Plakkos psoriasis A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtteknél. Gyermekkori plakkos psoriasis A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló, 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű gyermekeknél, és serdülőknél. Arthritis psoriatica A Taltz az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott önmagában vagy metotrexáttal kombinálva azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) végzett kezelésre (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (radiológiai axiális spondyloarthritis) A Taltz az aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis A Taltz az aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) objektíven jelzi a gyulladás jelenlétét, és nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység. Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

A gyógyszer alkalmazása az indikációkban szereplő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos vezetése és felügyelete alatt kell történjen. Adagolás Plakkos psoriasis felnőtteknél Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg (egy injekció) a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, ezután 80 mg-os fenntartó adag (egy injekció) minden 4. héten (Q4W). Gyermekkori plakkos psoriasis (6 éves vagy annál idősebb életkor) 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a 25 kg testtömeg alatti adagolást. Gyermekek esetén a subcutan injekciók javasolt dózisai az alábbi testtömeg-kategóriákon alapulnak:

A gyermek testtömege	Javasolt kezdő dózis (0. hét)	Javasolt adag ezt követően négyhetente (Q4W)
50 kg felett	160 mg (két 80 mg-os injekció)	80 mg
25–50 kg	80 mg	40 mg

A 40 mg-os ixekizumab dózisokat szakképzett egészségügyi szakembernek kell előkészítenie és beadnia a kereskedelemben kapható Taltz 80 mg/1 ml-es előretöltött fecskendő felhasználásával. A Taltz 80 mg előretöltött injekciós toll csak azoknál a gyermekeknél használható, akiknek 80 mg-os adagra van szükségük a dózis előkészítése nélkül. A Taltz alkalmazása nem javasolt 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A gyermekek testtömegét fel kell jegyezni, és a kezelések előtt rendszeresen ellenőrizni kell. Arthritis psoriatica Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg (egy injekció) minden 4. héten. Arthritis psoriatica mellett közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban is szenvedő betegeknél a plakkos psoriasisra vonatkozó adagolási rend javasolt. Axiális spondyloarthritis (radiológiai és nem radiológiai) Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg minden 4. héten (további információkért lásd az 5.1 pontot). Az összes javallat esetén (plakkos psoriasis felnőtteknél és gyermekeknél, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis) a kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16-20 hetes kezelés után nem mutatnak terápiás választ. A kezdetben részleges válaszreakciót mutató egyes betegek a kezelés 20. hét utáni folytatásakor további javulást mutathatnak. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 évesek) Nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). 75 éves vagy annál idősebbek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Taltz-cal ezeknél a betegcsoportoknál. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők Gyermekkori plakkos psoriasis (25 kg testtömeg és 6 éves életkor alatt) A Taltz-nak 25 kg alatti testtömegű és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelés esetén nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori arthritis psoriatica A Taltz biztonságosságát és hatásosságát 2–<18 éves, arthritis psoriaticában (a juvenilis idiopathias arthritis egy típusában) szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Taltz-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél arthritis psoriatica indikáció esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A Taltz-ot subcutan injekcióként kell beadni. Az injekció beadásának helye változtatható. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a psoriasisos bőrterületeket kerülni kell. Az oldatot/injekciós tollat tilos felrázni. Amennyiben az egészségügyi szakember alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő elsajátítása után a betegek maguknak is beadhatják a Taltz-ot, azonban a kezelőorvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodnia kell. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban és a használati útmutatóban található.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók (15,5%) és a felső légúti fertőzések (16,4%) (leggyakrabban nasopharyngitis) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenkívül minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Összesen 8956 beteget kezeltek Taltz-cal plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, axiális spondyloarthritisben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél végzett vak és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban. Közülük 6385 beteg kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami összességében 19 833 betegévnyi expozíciót jelent felnőtteknél, emellett 196 gyermek kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami összességében 207 betegévnyi expozíciót jelent. 1. táblázat A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások felsorolása

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	felső légúti fertőzések
	Gyakori	gombás bőrfertőzések, herpes simplex (mucocutan)
	Nem gyakori	influenza, rhinitis, szájüregi candidiasis, conjunctivitis, cellulitis
	Ritka	nyelőcső-candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angiooedema
	Ritka	anaphylaxia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	oropharyngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hányinger
	Nem gyakori	gyulladásos bélbetegség
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	urticaria, bőrkiütés, ekzema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	az injekció beadásának helyén kialakuló reakcióka

