα) gátlóval végzett kezelés mellett nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, megszűnt a terápiás válasz vagy intolerancia állt fenn.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, aktív fertőzések, például tuberculosis (tbc), sepsis, cytomegalovírus-fertőzés, listeriosis, valamint opportunista fertőzések, például progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.4 pont).

A kezelést a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembereknek kell megkezdenie és felügyelnie (lásd 4.4 pont). A betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót. Adagolás Colitis ulcerosa és Crohn-betegség A subcutan alkalmazott vedolizumab ajánlott adagolási rendje fenntartó kezelésként, legalább 2 intravénás infúziót követően, 108 mg, subcutan injekcióban, kéthetente egyszer beadva. Az első subcutan dózist a következő ütemezett intravénás dózis helyett kell beadni, majd azt követően kéthetente. Az intravénás adagolási rendért lásd az Entyvio 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontját. Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat annak megítélésére, hogy azon betegek számára, akiknél a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett fenntartó kezeléskor hatáscsökkenés következik be, előnyös lenne-e növelni az adagolás gyakoriságát. Nem állnak rendelkezésre adatok a fenntartó kezelése során, a vedolizumab subcutan alkalmazásáról az intravénás alkalmazásra való átállítására vonatkozóan. A vedolizumab-kezelésre reagáló betegeknél a kortikoszteroidok dózisát csökkenteni lehet és/vagy adagolásukat el lehet hagyni az ellátási standardnak megfelelően. Ismételt kezelés és kihagyott dózisok Amennyiben megszakítják a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett kezelést, illetve a beteg kihagyja a subcutan alkalmazott vedolizumab előírt dózisát/dózisait, fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a következő subcutan dózist a lehető legrövidebb időn belül injekciózza be, majd azt követően kéthetente alkalmazza. A kezelés felfüggesztésének időtartama legfeljebb 46 hétre terjedt ki a klinikai vizsgálatok során anélkül, hogy a subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett kezelés újrakezdése során növekedés mutatkozott volna a mellékhatások vagy a beadás helyén jelentkező reakciók előfordulásában (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nincs szükség a dózis módosítására. Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak életkori hatást (lásd 5.2pont). Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A vedolizumabot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők A vedolizumab biztonságosságát és hatásosságát 0̶–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Entyvio oldatos injekció (előretöltött fecskendőben vagy előretöltött injekciós tollban) kizárólag subcutan injekciókénti alkalmazásra szolgál. A helyes subcutan injekciózási technika megfelelő betanítását követően a beteg, illetve a gondozója is beadhatja a subcutan vedolizumab injekciót, amennyiben ezt a kezelőorvos megfelelőnek ítéli meg. Az előretöltött fecskendő, illetve az előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó részletes utasítást a vonatkozó betegtájékoztató tartalmazza. Az előkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezelésre vonatkozó különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések (úgymint a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis, az influenza és az orrmelléküreg-gyulladás), fejfájás, hányinger, láz, fáradtság, köhögés és ízületi fájdalom. Az általános biztonságossági profilt és a mellékhatásokat illetően nem voltak megfigyelhetők jelentős különbségek a subcutan alkalmazott vedolizumabot és a klinikai vizsgálatok során intravénásan alkalmazott vedolizumabot kapó betegek között, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók kivételével (subcutan beadás esetén). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba kerülést követő tapasztalatokon alapul és szervrendszerek szerint került feltüntetésre. A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság*	Mellékhatás(ok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis
	Gyakori	Bronchitis, Gastroenteritis, Felsőlégúti fertőzés, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis
	Nem gyakori	Légúti fertőzés, Vulvovaginalis candidiasis, Oralis candidiasis, Herpes zoster-fertőzés
	Nagyon ritka	Pneumonia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Anaphylaxiás reakció, Anaphylaxiás shock
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
	Gyakori	Paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon ritka	Homályos látás
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Oropharyngealis fájdalom, Orrdugulás, Köhögés
	Nem ismert	Interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Analis tályog, Analis fissura, Hányinger, Dyspepsia, Obstipatio, Hasi kellemetlen érzés, Flatulencia, Nodi haemorrhoidales
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Kiütés, Pruritus, Ekzema, Erythema, Éjszakai verejtékezés, Acne
	Nem gyakori	Folliculitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia
	Gyakori	Izomgörcsök, Hátfájás, Izomgyengeség, Fáradtság, Végtagfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz Reakció az injekció beadási helyén#
	Nem gyakori	Reakciók az infúzió beadási helyén (köztük: fájdalom és irritáció az infúzió beadási helyén), Infúziós reakciók, Hidegrázás, A beteg fázik