a Lásd az egyes kiválasztott mellékhatások leírásáról szóló részt Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az injekció beadásának helyén leggyakrabban megfigyelt reakciók az erythema és a fájdalom voltak. Ezek a reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem vezettek a Taltz-kezelés abbahagyásához. Felnőttek részvételével plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő a <60 kg testtömegű vizsgálati alanyoknál, mint a ≥60 kg testtömegűek csoportjánál (25% vs. 14% Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő a 100 kg alatti testtömegű vizsgálati alanyoknál, mint a ≥100 kg testtömegűek csoportjánál (24% vs. 13% a Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az axiális spondyloarthritisben végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók hasonlóak voltak a <100 kg és a ≥100 kg testtömegűek csoportjánál (14% vs. 9% a Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az injekció beadásának helyén észlelt reakciók gyakoriságának növekedése az összesített Q2W és Q4W kezelésű csoportokban sem a plakkos psoriasisban, sem az arthritis psoriaticában, sem az axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél nem eredményezte a kezelés leállításának növekedését. A fent leírt eredmények a Taltz eredeti gyógyszerformájának használatából származnak. Egy 45 egészséges vizsgálati alany bevonásával végzett egyszeres vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban, amelyben az eredeti készítményt a módosított, citrátmentes készítménnyel hasonlították össze, statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb VAS fájdalomértéket kaptak a citrátmentes gyógyszerforma alkalmazásakor, mint az eredeti készítmény esetén az injekció beadása során (a VAS-pontszámok LS átlagának különbsége -21,69) és 10 perccel az injekció beadása után (a VAS-pontszámok LS átlagának különbsége -4,47). Fertőzések Felnőttek részvételével plakkos psoriasisban végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában fertőzésekről számoltak be a Taltz-cal legfeljebb 12 héten át kezelt betegek 27,2%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 22,9%-ával. A fertőzések többsége nem volt súlyos, és intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, melyek többsége nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a Taltz-cal kezelt betegek közül 13-nál (0,6%) és a placebóval kezeltek közül 3 betegnél (0,4%) fordultak elő (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 52,8%-ánál jelentettek (46,9/100 betegév). Súlyos fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 1,6%-ánál jelentettek (1,5/100 betegév). Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasis vizsgálata során megfigyelthez, kivéve az influenza és conjunctivitis mellékhatásokat, amelyek az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél gyakoriak voltak. A neutropenia és thrombocytopenia laboratóriumi értékelése A plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a Taltz-kezelésben részesülő betegek 9%-ánál alakult ki neutropenia. A legtöbb esetben a neutrophilszám a vérben ≥1000 sejt/mm3 volt. A neutropenia ilyen szintjei lehetnek tartósak, ingadozhatnak, vagy lehetnek átmenetiek. A Taltz-cal kezelt betegek 0,1%-ánál alakult ki 1000 sejt/mm3 alatti neutrophilszám. A neutropenia általában nem tette szükségessé a Taltz-kezelés abbahagyását. A Taltz-cal kezelt betegek 3%-ánál tolódott el a normál kiindulási thrombocytaszám 150 000-75 000 sejt/mm3 alá. A thrombocytopenia lehet tartós, ingadozhat, vagy lehet átmeneti. Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a neutropenia és thrombocytopenia gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. Immunogenitás Az ajánlott adagolási renddel végzett Taltz-kezelésben részesülő, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körülbelül 9–17%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és a kezelés 60. hetéig nem járt csökkent klinikai válasszal. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 1%-ánál azonban igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációval és csökkent klinikai válaszreakcióval járó neutralizáló antitesteket. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körülbelül 11%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és körülbelül 8%-ánál igazoltak neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a neutralizáló antitestek jelenléte és a gyógyszerkoncentrációra vagy a hatásosságra kifejtett hatás között. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 12 héten át Taltz-kezelésben részesülő, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegek közül 21 betegnél (18%) képződtek gyógyszerellenes antitestek, akiknek körülbelül a felénél az antitest-titer alacsony volt, és 5 betegnél (4%) igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációkkal kapcsolatba hozható neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a klinikai válasszal vagy a nemkívánatos eseményekkel. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően a legfeljebb 16 héten át Taltz-kezelésben részesülő, radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 5,2%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és 1,5%-ánál (3 beteg) igazoltak neutralizáló antitesteket (neutralising antibodies, NAb). Ennél a 3 betegnél a NAb-pozitív mintáknak alacsony volt az ixekizumab koncentrációja, és egyik betegnél sem alakult ki ASAS40 válasz. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 8,9%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, az antitest-titer minden esetben alacsony volt, egyik betegnél sem igazoltak neutralizáló antitesteket, és a gyógyszerellenes antitestek, a gyógyszerkoncentráció, a hatásosság vagy a biztonságosság között nem lehetett nyilvánvaló kapcsolatot megfigyelni. Az összes javallatot figyelembe véve az immunogenitás és a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos események közötti kapcsolatot nem igazolták egyértelműen. Gyermekek és serdülők A 4 hetente Taltz-cal kezelt, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profil összességében megfelelt a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekével, kivéve a conjunctivitis, influenza és az urticaria előfordulási gyakoriságát, amelyek gyakoriak voltak. A gyulladásos bélbetegség is gyakoribb volt a gyermekeknél, de még így is a nem gyakori kategóriába tartozott. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban a 12 hetes, placebokontrollos időszakban a Taltz-csoportban részt vevő betegek 0,9%-ánál fordult elő Crohn-betegség, míg a placebocsoportban ez az arány 0% volt. A Crohn-betegség összesen 4 Taltz-kezelésben részesült betegnél (2,0%) fordult elő a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat placebokontrollos és fenntartó időszakaiban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Taltz biztonságosságát plakkos psoriasban végzett vizsgálatokban egyéb immunmodulánsokkal vagy fototerápiával végzett kombinált kezelésben nem értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzésekben az ixekizumab clearance-ére nem voltak hatással az egyidejűleg alkalmazott orális kortikoszteroidok, NSAID-ok, szulfaszalazin vagy a metotrexát. Citokróm P450-szubsztrátok A gyógyszerkölcsönhatásokat közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegeknél tanulmányozó vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy nem lép fel klinikailag jelentős hatás a gyógyszerek farmakokinetikája tekintetében, amikor az ixekizumabot 12 héten át az alábbiakkal együtt adják: CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok (mint a midazolám), CYP2C9 által metabolizált hatóanyagok (mint a warfarin), CYP2C19 által metabolizált hatóanyagok (mint az omeprazol), CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok (mint a koffein), illetve CYP2D6 által metabolizált hatóanyagok (mint a dextrometorfán).