*Ellenkező megjegyzés hiányában a gyakoriság intravénás beadással végzett klinikai vizsgálati adatokon alapszik. #Kizárólag subcutan beadás esetén. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Reakciók az injekció beadási helyén Az injekció beadási helyén kialakuló reakciókról (beleértve a fájdalmat, az ödémát, az erythemát és a viszketést) a vedolizumabot subcutan kapó betegek 5,1%-ánál számoltak be (összegyűjtött gyógyszerbiztonsági adatok elemzése). Egy esetben sem szakították meg a vizsgálati kezelést, illetve nem változtatták meg az adagolási rendet. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók többsége 1-4 napon belül elmúlt. Anaphylaxiáról egyetlen esetben sem számoltak be a vedolizumab subcutan beadását követően. Fertőzések Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a fertőzések gyakorisága 0,85/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,70/betegév a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban nasopharyngitisből, felsőlégúti fertőzésből, sinusitisből, valamint húgyúti fertőzésekből álltak. A fertőzés rendeződése után a legtöbb beteg folytatta a vedolizumab-kezelést. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett GEMINI 1 és 2 kontrollos vizsgálatok során a súlyos fertőzések gyakorisága 0,07/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél, és 0,06/betegév a placebóval kezelt betegeknél. Az idő múlásával a súlyos fertőzések gyakorisága nem emelkedett számottevően. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal felnőtteken végzett kontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatok során súlyos fertőzéseket jelentettek, köztük tuberculosist, sepsist (néhány fatális), salmonella sepsist, listeria meningitist, valamint cytomegalovírus okozta colitist. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, a fertőzési arány 0,26/betegév volt a vedolizumabbal kezelt betegeknél. A leggyakoribb fertőzés a nasopharyngitis, a felsőlégúti fertőzés, a bronchitis és az influenza volt. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya 0,02/betegév volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegeknél. Az intravénás, illetve subcutan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban, a 30 kg/m2 és annál nagyobb testtömegindexű, vedolizumabbal kezelt betegeknél magasabb volt a fertőzések aránya, mint a 30 kg/m2–nél kisebb testtömegindexű betegeknél. Az intravénás, illetve subcutan alkalmazott vedolizumbbal végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések kismértékben nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be azoknál a vedolizumabbal kezelt betegeknél, akik korábban TNFα-gátló kezelésben részesültek, azokhoz a betegekhez képest, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben. Rosszindulatú daganatok Összességében a klinikai program eddigi eredményei nem utalnak a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatára vedolizumab-kezelés mellett, azonban a rosszindulatú daganatok száma alacsony és a hosszú távú expozíció korlátozott volt. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vedolizumabot vizsgálták olyan colitis ulcerosás és Crohn-beteg felnőtteknél, akik kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat (azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát), valamint aminoszalicilátokat alkalmaztak egyidejűleg. A populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy ezeknek a szereknek az együttadása nem gyakorolt klinikailag számottevő hatást a vedolizumab farmakokinetikájára. A vedolizumab által kifejtett hatást a gyakran együtt adott gyógyszervegyületek farmakokinetikájára nem vizsgálták. Védőoltások Élő vakcinák, különösen élő oralis vakcinák vedolizumab-kezeléssel egyidejű alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.. Túlérzékenységi reakciók Klinikai vizsgálatok során túlérzékenységi reakciókat jelentettek, melyek többsége súlyosságát tekintve enyhe/középsúlyos volt (lásd 4.8 pont). Ha súlyos anaphylaxiás reakció vagy egyéb súlyos reakció lép fel, akkor a vedolizumab beadását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 pont). Fertőzések A vedolizumab egy bélre szelektív integrin-antagonista, aminek nincs kimutatott szisztémás immunszupresszív hatása (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy potenciálisan fokozott az opportunista fertőzések, illetve olyan fertőzések kockázata, amelyeknél a bélrendszer a védekező barrier (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél aktív, súlyos fertőzés áll fenn, a kezelést csak a fertőzés megfékezése után szabad megkezdeni, továbbá a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a kezelés felfüggesztését azoknál a betegeknél, akiknél a vedolizumabbal végzett tartós kezelés közben súlyos fertőzés alakul ki. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegnél mérlegelik a vedolizumab alkalmazását, aki súlyos, krónikus fertőzésben szenved, vagy anamnézisében súlyos, visszatérő fertőzések szerepelnek. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a fertőzések esetleges kialakulását a kezelés előtt, alatt és után. A vedolizumab aktív tuberculosisban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt a helyi gyakorlatnak megfelelően szűrni kell a betegeknél a tuberculosist. Látens tuberculosis diagnosztizálása esetén a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt megfelelő antituberculoticus kezelést kell indítani a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ha folyamatban lévő vedolizumab-kezelés alatt diagnosztizálnak tbc-t a betegnél, akkor a vedolizumab-kezelést a tbc-fertőzés elmúlásáig le kell állítani. Néhány integrin-antagonistát és néhány szisztémás immunszuppresszív szer progresszív multifocalis leukoencephalopathiával (PML) társult, ami a John Cunninhgam (JC) vírus által okozott ritka, és gyakran halálos opportunista fertőzés. A vedolizumab a bélbe irányuló homing jelenséget mutató lymphocytákon expresszált α4β7-integrinhez kötődve immunszuppresszív hatást fejt ki kifejezetten a bélre. Bár egészséges egyéneknél nem észleltek szisztémás immunszuppresszív hatást, a szisztémás immunrendszer működésre gyakorolt hatás gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél nem ismert. Az egészségügyi szakembereknek az orvosoknak szóló oktatási anyagokban foglaltaknak megfelelően ellenőrizniük kell a vedolizumab-kezelés alatt álló betegeknél minden újonnan kezdődő vagy rosszabbodó neurológiai jelet és tünetet, és ezek megjelenése esetén mérlegelniük kell a beteg neurológushoz utalását. Amennyiben PML gyanúja merül fel, a vedolizumab-kezelést fel kell függeszteni, a diagnózis igazolása esetén pedig végleg abba kell hagyni a kezelést. Rosszindulatú daganatok A rosszindulatú daganatok kockázata colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fokozott. Az immunmoduláns gyógyszerek fokozhatják a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát (4.8 pont). Biológiai készítmények korábbi és egyidejű alkalmazása Korábban natalizumabbal vagy rituximabbal kezelt betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok adatai. Óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknél a vedolizumab alkalmazását tervezik. A korábban natalizumabbal kezelt betegeknél általában legalább 12 hetet kell várni a vedolizumab-kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota másként indokolja. A vedolizumab és biológiai immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Ezért ilyen betegeknél nem ajánlott a vedolizumab alkalmazása. Élő és oralis vakcinák Egy egészséges önkéntesek körében végzett, placebokontrollos vizsgálat során a vedolizumab egyszeri 750 mg-os dózisa nem csökkentette a hepatitis B-vírussal szemben védő immunitás arányát rekombináns hepatitis B felszíni antigén 3 dózisával végzett intramuscularis oltásban részesült vizsgálati alanyoknál. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik vedolizumabot kaptak, alacsonyabb volt a szerokonverziós ráta elölt, oralis kolera vakcina beadását követően. Az egyéb oralis és nasalis vakcinákra gyakorolt hatás nem ismert. A vedolizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnek beadni az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint szükséges oltásokat. A vedolizumab-kezelésben részesülő betegek továbbra is kaphatnak elölt kórokozót tartalmazó vakcinákat. Vedolizumab-kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzés élő vakcinák általi szekunder transzmissziójáról. Az influenza elleni oltást injekcióban kell beadni a rutin klinikai gyakorlatnak megfelelően. Egyéb élő vakcinát csak akkor szabad a vedolizumabbal egyidejűleg beadni, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat. A Crohn-betegség remissziójának indukciója A Crohn-betegség remissziójának indukciója néhány betegnél akár 14 hétig is eltarthat. Ennek oka nem teljesen ismert, és valószínűleg összefüggésben van a hatásmechanizmussal. Ezt főként a kezdetkor súlyos, aktív betegségben szenvedő, TNFa-gátlókkal korábban nem kezelteknél kell figyelembe venni (lásd még 5.1 pont). A Crohn-betegség klinikai vizsgálatainak feltáró alcsoport-analízisei arra utaltak, hogy a vedolizumab esetleg kevésbé lehet hatásos a Crohn-betegség indukciójában azon betegeknél, akiknél egyidejű kortikoszteroid-kezelés nélkül alkalmazták, mint azon betegeknél, akik már kaptak egyidejűleg kortikoszteroidokat (az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül; lásd 5.1 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a terhesség megelőzése érdekében megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint az utolsó kezelés után még legalább 18 héten át. Terhesség A vedolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Megelőző intézkedésként lehetőség szerint kerülni kell a vedolizumab alkalmazását a terhesség alatt, kivéve amennyiben az előnyök egyértelműen felülmúlják az anyára és a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás A vedolizumabot kimutatták az anyatejben. A vedolizumab szoptatott csecsemőkre kifejtett hatása és a tejtermelésre gyakorolt hatása nem ismert. Egy kizárólag az anyatejet vizsgáló laktációs vizsgálatban, vedolizumabot alkalmazó, aktív colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő, szoptató nők anyatejében vizsgálták a vedolizumab koncentrációját. A vedolizumab koncentrációja az anyatejben az anya szérumkoncentrációjának hozzávetőlegesen 0,4% és 2,2%-a között volt, mely adatok a vedolizumabbal korábban végzett vizsgálatokból származtak. A csecsemő által bevitt vedolizumab becsült átlagos napi dózisa 0,02 mg/ttkg volt, ami az anya testtömegéhez igazított átlagos anyai napi dózis hozzávetőlegesen 21%-ának felel meg. A vedolizumab alkalmazásakor figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A vedolizumab termékenységre gyakorolt hatásairól humán adatok nincsenek. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat szakmai szabályoknak megfelelő állatkísérletekben nem értékelték (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatok során legfeljebb 10 mg/ttkg-os dózisokat (az ajánlott dózis körülbelül 2,5-szerese) alkalmaztak intravénásan. Klinikai vizsgálatok során nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást.

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AA33. Hatásmechanizmus A vedolizumab a bélre szelektív immunszuppresszív biológiai szer. Humanizált monoklonális antitest, mely specifikusan kötődik az α4β7-integrinhez, ami elsősorban a bélbe irányuló „homing” jelenséget mutató T-helper lymphocytákon expresszálódik. A vedolizumab a bizonyos lymphocytákon található α4β7–hez kötődve gátolja ezen sejtek adhézióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-hez (MadCAM-1), de nem gátolja a vascularis sejtadhéziós molekula-1-hez (VCAM-1). A MAdCAM-1-et főként a bél epithelialis sejtjei expresszálják, és kritikus szerepet játszik a T-lymphocytáknak a gastrointestinalis tractus szövetei felé irányuló homing mechanizmusában. A vedolizumab nem kötődik az α4β1 és αEβ7 integrinekhez, valamint nem gátolja ezek működését. Az α4β7-integrin a memória T-helper lymphocyták külön alpopulációján expresszálódik, melyek preferenciálisan a gastrointestinalis (GI) tractusba vándorolnak, és előidézik a GI tractus két immunmediált, krónikus gyulladással járó kórképére, a colitis ulcerosára és a Crohn-betegségre jellemző gyulladást. A vedolizumab colitis ulcerosás és Crohn-betegeknél csökkenti a gastrointestinalis gyulladást. Az α4β7 és a MAdCAM-1 közötti interakció gátlásával a vedolizumab nem emberszabású főemlősöknél gátolja a bél felé irányuló homing jelenséget mutató memória T-helper lymphocyták átvándorlását a vascularis epitheliumon keresztül a parenchymás szövetbe, valamint e sejtek számának reverzibilis megháromszorozódását idézte elő a perifériás vérben. A vedolizumab murin prekurzora enyhítette a gastrointestinalis gyulladást a colitis ulcerosa egyik állatmodelljében, a colitises gyapjasfejű tamarinban. Egészséges egyéneknél, colitis ulcerosás betegeknél, illetve Crohn-betegeknél a vedolizumab nem emeli a neutrophil, basophil és eosinophil granulocyták, a B-helper és a cytotoxicus T-lymphocyták, az össz memória T-helper lymphocyták, a monocyták és a természetes ölősejtek számát, valamint nem okoz leukocytosist a perifériás vérben. A sclerosis multiplex állatmodelljében, nem emberszabású főemlősökben előidézett kísérletes autoimmun encephalomyelitisben a vedolizumab nem befolyásolta a központi idegrendszeri immunsurveillance-t és gyulladást. A vedolizumab nem befolyásolta a bőr és az izom antigénprovokációra adott válaszát (lásd 4.4 pont). Ezzel szemben a vedolizumab egészséges önkénteseknél gátolta a gastrointestinalis antigénprovokációra létrejövő immunválaszt (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Vedolizumab-ellenes antitestek jelenhetnek meg a vedolizumab-kezelés alatt, melyek közül a legtöbb neutralizáló. A vedolizumab-ellenes antitestek termelődését a vedolizumab-clearance emelkedése és kisebb mértékű klinikai remisszió kísérte. Farmakodinámiás hatások Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett klinikai vizsgálatok során 2 és 10 mg/ttkg közötti dózisoknál a bél immunsurveillance mechanizmusában szerepet játszó keringő lymphocyták alpopulációin megtalálható α4β7-receptorok több mint 95%-os telítettségét figyelték meg a betegeknél. A vedolizumab nem befolyásolta a CD4+ és CD8+ lymphocyták vándorlását a központi idegrendszerbe, amit igazolt az, hogy egészséges önkénteseknél a cerebrospinalis folyadékban a CD4+/CD8+ aránya nem változik vedolizumab beadása előtt és után. Ezek az adatok egybevágnak a nem emberszabású főemlősöknél végzett vizsgálatokkal, amelyek nem mutattak ki a központi idegrendszeri immunsurveillance-ra gyakorolt hatásokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Colitis ulcerosa - vedolizumab intravénás alkalmazáskor Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám ≥ 2-es endoszkópos alpontszámmal) szenvedő, felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben a 6. héten és az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (GEMINI 1). A bevont betegeknél legalább 1 hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNFα-gátló infliximab alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű stabil dózisának alkalmazása megengedett volt. A 6. heti végpontok értékeléséhez 374 beteget randomizáltak kettős vak elrendezésben (3:2) a 0. héten és a 2. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzendő kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai választ mutató betegek aránya volt (definíciója: ³ 3-as Mayo-összpontszám és ³ 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, amit a rectalis vérzést jelző alpontszám ³ 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ≤ 1 pontos abszolút pontszáma kísér). A 2. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