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A Taltz-kezeléshez a fertőzések, mint pl. felső légúti fertőzés, oralis candidiasis, conjunctivitis és gombás bőrfertőzések (lásd 4.8 pont) fokozott gyakorisága társul. Óvatosan kell alkalmazni a Taltz-ot klinikailag jelentős krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a kórtörténetben visszatérő fertőzés szerepelt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha fertőzésre utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, forduljanak orvoshoz. Ha egy fertőzés kialakul, a beteget szorosan monitorozni kell, és ha a beteg a szokásos kezelésre nem mutat terápiás választ, vagy a fertőzés súlyossá válik, a Taltz-kezelést abba kell hagyni. A fertőzés megszűnéséig a Taltz-kezelés nem kezdhető újra. Aktív tuberculosisban (tbc) szenvedő betegeknek nem szabad Taltz-ot adni. Látens tbc-ben szenvedő betegeknél a Taltz-kezelés elkezdése előtt mérlegelendő a tuberculosis-ellenes kezelés. Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így például anaphylaxiát, angiooedemát, urticariát és ritkán késői (az injekció beadása után 10-14 nappal jelentkező) súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve a kiterjedt urticariát, a dyspnoét és a magas antitest-titereket is) jelentettek. Ha súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, a Taltz adagolását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni. Gyulladásos bélbetegségek (ideértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) Gyulladásos bélbetegségek új eseteinek kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be az ixekizumabbal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Az ixekizumab alkalmazása nem ajánlott gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Ha a betegnél gyulladásos bélbetegség jelei és tünetei alakulnak ki, vagy a már meglévő gyulladásos bélbetegség exacerbatióját tapasztalják, az ixekizumab-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Immunizáció A Taltz élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal nem alkalmazható. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra adott válaszreakcióra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok, inaktív vakcinákra adott válaszreakciókra kevés adat van (lásd 5.1 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés után legalább 10 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség Az ixekizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Taltz alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni. Szoptatás Nem ismert, hogy az ixekizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy a lenyelést követően felszívódik-e szisztémásan. Az ixekizumab azonban kis mennyiségben kiválasztódik a cynomolgus majmok tejébe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a Taltz-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az ixekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 180 mg subcutan alkalmazott dózisokat adtak, amelyek nem jártak dóziskorlátozó toxicitással. A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 240 mg egyszeri, subcutan beadott dózisban történt túladagolásokról számoltak be bármilyen súlyos mellékhatás előfordulása nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta bármely panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC13 Hatásmechanizmus Az ixekizumab egy IgG4 monoklonális antitest, amely nagy affinitással (<3 pM) és specificitással kötődik az interleukin-17A-hoz (mind az IL-17A-hoz, mind az IL-17A/F-hez). Az emelkedett IL-17A-koncentráció a keratinocyták proliferációjának és aktivációjának elősegítése révén szerepet játszik a psoriasis, valamint az arthritis psoriatica patogenezisében és az axiális spondyloarthritis patogenezisében azáltal, hogy fokozza a gyulladást, ami eróziós csontkárosodáshoz és patológiás új csontképződéshez vezet. Az ixekizumab az IL-17A neutralizációja révén gátolja ezeket a folyamatokat. Az ixekizumab nem kötődik az IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E vagy az IL-17F ligandokhoz. In vitro kötődési vizsgálatok igazolták, hogy az ixekizumab nem kötődik a humán Fcү I-, IIa- és IIIa-receptorokhoz vagy a komplement rendszer C1q komponenséhez. Farmakodinámiás hatások Az ixekizumab megváltoztatja az IL-17A által kiváltott vagy szabályozott biológiai válaszreakciókat. Egy I. fázisú vizsgálatban végzett psoriasisos bőrbiopszia-vizsgálatok a vizsgálat megkezdésétől a 43. napig az epidermis vastagsága csökkenésének, a proliferáló keratinocyták, a T-sejtek és a dendritikus sejtek számának, valamint a lokális gyulladásos markerek csökkenésének dózisfüggő tendenciáját mutatták. Az ixekizumabbal végzett kezelés közvetlen következményeként csökken a plakkos psoriasis léziókban jelen levő erythema, induratio és desquamatio. Kimutatták, hogy a Taltz (a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül) csökkenti a C-reaktív protein szintjét, amely egy gyulladásos marker. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttkori plakkos psoriasis A Taltz hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyostól súlyosig terjedő plakkos psoriasisban szenvedő, fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szoruló felnőtt betegek (n = 3866) részvételével (UNCOVER- 1, UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az etanercepttel szemben is vizsgálták (UNCOVER-2 és UNCOVER-3). A Taltz-kezelésre randomizált betegek közül azokat, akik a 12. héten elérték az sPGA (0,1) választ (static Physicians Global Assessment [statikus orvosi átfogó értékelés]), újra randomizálták további 48 hetes placebo- vagy Taltz-kezelésre (UNCOVER-1 és UNCOVER-2). Azok a Taltz-ra, placebóra vagy etanerceptre randomizált betegek, akiknél nem alakult ki az sPGA (0,1) válasz, legfeljebb 48 hétig tartó Taltz-kezelésben részesültek. Ezen túlmenően a hosszú távú hatásosságot és biztonságosságot mindhárom vizsgálatban összesen legfeljebb 5 évig értékelték a vizsgálatban mindvégig részt vevő betegeknél. A betegek 64%-a részesült előzőleg más szisztémás kezelésben (biológiai, hagyományos szisztémás vagy pszoralén és ultraibolya A [PUVA]), 43,5%-a kapott előzőleg fototerápiát, 49,3%-a hagyományos szisztémás kezelést, 26,4%-a pedig biológiai terápiát. A betegek 14,9%-a kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert, 8,7%-a pedig IL-12/IL-23 elleni szert. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 23,4%-ának az anamnézisében szerepelt arthritis psoriatica. Mindhárom vizsgálat során az elsődleges társvégpont a PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index [Psoriasis Kiterjedési és Súlyossági Index]) választ elérő, illetve a „0” („tiszta”) vagy 1 („minimális”) sPGA választ elérő betegek aránya volt a 12. héten a placebóval összehasonlítva. A PASI pontszám medián kiindulási értéke 17,4 és 18,3 között volt; a kiindulási sPGA érték a betegek 48,3%-51,2%-ánál volt súlyos vagy nagyon súlyos; a kiindulási viszketés átlagértéke a numerikus értékelő skálán (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) 6,3–7,1 volt. Klinikai válasz a 12. héten Az UNCOVER-1 vizsgálatban 1296 beteget randomizáltak (1:1:1 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]). 2. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-1 vizsgálatban a 12. héten

Végpontok	A betegek száma (%)			A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	Placebo (n = 431)	Taltz 80 mg Q4W (n = 432)	Taltz 80 mg Q2W (n = 433)	Taltz 80 mg Q4W	Taltz 80 mg Q2W
„0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA érték	14 (3,2)	330 (76,4)a	354 (81,8)a	73,1 (68,8; 77,5)	78,5 (74,5; 82,5)

Végpontok	A betegek száma (%)			A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	Placebo (n = 431)	Taltz 80 mg Q4W (n = 432)	Taltz 80 mg Q2W (n = 433)	Taltz 80 mg Q4W	Taltz 80 mg Q2W
„0” (tiszta) sPGA érték	0	149 (34,5)a	160 (37,0)a	34,5 (30,0; 39,0)	37,0 (32,4; 41,5)
PASI 75	17 (3,9)	357 (82,6)a	386 (89,1)a	78,7 (74,7; 82,7)	85,2 (81,7; 88,7)
PASI 90	2 (0,5)	279 (64,6)a	307 (70,9)a	64,1 (59,6; 68,7)	70,4 (66,1; 74,8)
PASI 100	0	145 (33,6)a	153 (35,3)a	33,6 (29,1; 38,0)	35,3 (30,8; 39,8)
viszketés NRS érték csökkenése ≥ 4b	58 (15,5)	305 (80,5)a	336 (85,9)a	65,0 (59,5; 70,4)	70,4 (65,4; 75,5)

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p < 0,001 placebóval összehasonlítva b viszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 374, Taltz 80 mg Q4W n = 379, Taltz 80 mg Q2W n = 391 Az UNCOVER-2 vizsgálatban 1224 beteget randomizáltak (1:2:2:2 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo-, vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre. 3. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-2 vizsgálatban a 12. héten

Végpontok	A betegek száma (%)				A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	Placebo (n = 168)	Taltz 80 mg Q4W (n = 347)	Taltz 80 mg Q2W (n = 351)	Etanercept 50 mg hetente kétszer (n = 358)	Taltz 80 mg Q4W	Taltz 80 mg Q2W
„0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA érték	4 (2,4)	253 (72,9)a,b	292 (83,2)a,b	129 (36,0) a	70,5 (65,3; 75,7)	80,8 (76,3; 85,4)
„0” (tiszta) sPGA érték	1 (0,6)	112 (32,3)a,b	147 (41,9)a,b	21 (5,9)c	31,7 (26,6; 36,7)	41,3 (36,0; 46,6)
PASI 75	4 (2,4)	269 (77,5)a,b	315 (89,7)a,b	149 (41,6)a	75,1 (70,2; 80,1)	87,4 (83,4; 91,3)
PASI 90	1 (0,6)	207 (59,7)a,b	248 (70,7)a,b	67 (18,7)a	59,1 (53,8; 64,4)	70,1 (65,2; 75,0)
PASI 100	1 (0,6)	107 (30,8)a,b	142 (40,5)a,b	19 (5,3)c	30,2 (25,2; 35,2)	39,9 (34,6; 45,1)
viszketés NRS érték csökkenés ≥ 4b	19 (14,1)	225 (76,8)a,b	258 (85,1)a,b	177 (57,8)a	62,7 (55,1; 70,3)	71,1 (64,0; 78,2)

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban. Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p < 0,001 placebóval összehasonlítva b p < 0,001 etanercepttel összehasonlítva c p < 0,01 placebóval összehasonlítva d viszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 135, Taltz 80 mg Q4W n = 293, Taltz 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306 Az UNCOVER-3 vizsgálatban 1346 beteget randomizáltak (1:2:2:2 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre. 4. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-3 vizsgálatban a 12. héten