2. táblázat: A GEMINI 1 vizsgálat 6. heti hatásossági eredményei
Végpont	Placebo n=149	Vedolizumab n=225
Klinikai válasz	26%	47%*
Klinikai remisszió§	5%	17%†
Nyálkahártya gyógyulás¶	25%	41%‡
*p < 0,0001 †p ≤ 0,001 ‡p < 0,05 §Klinikai remisszió: a teljes Mayo pontszám ≤ 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél ¶Nyálkahártya gyógyulás: ≤ 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám

A vedolizumab klinikai válaszra, remisszióra és a nyálkahártya gyógyulásra gyakorolt előnyös hatását figyelték meg a TNFa-gátlóval korábban nem kezelt és a TNFa-gátlóval korábban sikertelenül kezelt betegek esetében egyaránt. A GEMINI 1 vizsgálatban a betegek 2 csoportja kapott vedolizumabot a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak elrendezésű kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 373 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél klinikai választ értek el a 6. héten: 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héttől kezdődően azoknál a betegeknél, akiknél klinikai választ értek el, és kaptak kortikoszteroidokat, meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A 3. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

3. táblázat: A GEMINI 1 52. heti hatásossági eredményei
Végpont	Placebo n=126*	iv. alkalmazott vedolizumab nyolchetente n=122	iv. alkalmazott vedolizumab négyhetente n=125
Klinikai remisszió	16%	42%†	45%†
Tartós klinikai válasz¶	24%	57%†	52%†
Nyálkahártya gyógyulás	20%	52%†	56%†
Tartós klinikai remisszió#	9%	20%§	24%‡
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió♠	14%	31%§	45%†
*A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Tartós klinikai válasz: klinikai válasz a 6. és az 52. héten #Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és az 52. héten ♠Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n=72 volt a placebocsoportban, n=70 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n=73 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban.

A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A betegek körülbelül harmadánál volt sikertelen a korábbi TNFa-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 37%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 35%-ánál és a placebót kapó betegek 5%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. A korábbi TNFα-gátlóval sikertelenül kezelt, és a nyolchetente vedolizumabbal, négyhetente vedolizumabbal vagy placebóval kezelt populációban sorrendben javulást figyeltek meg a tartós klinikai válaszban (47%, 43%, 16%), a nyálkahártya gyógyulásban (42%, 48%, 8%), a tartós klinikai remisszióban (21%, 13%, 3%) és a kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióban (23%, 32%, 4%). A 6. héten választ nem mutató betegek a vizsgálatban maradtak és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a részleges Mayo-pontszámok alapján a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál (sorrendben 32%, ill. 39%-ánál) értek el klinikai választ, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 15%, ill. 21%-ánál). Azon betegeknek, akiknél a nyolchetenkénti vedolizumab-kezelésnél megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 25%-ánál sikerült klinikai remissziót elérni a 28. hétre és az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél terápiás választ értek el miután a vedolizumabot kaptak a 0. héten és a 2. héten, majd placebóra randomizálták (6-52 héten át), megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 45%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 36%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a vedolizumab-kezelésnek a részleges Mayo-pontszám, a klinikai remisszió és a klinikai válasz alapján mért előnyei egészen a 196. hétig megmutatkoztak. Az egészségfüggő életminőség (Health-related quality of life – HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) alapján, valamint az SF-36 és az EQ-5D generikus kérdőívek alapján történt. Egy feltáró elemzés azt mutatja, hogy klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a vedolizumab-csoportokban, és a 6. hétre, és az EQ-5D és EQ-5D VAS pontszámok, a IBDQ valamennyi alskálája (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társas funkció), valamint az SF-36 valamennyi alskálája, köztük a fizikális komponens összefoglalása (Physical Component Summary – PCS) és a mentális komponens összefoglalása (Mental Component Summary – MCS) alapján a 6. hétre és az 52. hétre bekövetkezett javulás szignifikánsan nagyobb mértékű volt a placebo-csoporthoz képest. Colitis ulcerosa – vedolizumab subcutan alkalmazáskor A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek (6 és 12 közötti Mayo pontszám, ≥ 2-es endoszkópos alpontszámmal) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 1). A VISIBLE 1 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n=383) legalább 1 hagyományos terápia, köztük a kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy a TNFα-gátlók alkalmazása sikertelennek bizonyult (a primer non reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték. A nyílt elrendezésű szakaszban, az intravénás vedolizumab-kezelés 6. hetében klinikai választ elért betegek alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. hét végpontjainak értékeléséhez 216 (56,4%) beteget randomizáltak és kezeltek egy kettős vak elrendezésben (2:1:1) a következő kezelési sémák egyike szerint: 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumab kéthetente, 300 mg intravénásan alkalmazott vedolizumab nyolchetente, vagy placebo. A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási Mayo pontszám 9 és 12 között (súlyos colitis ulcerosa) volt a teljes vizsgálati populáció kb. 62%-ánál, illetve 6 és 8 között volt (középsúlyos colitis ulcerosa) a teljes vizsgálati populáció kb. 38%-ánál. A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt, amelynek definíciója szerint a Mayo összpontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem lehet nagyobb 1-nél az 52. héten azoknál a betegeknél, akik klinikai választ értek el az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett indukciós kezelés 6. hetében. A klinikai választ a Mayo összpontszám ≥ 3 ponttal való csökkenéseként és a kiinduláshoz viszonyított ≥ 30% os változásaként határozták meg, amit a rectalis vérzést jelző részpontszám ≥ 1 pontos csökkenése vagy a rectalis vérzés ≤ 2 pontos abszolút részpontszáma kísér, illetve egyik részpontszám sem > 1. A 4. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket. 4. táblázat A VISIBLE 1 hatásossági eredményei az 52. héten

Végponta	Placebob n = 56	sc. Alkalmazott vedolizumab 108 mg kéthetente n=106	iv. alkalmazott vedolizumab 300 mg nyolchetente n=54	Kezelési különbség pontértékelésec (95%-os CI) sc. alkalmazott vedolizumab vs. Placebo	P-értékc
Klinikai remissziód	14,3%	46,2%	42,6%	32,3 (19,7; 45,0)	p < 0,001
Nyálkahártya gyógyuláse	21,4%	56,6%	53,7%	35,7 (22,1; 49,3)	p < 0,001
Tartós klinikai válaszf	28,6%	64,2%	72,2%	36,1 (21,2; 50,9)	p < 0,001
Tartós klinikai remisszióg	5,4%	15,1%	16,7%	9,7 (–6,6; 25,7)	p = 0,076 (NSZ)
Kortikoszteroid- mentes klinikai remisszióh	8,3%	28,9%	28,6%	20,6 (–4,5; 43,7)	p = 0,067 (NSZ)

aA végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. Típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál bA placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénásan alkalmazott vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. cA kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel módszerrel történt. dKlinikai remisszió: A Mayo összpontszám ≤ 2 pont és egyik alpontszám sem nagyobb 1-nél az 52. héten. eNyálkahártya gyógyulás: ≤ 1 pontos Mayo endoszkópos alpontszám fTartós klinikai válasz: Klinikai válasz a 6. és 52. héten gTartós klinikai remisszió: Klinikai remisszió a 6. és 52. héten hKortikoszteroid mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n=24 volt a placebocsoportban, n=45 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban és n=21 az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05) Az elsődleges és másodlagos végpontokat azon betegek alcsoportjában elemezték, akiknél a TNFα-gátló kezelés (37%; n=80) korábban sikertelen volt, és azon a betegek alcsoportjában, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben (63%; n=136). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat A VISIBLE 1 vizsgálat eredményei az 52. héten a korábbi TNFα-gátló kezelésre adott válasz alapján értékelve

Kezelés kéthetente egyszer
	Placebo	sc. Alkalmazott 108 mg vedolizumab
Sikertelenség a korábbi TNFα-gátló kezelés esetén	n=19	n=39
Klinikai remisszió	5,3%	33,3%
Nyálkahártya gyógyulás	5,3%	46,2%
Tartós klinikai válasz	15,8%	66,7%
Tartós klinikai remisszió	0%	2,6%
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióa	8,3%	27,3%
TNFα-gátlóval korábban nem kezelt betegek	n=37	n=67
Klinikai remisszió	18,9%	53,7%
Nyálkahártya gyógyulás	29,7%	62,7%
Tartós klinikai válasz	35,1%	62,7%
Tartós klinikai remisszió	8,1%	22,4%
Kortikoszteroid-mentes klinikai remissziób	8,3%	30,4%

a Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNFα-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=12 volt a placebocsoportban és n=22 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban b Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=12 volt a placebocsoportban és n=23 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban Az egészségfüggő életminőség (Health related quality of life – HRQOL) mérése egy betegségspecifikus eszköz, a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) alapján, valamint az EuroQol-5 Dimenzió (EQ-5D, az EQ 5D VAS-t is ideértve), generikus kérdőívek alapján történt. A munkaképességet a Munkaképességre és Tevékenységcsökkenésre vonatkozó kérdőív (WPAI-UC) alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb mértékű javulást értek el az IBDQ, EQ-5D és WPAI-UC pontszámokban az 52. héten, mint a placebót kapó betegek. Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 1 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy jelenleg folyamatban lévő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan alkalmazott vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. Azok a VISIBLE 1 vizsgálatba bevont betegek, akik nem értek el klinikai választ a 6. héten, egy harmadik 300 mg-os vedolizumab dózist kaptak intravénás infúzióban a 6. héten. Azok közül a betegek közül, aki 300 mg vedolizumabot kaptak intravénás infúzióban a 6. héten, 79,7% (114/143) ért el klinikai választ a 14. héten. Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a 14. héten alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett klinikai vizsgálatba történő beválasztásra, és 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan, kéthetente. A klinikai remissziót, amelyet a Mayo részpontszám alapján értékeltek (standard mértékegység, mely a Mayo összpontszám 4 pontozott alskálájából 3-at tartalmaz: a széklet gyakoriságát, rectalis vérzést, illetve az orvos általános megítélését) ezen betegek 39,2%-a (40/102) érte el a 40. héten a subcutan alkalmazott vedolizumabra való átállításukat követően a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. Az intravénásan alkalmazott vedolizumab kezelési csoportba randomizált betegek a VISIBLE 1 vizsgálatban 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan a 0., a 2. és a 6. héten, majd azt követően nyolchetente az 52. hétig. Az 52. héten ezeket a betegeket bevonták a nyílt elrendezésű, kiterjesztett klinikai vizsgálatba, és 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan, kéthetente. A részleges Mayo- pontszám alapján értékelt klinikai remissziót a betegek 77%-a érte el a subcutan alkalmazott vedolizumabra való átállításukat követően a 24. héten a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. Crohn-betegség – vedolizumab intravénás alkalmazásakor Az intravénásan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben (a Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] 220 és 450 közötti pontszáma) szenvedő felnőttek kezelésében 2 vizsgálat (a GEMINI 2 és 3) során értékelték. A bevont betegeknél legalább egy hagyományos terápia, köztük kortikoszteroidok, immunmodulátorok és/vagy TNFα-gátló, sikertelen volt (a primer non-reszpondereket is beleértve). Oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és antibiotikumok egyidejű stabil dózisa megengedett volt. A GEMINI 2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásossági végpontokat értékelte a 6. héten és az 52. héten. A betegeket (n=368) kettős vak módszerrel randomizálták (3:2) vedolizumab 300 mg kétféle dózisának vagy placebónak a 0. és a 2. héten történő alkalmazására. A két elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban (definíciója: CDAI-pontszám ≤ 150) lévő betegek aránya, valamint a 6. héten fokozott klinikai választ (definíciója: a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) mutató betegek aránya volt (lásd a 6. táblázatot). A GEMINI 2 vizsgálatban 2 olyan betegcsoport volt, akik vedolizumabot kaptak a 0. és a 2. héten: az 1. csoport betegeit randomizálták 300 mg vedolizumabbal, vagy placebóval végzett kettős vak kezelésre, a 2. csoport betegeit pedig nyílt elrendezésben kezelték 300 mg vedolizumabbal. A hatásosság 52. heti értékeléséhez az 1. és a 2. csoportból 461 olyan beteget randomizáltak kettős vak módszerrel (1:1:1) a következő, 6. héttől kezdődően végzett kezelések egyikére, akik vedolizumab-kezelésben részesültek, és akiknél a 6. hétre klinikai választ értek el (definíciója: ≥ 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest): 300 mg vedolizumab nyolchetente, 300 mg vedolizumab négyhetente vagy placebo négyhetente. A 6. héten klinikai választ mutató betegeknél meg kellett kezdeni a kortikoszteroid-kezelés fokozatos leépítését. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt (lásd a 7. táblázatot). A GEMINI 3 vizsgálat egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, mely a hatásosságot értékelte a 6. héten és a 10. héten a betegek azon alcsoportjában, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia és sikertelen volt a TNFa-gátló terápia (beleértve a primer non-reszpondereket is), valamint a teljes populációban, melybe azon betegek is beletartoztak, akiknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, és TNFa-gátló terápiában korábban nem részesültek. A betegeket (n=416), akik között körülbelül 75% volt a TNFa-gátlóval sikertelenül kezeltek aránya, kettős vak módszerrel randomizálták (1:1) a 0., 2. és 6. héten 300 mg vedolizumabbal vagy placebóval végzett kezelésre. Az elsődleges végpont a 6. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt a TNFa-gátlóval sikertelenül kezeltek alpopulációjában. Amint az a 6. táblázatból kiderül – bár az elsődleges végpont nem teljesült – a feltáró elemzések azt mutatják, hogy klinikailag jelentős eredményeket figyeltek meg.