Végpontok	A betegek száma (%)				A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	Placebo (n = 193)	Taltz 80 mg Q4W (n = 386)	Taltz 80 mg Q2W (n = 385)	Etanercept 50 mg hetente kétszer (n = 382)	Taltz 80 mg Q4W	Taltz 80 mg Q2W
„0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA érték	13 (6,7)	291 (75,4)a,b	310 (80,5)a,b	159 (41,6)a	68,7 (63,1; 74,2)	73,8 (68,5; 79,1)
„0” (tiszta) sPGA érték	0	139 (36,0)a,b	155 (40,3)a,b	33 (8,6)a	36,0 (31,2; 40,8)	40,3 (35,4; 45,2)
PASI 75	14 (7,3)	325 (84,2)a,b	336 (87,3)a,b	204 (53,4)a	76,9 (71,8; 82,1)	80,0 (75,1; 85,0)
PASI 90	6 (3,1)	252 (65,3)a,b	262 (68,1)a,b	98 (25,7)a	62,2 (56,8; 67,5)	64,9 (59,7; 70,2)
PASI 100	0	135 (35,0)a,b	145 (37,7)a,b	28 (7,3)a	35 (30,2; 39,7)	37,7 (32,8; 42,5)
viszketés NRS érték csökkenés ≥ 4b	33 (20,9)	250 (79,9)a,b	264 (82,5)a,b	200 (64,1)a	59,0 (51,2; 66,7)	61,6 (54,0; 69,2)

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban. Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p < 0,001 placebóval összehasonlítva b p < 0,001 etanercepttel összehasonlítva c viszketés NRS érték ≥ 4 a kiinduláskor: placebo n = 158, Taltz 80 mg Q4W n = 313, Taltz 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 A Taltz a hatásosság gyors kialakulását eredményezte, az átlagos PASI érték 50%-ot meghaladóan csökkent a második hétre (1. ábra). A PASI 75 választ elérő betegek aránya már az első héten lényegesen magasabb volt a Taltz esetében a placebóval vagy az etanercepttel összehasonlítva. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 25%-a érte el a < 5 PASI pontszámot a második, és több mint 55% a negyedik hétre, majd ez az arány a 12. hétre 85%-ra nőtt (ugyanez 3%, 14%, illetve 50% volt az etanercept esetében). A Taltz-cal kezelt betegeknél az első héten szignifikáns javulást tapasztaltak a viszketés súlyosságában is. 1. ábra PASI pontszám, százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor (mBOCF) a beválasztás szerinti csoportban a bevezető adagolási szakaszban - UNCOVER-2 és UNCOVER-3 vizsgálatok A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől, a PASI pontszámmal mért kiindulási súlyosságtól, a plakkok elhelyezkedésétől, az arthritis psoriatica egyidejű meglététől, illetve a biológiai gyógyszerekkel való előzetes kezeléstől függetlenül igazolták. A Taltz hatásos volt a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt. Az UNCOVER-2 vizsgálat során a 12. héten az etanercepttel sPGA (0,1) értéket el nem érő betegek közül (n = 200), akiket 4 hét kiürülési időszak után 4 hetente 80 mg Taltz-kezelésre (Q4W) állítottak át, 12 hét Taltz-kezelés után 73% ért el sPGA (0,1) értéket, illetve 83,5% PASI 75 választ. Az aktív komparátorral lefolytatott két klinikai vizsgálat (UNCOVER-2 és UNCOVER-3) során a súlyos nemkívánatos események aránya 1,9% volt mind az etanercept, mind a Taltz esetében. A nemkívánatos események miatt a kezelések 1,2 %-át kellett megszakítani az etanercept, és 2,0%-át a Taltz esetében. A fertőzések aránya 21,5% volt az etanerceptnél és 26,0% a Taltz-nál, a súlyos fertőzések aránya 0,4% volt az etanerceptnél, és 0,5% a Taltz-nál. A klinikai válasz fennmaradása a 60. héten és legfeljebb 5 évig Az UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok során az eredetileg Taltz-ra randomizált, és arra a 12. hétig reagáló (vagyis az sPGA pontszámuk 0 vagy 1 volt) betegeket újra randomizálták további 48 hétig vagy placebo- vagy Taltz-kezelésre (80 mg 4 hetente vagy 12 hetente [Q4W vagy Q12W]). Az sPGA (0,1) választ adó betegeknél, akiket a 12. héten a kezelés megszakítására (azaz placebóra) randomizáltak tovább, a relapszusig (sPGA ≥ 3) eltelt idő medián értéke 164 nap volt az összevont UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatokban. Ezek közül a betegek közül 71,5% ért el ismét egy legalább a (0,1) sPGA terápiás választ a Taltz 80 mg Q4W-kezelés újraindítását követő 12 héten belül. 5. táblázat A terápiás válasz fennmaradása és a hatásosság a 60. héten (UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok)

Végpontok	A betegek száma (%)				A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	80 mg Q4W (bevezetés) / Placebo (fenntartás) (n = 191)	80 mg Q2W (bevezetés) / Placebo (fenntartás) (n = 211)	80 mg Q4W (bevezetés) / 80 mg Q4W (fenntartás) (n = 195)	80 mg Q2W (bevezetés) / 80 mg Q4W (fenntartás) (n = 221)	80 mg Q4W (bevezetés) / 80 mg Q4W (fenntartás)	80 mg Q2W (bevezetés) / 80 mg Q4W (fenntartás)
Fenntartott	12 (6,3)	16 (7,6)	134 (68,7)a	173 (78,3)a	62,4	70,7
„0” (tiszta)					(55,1; 69,8)	(64,2; 77,2)
vagy „1”
(minimális)
sPGA
Fenntartott	3 (1,6)	6 (2,8)	96 (49,2)a	130 (58,8)a	47,7	56,0
vagy elért „0” (tiszta)					(40,4; 54,9)	(49,1; 62,8)
sPGA
Fenntartott	15 (7,9)	19 (9,0)	145 (74,4)a	184 (83,3)a	66,5	74,3
vagy elért					(59,3; 73,7)	(68,0; 80,5)
PASI 75
Fenntartott	9 (4,7)	10 (4,7)	130 (66,7)a	169 (76,5)a	62,0	71,7
vagy elért					(54,7; 69,2)	(65,4; 78,0)
PASI 90
Fenntartott	3 (1,6)	6 (2,8)	97 (49,7)a	127 (57,5)a	48,2	54,6
vagy elért					(40,9; 55,4)	(47,7; 61,5)
PASI 100

Rövidítések: n = a betegek száma az értékelt csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p < 0,001 placebóval összehasonlítva A Taltz hatásos volt a terápiás válasz fenntartásában a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt. Lényegesen nagyobb javulást mutattak ki a placebóhoz és az etanercepthez képest a kiindulástól számított 12. héten a körömpsoriasis esetében (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek), a hajas fejbőr psoriasisa esetében (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetében (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek), és ez a 60. héten is fennmaradt azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik a 12. héten sPGA (0,1) választ mutattak. Az 591 vizsgálati alany közül, akik az UNCOVER-1, az UNCOVER-2 és az UNCOVER-3 vizsgálat bevezető szakaszában Q2W, majd ezt követően Q4W adagolású Taltz-kezelésben részesültek, 427 vizsgálati alany vett részt végig az 5 évig tartó Taltz-kezelésben, és közülük 101 betegnél volt szükség dózisemelésre. A 264. heti értékelésen részt vevő betegek (n=427) közül 295-nél (69%) sPGA (0,1), 289-nél (68%) PASI 90, 205-nél (48%) pedig PASI 100 választ figyeltek meg a 264. héten. Az UNCOVER-1 és az UNCOVER-2 vizsgálatban a bevezető szakaszt követően felvett DLQI adatok alapján 113 betegnél (66%) figyeltek meg DLQI (0,1) választ. Életminőség/Beteg-beszámolón alapuló betegség kimenetelek A 12. héten, minden vizsgálatban a Taltz-kezeléshez az egészséggel kapcsolatos életminőség statisztikailag szignifikáns javulása társult, melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) kiindulási értékről mért átlagos csökkenésével mértek (Taltz 80 mg minden 2. héten -10,2 és -11,1 pont között, Taltz 80 mg minden 4. héten -9,4 és -10,7 pont között, etanercept - 7,7 és -8,0 pont között, illetve placebo -1,0 és -2,0 között változott). A Taltz-cal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el DLQI 0 vagy 1 pontot. A vizsgálatok során a Taltz-cal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el a Viszketés Numerikus Értékelő Skálán ≥4 pont csökkenést a 12. héten (84,6% a Taltz-ot minden 2. héten alkalmazva, 79,2% a Taltz-ot minden 4. héten alkalmazva és 16,5% placebo esetében), és ez az előny fennmaradt a 60. hétig azoknál a Taltz-cal kezelt betegeknél, akik sPGA (0 vagy 1) választ értek el a 12. héten. A Taltz-cal történő kezelés 60. hetéig nem volt semmilyen jele a depresszió rosszabbodásának a Depressziós tünetegyüttes önértékelő gyorsteszt (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) mérőskálát alkalmazva. Posztmarketing, közvetlen összehasonlító vizsgálatok IXORA-S: Egy kettős vak vizsgálatban a Taltz az usztekinumabbal szemben szuperior volt az elsődleges vizsgálati végpont – a PASI 90 válaszarány a 12. héten – tekintetében (6. táblázat). A terápiás válasz kialakulása tekintetében PASI 75 szerint értékelve szuperior volt már a 2. héttől (p < 0,001), PASI 90 és PASI 100 alapján pedig a 4. héttől (p < 0,001). A Taltz usztekinumabbal szembeni szuperioritását igazolták a betegek testtömeg szerint stratifikált alcsoportjaiban is. 6. táblázat Az ixekizumab és usztekinumab összehasonlító vizsgálatának PASI válaszarányai

	12. hét		24. hét		52. hét
	Taltz*	Usztekinumab*	Taltz*	Usztekinumab**	Taltz*	Usztekinumab**
Betegek (n)	136	166	136	166	136	166
PASI 75, n (%)	120 (88,2%)	114 (68,7%)	124 (91,2%)	136 (81,9%)	120 (88,2%)	126 (75,9%)
PASI 90, n (%)	99 (72,8%)§	70 (42,2%)	113 (83,1%)	98 (59,0%)	104 (76,5%)	98 (59,0%)
PASI 100, n (%)	49 (36,0%)	24 (14,5%)	67 (49,3%)	39 (23,5%)	71 (52,2%)	59 (35,5%)

* 160 mg ixekizumab telítő adagot követően 80 mg a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, majd 80 mg minden 4. héten [Q4W] ** Testtömeg alapú adagolás: Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd minden 12. héten az 52. hétig (testtömeg szerint adagolva a jóváhagyott adagolási rend szerint) §p < 0,001 versus usztekinumab (a p-érték csak az elsődleges végpontra vonatkozik) IXORA-R: A Taltz hatásosságát és biztonságosságát a guszelkumabbal összehasonlítva is tanulmányozták egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amely már a 4. héten a Taltz szuperioritását igazolta a teljesen tiszta bőr elérése és az elsődleges vizsgálati végpont tekintetében (PASI 100 a 12. héten), valamint a Taltz non-inferioritását mutatta ki a PASI 100 tekintetében a 24. héten (7. táblázat). 7. táblázat Hatásossági válaszok az ixekizumab és guszelkumab összehasonlító vizsgálatában (beválasztás szerinti csoport)a