6. táblázat: A GEMINI 2 és 3 hatásossági eredményei a 6. és a 10. héten
Vizsgálat végpontja	Placebo	iv. alkalmazott vedolizumab
GEMINI 2 vizsgálat
Klinikai remisszió, 6. hét
Összesítve	7% (n = 148)	15%* (n = 220)
TNFα-gátló(k) sikertelensége	4% (n = 70)	11% (n = 105)
TNFα-gátló(k) kezelésben még nem részesült	9% (n = 76)	17% (n = 109)
Fokozott klinikai válasz, 6. hét
Összesítve	26% (n = 148)	31%† (n = 220)
TNFα-gátló(k) sikertelensége	23% (n = 70)	24% (n = 105)
TNFα-gátló(k) kezelésben még nem részesült	30% (n = 76)	42% (n = 109)
A szérum CRP változás a kiindulástól a 6. hétre, medián érték (mikrogramm/ml)
Összesen‡	-0,5 (n = 147)	-0,9 (n = 220)
GEMINI 3 vizsgálat
Klinikai remisszió, 6. hét
Összesítve‡	12% (n = 207)	19% (n = 209)
TNFα-gátló(k) sikertelensége¶	12% (n = 157)	15%§ (n = 158)
TNFα-gátló(k) kezelésben nem részesült	12% (n = 50)	31% (n = 51)
Klinikai remisszió, 10. hét
Összesítve	13% (n = 207)	29% (n = 209)
TNFα-gátló(k) sikertelensége¶,‡	12% (n = 157)	27% (n = 158)
TNFα-gátló(k) kezelésben nem részesült	16% (n = 50)	35% (n = 51)
Tartós klinikai remisszió#,¶
Összesítve	8% (n = 207)	15% (n = 209)
TNFα-gátló(k) sikertelensége¶,‡	8% (n = 157)	12% (n = 158)
TNFα-gátló(k) kezelésben nem részesült	8% (n = 50)	26% (n = 51)
Fokozott klinikai válasz a 6. héten
Összesítve^	23% (n = 207)	39% (n = 209)
TNFα-gátló(k) sikertelensége‡	22% (n = 157)	39% (n = 158)
TNFα-gátló(k) kezelésben nem részesült^	24% (n = 50)	39% (n = 51)
*p < 0,05 †statisztikailag nem szignifikáns ‡ előre meghatározott statisztikai vizsgálati eljárással feltárónak tekintendő másodlagos végpont §statisztikailag nem szignifikáns, ezért a többi végpont statisztikai próbáját nem végezték el ¶n = 157 a placebo és n = 158 a vedolizumab esetében #Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a 6. és a 10. héten ^Feltáró végpont

7. táblázat: A GEMINI II 52. heti hatásossági eredményei iv. alkalmazott iv. alkalm vedolizumab vedolizu Placebo nyolchetente négyhet n=153* n=154 n=15 Klinikai remisszió 22% 39%† 36%‡ Fokozott klinikai válasz 30% 44%‡ 45%‡ Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió§ 16% 32%‡ 29%‡ Tartós klinikai remisszió¶ 14% 21% 16% *A placebocsoportba tartoznak azok a vizsgálati alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten vedolizumabot kaptak, majd a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: azok a betegek, akik a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmaztak, majd a 6. héttől kezdődően abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A betegek száma n=82 volt a placebocsoportban, n=82 a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban és n=80 a négyhetenként vedolizumabbal kezelt csoportban. ¶Tartós klinikai remisszió: klinikai remisszió a vizsgálati vizitek ≥ 80%-án, beleértve az utolsó vizitet is (52. hét)