Végpont	Időpont	Guszelkumab (n=507) válasz, n (%)	Ixekizumab (n=520) válasz, n (%)	Különbség (IXE - GUS), % (CI)	p-érték
Elsődleges végpont
PASI 100	12. hét	126 (24,9)	215 (41,3)	16,5 (10,8; 22,2)	<0,001
Főbb másodlagos végpontok
PASI 75	2. hét	26 (5,1)	119 (22,9)	17,8 (13,7; 21,8)	<0,001
PASI 90	4. hét	40 (7,9)	109 (21,0)	13,1 (8,9; 17,3)	<0,001
PASI 100	4. hét	7 (1,4)	35 (6,7)	5,4 (3,0; 7,7)	<0,001
PASI 90	8. hét	182 (35,9)	304 (58,5)	22,6 (16,6; 28,5)	<0,001
sPGA (0)	12. hét	128 (25,2)	218 (41,9)	16,7 (11,0; 22,4)	<0,001
PASI 50	1. hét	47 (9,3)	143 (27,5)	18,2 (13,6; 22,8)	<0,001
PASI 100	8. hét	69 (13,6)	154 (29,6)	16,0 (11,1; 20,9)	<0,001
PASI 100	24. hét	265 (52,3)	260 (50,0)	-2,3 (-8,4; 3,8)	0,414

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; GUS = guszelkumab; IXE = ixekizumab; N = a betegek száma a vizsgált csoportban; n = a betegek száma az adott kategóriában; PASI = psoriasis area and severity index (psoriasis területi és súlyossági index); sPGA = static physician global assessment (statikus orvosi átfogó értékelés). a A végpontok kapuzása ebben a sorrendben történt. 2. ábra PASI 100 a 4., 8., 12. és 24. héten, NRI *p<0,001 a guszelkumabhoz képest a 4., 8. és 12. héten NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation) Hatásosság genitális psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (IXORA-Q) végeztek 149 olyan közepesen súlyos, illetve súlyos genitális psoriasisban (sPGA-G [genitális területek] pontszám ≥3) szenvedő felnőtt alanynál (24% nő), akiknél a bőrérintettség a testfelszín (body surface area, BSA) legalább 1%-a volt (60,4% esetében az érintettség ≥10% BSA volt), valamint legalább egy korábbi, a genitális psoriasisra helyileg alkalmazott terápia sikertelennek bizonyult, vagy azzal szemben intoleranciát mutattak. A betegek legalább közepesen súlyos plakkos psoriasisban szenvedtek (a ≥3 sPGA pontszámmal mérve, valamint akiket fototerápiára és/vagy szisztémás kezelésre jelöltek ki) legalább 6 hónapon keresztül. A Taltz-ra randomizált alanyok 160 mg-os kezdő dózist kaptak, melyet 2 hetente 80 mg követett 12 héten át. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik legalább „0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA-G (azaz sPGA-G 0/1) választ értek el. A 12. héten a Taltz csoport vizsgálati alanyai a placebocsoport alanyaihoz képest jelentősen nagyobb arányban értek el a kiindulási BSA-tól független sPGA-G 0/1, illetve sPGA 0/1 értéket (kiindulási BSA 1% - <10%, illetve ≥10%: sPGA-G „0” vagy „1” érték Taltz esetén 71%, illetve 75%, míg a placebo esetén 0%, illetve 13%). A Taltz-cal kezelt betegeknél jelentősen nagyobb arányban érték el a genitális fájdalom, a genitális viszketés súlyosságának, a genitális psoriasis szexuális aktivitásra gyakorolt hatásának csökkenését, valamint a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) javulását a betegek által jelentett kimeneteli eredményekben (Patient Reported Outcomes, PRO). 8. táblázat Az IXORA-Q vizsgálat hatásossági eredményei genitális psoriasisban szenvedő felnőtteknél a 12. héten; NRI (Non-Responder Imputation)a

Végpontok	Taltz	Placebo	Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI)
Randomizált betegek száma (n)	n = 75	n = 74
sPGA-G (genitális területek) „0” vagy „1”	73%	8%	65% (53%, 77%)
sPGA „0” vagy „1”	73%	3%	71% (60%, 81%)
DLQI 0,1b	45%	3%	43% (31%, 55%)
Azon betegek száma (n), akiknél a kiindulási GPSS viszketés NRS pontérték ≥3	n = 62	n = 60
GPSS genitális viszketés (≥3 pontos javulás)	60%	8%	51% (37%, 65%)
Azon betegek száma (n), akiknél a SFQ 2. tételének pontértéke ≥2 a kiinduláskor	n = 37	n = 42
SFQ 2. tétel, „0” (soha nem korlátoz) vagy „1” (ritkán korlátoz)	78%	21%	57% (39%, 75%)