azott mab ente 4 Feltáró elemzések vizsgálták az egyidejű kortikoszteroidok és immunmodulátorok hatását a vedoluzimabbal végzett remisszió indukcióra. A kombinációs kezelés – leginkább az egyidejű kortikoszteroiddal végzett – hatékonyabbnak bizonyult a Crohn-betegség remissziójának indukciójában, mint az önmagában vagy immunmodulátorokkal egyidejűleg adott vedolizumab, mely kisebb különbséget mutatott a remisszió arányában a placebóhoz viszonyítva. A GEMINI 2-ben a klinikai remissziós arány a 6. héten 10% volt (a placebóhoz viszonyított különbség 2%, 95%-os CI: – 6, 10) kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20%-kal kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazva (a placebóhoz viszonyított különbség 14%, 95%-os CI: –1, 29). A GEMINI 3-ban a releváns klinikai remissziós arány a 6. és 10. héten sorrendben 18% (a placebóhoz viszonyított különbség 3%, 95%-os CI: –7, 13) illetve 22% (a placebóhoz viszonyított különbség 8%, 95%-os CI: –3, 19) volt kortikoszteroidok nélkül alkalmazva szemben a 20% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 11%, 95%-os CI: 2, 20) illetve 35% kal (a placebóhoz viszonyított különbség 23%, 95%-os CI: 12, 33), amikor kortikoszteroidokkal egyidejűleg alkalmazták. Ezen hatások az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásától függetlenül is észlelhetőek voltak. A feltáró elemzések további adatokat szolgáltatnak a főbb vizsgált alpopulációkra vonatkozóan. A GEMINI 2 vizsgálatban a betegek körülbelül felénél történt korábbi sikertelen TNFα-gátló terápia. E betegek közül a nyolchetente vedolizumabbal kezeltek 28%-ánál, a négyhetente vedolizumabbal kezeltek 27%-ánál és a placebót kapó betegek 13%-ánál értek el klinikai remissziót az 52. hétre. Fokozott klinikai választ sorrendben a betegek 29%-ánál, 38%-ánál, illetve 21%-ánál, kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót pedig a betegek 24%-ánál, 16%-ánál, illetve 0%-ánál értek el. A 6. héten a GEMINI 2-ben választ nem mutató betegek bent maradtak a vizsgálatban, és vedolizumabot kaptak négyhetente. A 10. és a 14. héten a vedolizumabbal kezelt betegek nagyobb hányadánál sorrendben, 16%-ánál illetve 22%-ánál értek el fokozott klinikai választ, mint placebóval kezeltek betegeknél, sorrendben 7%-ánál illetve 12%-ánál. Nem volt klinikailag számottevő különbség a két kezelési csoportban tapasztalt klinikai remisszió tekintetében ezekben az időpontokban. A 6. héten választ nem mutató, de a 10. hétre vagy a 14. hétre terápiás választ elérő betegeknél az 52. heti klinikai remisszió elemzései azt mutatják, hogy a non-reszponder Crohn-betegek számára előnyös lehet egy vedolizumab-dózis a 10. héten. Azon betegeknek, akiknél a GEMINI 2-ben a nyolchetente végzett vedolizumab-kezelés mellett megszűnt a terápiás válasz, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kaptak vedolizumabot. Ezeknek a betegeknek 23%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre és 32%-uknál az 52. hétre. Azon betegeknek, akiknél a vedolizumab 0. héten és 2. héten történt alkalmazását követően terápiás választ értek el, majd a randomizáció során a placebóval (6-52 héten át) kezeltek csoportjába kerültek, megengedték, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, és négyhetente kapjanak vedolizumabot. Ezen betegek 46%-ánál értek el klinikai remissziót a 28. hétre, és 41%-uknál az 52. hétre. Ebben a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban klinikai remissziót és klinikai választ egészen a 196. hétig figyeltek meg. Egy feltáró elemzés azt mutatta, hogy a GEMINI 2-ben klinikailag számottevő javulást figyeltek meg a négyhetenként vedolizumabbal kezelt, illetve a nyolchetenként vedolizumabbal kezelt csoportban, és a placebóval összehasonlítva a kiindulástól az 52. hétig az EQ-5D és az EQ-5D VAS pontszámok, az IBDQ-összpontszám, valamint az IBDQ béltünetek és a szisztémás funkció alskáláján észlelt javulások szignifikánsan nagyobb mértékűek voltak. Crohn-betegség – vedolizumab subcutan alkalmazásakor A subcutan alkalmazott vedolizumab hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos, súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek (220 és 450 közötti CDAI-pontszám) kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyben az 52. héten értékelték a hatásossági végpontokat (VISIBLE 2). A VISIBLE 2 vizsgálatban, a bevont betegeknél (n=644) egy hagyományos terápiára nem megfelelő válasz alakult ki, megszűnt a terápiás válasz vagy nem tolerálták az adott terápiát, úgymint a kortikoszteroidokat, immunmodulátorokat és/vagy a TNFα-gátlókat (a primer non-reszpondereket is beleértve). Az orálisan alkalmazott aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok egyidejű alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték. Azok a betegek, akik klinikai választ értek el a nyílt elrendezésű kezelésben az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal a 6. héten, alkalmasnak minősültek a randomizálásra. Az 52. heti végpontok értékeléséhez 409 (64%) beteget randomizáltak és kezeltek kettős vak elrendezésben (2:1) 108 mg subcutan alkalmazott vedolizumabbal (n=275) vagy subcutan alkalmazott placebóval (n=134) minden 2. héten. A vedolizumab- és a placebocsoport betegeinek kiindulási demográfiai adatai hasonlók voltak. A kiindulási CDAI > 330 (súlyos Crohn-betegség) volt a teljes vizsgálati populáció kb. 41%-ánál és ≤ 330 (középsúlyos Crohn-betegség) a teljes vizsgálati populáció kb. 59%-ánál. A 6. héttől kezdődően azoknak a betegeknek, akik klinikai választ értek el (definíciója: ≥ 70 pontos csökkenés a CDAI-pontszámban a kiindulási értékhez képest) és kortikoszteroidot kaptak, csökkenteniük kellett a kortikoszteroid dózisát. Az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remissziót (CDAI-pontszám ≤ 150) elérő betegek aránya volt. A másodlagos végpont a fokozott klinikai választ mutató betegek aránya volt (a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a kiinduláshoz képest) az 52. héten, a kortikoszteroid-mentes remisszióban lévő betegek aránya (a vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak) az 52. héten, illetve a korábban TNFα-gátló kezelésben nem részesült betegek aránya, akik klinikai remissziót értek el (CDAI-pontszám ≤ 150) az 52. héten. A 8. táblázat mutatja az elsődleges és másodlagos végpontok értékeléséből származó eredményeket.

8. táblázat A VISIBLE 2 hatásossági eredményei az 52. héten
Végpont*	Placebo† n=134	sc. alkalmazott 108 mg vedolizumab kéthetente n=275	Becsült‡ kezelési különbség (95%-os CI) sc. alkalmazott vedolizumab és placebo	P-érték‡
Klinikai remisszió§	34,3%	48,0%	13,7 (3,8; 23,7)	p=0,008
Fokozott klinikai válasz#	44,8%	52,0%	7,3 (–3,0; 17,5)	p=0,167 (NSZ)
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió**	18,2%	45,3%	27,1 (11,9; 42,3)	p=0,002‡‡
Klinikai remisszió korábban TNFα-gátlóval nem kezelt betegeknél††	42,9%	48,6%	4,3 (–11,6; 20,3)	p=0,591‡‡
*A végpontok abban a sorrendben vannak feltüntetve, amely sorrendben az állandó sorozatú vizsgálatot végezték az 1. típusú hiba ellenőrzésére 5%-nál †A placebocsoportba tartoznak azok az alanyok, akik a 0. héten és a 2. héten intravénás vedolizumabot kaptak, és a randomizáció során a 6. héttől az 52. hétig placebót kapó csoportba kerültek. ‡A kezelési különbségek és a végpontok p-értékeinek kiszámítása a Cochran-Mantel-Haenszel-módszerrel történt. §Klinikai remisszió: CDAI-pontszám ≤ 150 az 52. héten #Fokozott klinikai válasz: A CDAI-pontszám a kiindulástól számított ≥ 100 pontos csökkenése (0. hét), 52. hét **Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió: A vizsgálat kezdetén oralis kortikoszteroidokat alkalmazó betegek, akik abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását, és klinikai remisszióban voltak az 52. héten. A kiinduláskor kortikoszteroidot alkalmazó betegek száma n = 44 volt a placebocsoportban és n = 95 a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban. †† Klinikai remisszió (CDAI-pontszám ≤ 150 az 52. héten) a korábban TNFα-gátlóval nem kezelt betegeknél (n = 63 placebo; n = 107 subcutan vedolizumab ‡‡ névleges p-érték NSZ = nem szignifikáns (kétoldali p-érték > 0,05)

Az elsődleges és másodlagos végpontokat olyan betegek alcsoportjában értékelték, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben (42%; n=170), akiknél korábban a TNFα-gátló kezelés sikertelennek bizonyult (51%; n=210), illetve olyan betegeknél, akik korábban kaptak TNFα-gátló kezelést, és nem tapasztalták a kezelés sikertelenségét (7%; n=29). A placebóval, illetve a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt alcsoportok vizsgálati alanyainak eredményeit a 9. és 10. táblázat tartalmazza.

9. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNFα-gátlókkal korábban nem kezelt betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban
Végpont	Placebo n=63	sc. alkalmazott 108 mg vedolizumab kéthetente n=107	Kezelési különbségek (95%-os CI) sc. alkalmazott vedolizumab és placebo
Klinikai remisszió	42,9%	48,6%	4,3 (–11,6; 20,3)
Fokozott klinikai válasz	47,6%	54,2%	4,4 (–11,6; 20,3)
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió**	18,2%	41,0%	22,8 (–3,2; 46,8)
** Azon betegek száma, akik korábban nem részesültek TNFα-gátló kezelésben és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=22 volt a placebocsoportban, és n=39 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt csoportban

10. táblázat Hatásossági eredmények az 52. héten a TNFα-gátlókkal korábban sikertelenül kezelt betegeknél a VISIBLE 2 vizsgálatban
Végpont	Placebo n = 59	sc. alkalmazott 108 mg vedolizumab kéthetente n = 151	Kezelési különbségek (95%-os CI) sc. alkalmazott vedolizumab és placebo
Klinikai remisszió	28,8%	46,4%	17,6 (3,8; 31,4)
Fokozott klinikai válasz	45,8%	49,0%	3,2 (–11,8; 18,2)
Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió**	15,0%	46,2%	31,2 (5,2; 54,5)
** Azon betegek száma, akiknél korábban sikertelen volt a TNFα-gátló kezelés és kiinduláskor orális kortikoszteroidokat alkalmaztak, n=20 volt a placebocsoportban, és n=52 volt a subcutan alkalmazott vedolizumabot kapó csoportban

A HRQOL értékelése az IBDQ betegségspecifikus kérdőív és az EQ-5D (beleértve az EQ-5D VAS-t) generikus kérdőív alapján történt. A munkaképességet a WPAI-CD alapján értékelték. A subcutan alkalmazott vedolizumabbal kezelt betegek az IBDQ, EQ-5D és WPAI-CD pontszámok nagyobb mértékű javulását érták el az 52. héten, mint a placebót kapó betegek. Azok a betegek, akik befejezték a VISIBLE 2 vizsgálatot, alkalmasnak minősültek egy jelenleg folyamatban lévő nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra a subcutan vedolizumab-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vedolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A vedolizumab egyszeri és ismételt dózisainak farmakokinetikáját egészséges egyének és közepesen súlyos, súlyos aktivitású colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták. Felszívódás Azoknál a betegeknél, akik 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, 30 perces intravénás infúzióban a 0. és a 2. héten, a völgy-szérumkoncentráció átlaga 27,9 mikrogramm/ml (SD ± 15,51) volt a 6. héten colitis ulcerosa, illetve 26,8 mikrogramm/ml (SD ± 17,45) Crohn-betegség esetén. Az intravénásan alkalmazott vedolizumabbal végzett vizsgálatokban, a 6. héttől kezdődően a betegek 300 mg vedolizumabot kaptak intravénásan, nyolc- vagy négyhetente. Colitis ulcerosás betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban, sorrendben 11,2 mikrogramm/ml (SD ± 7,24) illetve 38,3 mikrogramm/ml (SD ± 24.43) volt. Crohn-betegeknél a völgy-szérumkoncentráció átlaga egyensúlyi állapotban, sorrendben 13,0 mikrogramm/ml (SD ± 9,08) illetve 34,8 mikrogramm/ml (SD ± 22,55) volt. A colitis ulcerosában, illetve Crohn-betegségben szenvedő, subcutan vedolizumabot a 6. héttől kapó betegekkel végzett vizsgálatokban, a betegek kéthetente 108 mg vedolizumabot kaptak subcutan. Az átlagos steady state szérum völgykoncentráció 35,8 mikrogramm/ml (SD ± 15,2) volt a colitis ulcerosában, illetve 31,4 mikrogramm/ml (SD ± 14,7) volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A vedolizumab biohasznosulása egyetlen 108 mg-os dózis subcutan beadását követően az egyetlen dózis intravénás beadásához képest hozzávetőlegesen 75% volt. A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 7 nap volt (3 és 14 nap között), az átlagos maximális szérumkoncentráció (Cmax) pedig 15,4 mikrogramm/ml volt (SD ± 3,2). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab eloszlási térfogata körülbelül 5 liter. A vedolizumab plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták. A vedolizumab terápiásan alkalmazott monoklonális antitest, ezért várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez. A vedolizumab intravénás alkalmazást követően nem jut át a vér-agy gáton. Az egészséges vizsgálati alanyoknál, intravénásan alkalmazott 450 mg vedolizumabot nem mutatták ki cerebrospinalis folyadékból. Elimináció Az intravénás és szubkután alkalmazásból származó adatok alapján a populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a vedolizumab clearance-e körülbelül 0,162 l/nap (lineáris eliminációs útvonalon keresztül), és felezési ideje a szérumban 26 nap. A vedolizumab eliminációjának pontos útja nem ismert. Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alacsony albuminszint, a nagyobb testtömeg és az anti-TNF gyógyszerekkel végzett korábbi kezelés fokozhatja ugyan a vedolizumab clearance-ét, ezek hatásának nagyságrendjét azonban nem tekintik klinikailag relevánsnak. Linearitás A vedolizumab 1 mikrogramm/ml-t meghaladó szérumkoncentrációk mellett lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolja a vedolizumab clearance-ét colitis ulcerosás betegeknél és Crohn-betegeknél. Nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás hatásának vizsgálatára a vedolizumab farmakokinetikája tekintetében.