a Rövidítések: NRI = A nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation); sPGA = Statikus orvosi átfogó értékelés (static Physician Global Assessment), GPSS = Genitális Psoriasis Tünetskála (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = Szexuális Gyakoriság Kérdőív (Sexual Frequency Questionnaire); DLQI = Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Quality of Life Index); b Ha a DLQI összpontszáma 0,1, akkor a bőrbetegség egyáltalán nem befolyásolja a beteg életét. Ha az sPGA érték „0” vagy „1”, akkor az teljes gyógyulásnak („tiszta”), illetve minimális érintettségnek („minimális”) felel meg; NRS = Numerikus Értékelő Skála (Numeric Rating Scale) Gyermekkori plakkos psoriasis Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba (IXORA-Peds) 201, 6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő (definíció szerint ≥3 sPGA pontszámmal, a testfelszín ≥10%-ét érintve, és ≥12 PASI pontszámmal) gyermeket és serdülőt vontak be, akik vagy fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szorultak, vagy akiknél a lokális kezelés nem volt megfelelő. A betegeket placebo (n = 56), etanercept (n = 30) vagy testtömeg szerint stratifikált dózisú Taltz (n = 115) csoportba randomizálták: <25 kg: 40 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 20 mg (n = 4) 25–50 kg: 80 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 40 mg (n = 50) >50 kg: 160 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 80 mg (n = 147) Az etanercept csoportba randomizált betegek (súlyos psoriasisban szenvedők) a 0. héttől a 11. hétig hetente 0,8 mg/kg adagot (adagonként legfeljebb 50 mg-ot) kaptak. A terápiás választ 12 hét után értékelték, és ennek a definíciója a következő volt: azon betegek aránya, akik elsődleges társvégpontként sPGA „0” (tiszta) vagy „1” (minimális) pontszámot értek el (a kiinduláshoz képest legalább 2 pont javulással), és azon betegek aránya, akik a kiinduláshoz képest a PASI pontszám legalább 75 %-os javulását érték el (PASI 75). A 12. héten értékelt többi végpont a következő volt: a PASI 90-et, PASI 100-at, a „0” sPGA-t elérő betegek aránya, valamint azon betegek aránya, akiknél legalább 4 pontos csökkenést mértek a viszketés intenzitásában a 11 pontos viszketés numerikus értékelőskálán (Numeric Rating Scale, NRS). A PASI pontszám medián kiindulási értéke 17 volt, és a kiindulási pontszámok 12 és 49 között voltak. A kiindulási sPGA pontszám a betegek 49%-ánál súlyos vagy nagyon súlyos volt. Az összes beteg 22%-a részesült korábban fototerápiában, és 32%-a kapott korábban hagyományos szisztémás psoriasis kezelést. A betegek 25%-a (n = 43) volt 12 év alatti (a betegek 14%-a [n = 24] volt 6–9 éves és 11%-a [n = 19] volt 10–11 éves), 75%-a (n = 128) pedig 12 éves vagy annál idősebb volt. A klinikai válaszok adatai a 9. táblázatban láthatók. 9. táblázat Hatásossági eredmények gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, NRI

Végpontok	Taltza (n = 115) n (%)	Placebo (n = 56) n (%)	Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI)	Etanerceptb (n = 30) n (%)	Különbség az etanercepthez képest (95%-os CI)b
„0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA értékc
4. hét	55 (48)	4 (7)	40,7 (29,3; 52,0)f	0(0)	36,8 (21,5; 52,2)
12. hétc	93 (81)	6 (11)	70,2 (59,3; 81,0)f	16 (53)	23,0 (0,6; 45,4)
„0” (tiszta) sPGA érték d	60 (52)	1 (2)	50,4 (40,6; 60,2)f	5 (17)	46,5 (26,2; 66,8)
PASI 75
4. hét	62 (54)	5 (9)	45,0 (33,2; 56,8)f	3 (10)	34,7 (15,6; 53,8)
12. hétc	102 (89)	14 (25)	63,7 (51,0; 76,4)f	19 (63)	20,9 (0,1; 41,7)
PASI 90d	90 (78)	3 (5)	72,9 (63,3; 82,5)f	12 (40)	36,3 (14,2; 58,5)
PASI 100d	57 (50)	1 (2)	47,8 (38,0; 57,6)f	5 (17)	43,9 (23,4; 64,3)
Viszketés NRS (≥4 pontos javulás)d, e	59 (71)	8 (20)	51,1 (35,3; 66,9)f	nincs értékelve	---

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban; NRI = a nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation). a A 0. héten a betegek testtömeg kategóriától függően 160, 80, vagy 40 mg Taltz-ot kaptak, majd 12 héten át négyhetente 80, 40, vagy 20 mg-ot. b Az etanercepttel való összehasonlítás az Amerikai Egyesült Államokon és Kanadán kívüli, súlyos psoriasisos szubpopulációban történt (n = 38 a Taltz esetén). c Elsődleges társvégpontok. d Eredmények a 12. héten. e Viszketés NRS érték (≥4 javulás) azoknál a betegeknél, ahol a kiindulási viszketés NRS ≥4. A beválasztás szerinti (ITT) betegek száma, akiknél a kiindulási viszketés NRS pontértéke ≥4: Taltz, n = 83; PBO, n = 40. f p<0,001 3. ábra A PASI 75 választ a kezelés 12. hetére elérő, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegek aránya Az ixekizumab kezelési csoport betegei a placebocsoporttal összehasonlítva klinikailag jelentősen magasabb CDLQI/DLQI (0,1) választ értek el a 12. héten (NRI). A kezelési csoportok közötti különbség már a 4. héten nyilvánvaló volt. Nagyobb mértékű javulást találtak a placebóhoz képest a 12. héten a körömpsoriasis esetén (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek, [NAPSI = 0: Taltz 18% (6/34), placebo 0% (0/12)]), a hajas fejbőr psoriasisa esetén (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek [PSSI = 0: Taltz 69% (70/102), placebo 16% (8/50)]), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetén (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek, [PPASI 75: Taltz 53% (9/17), placebo 11% (1/9)]). Arthritis psoriatica A Taltz-ot két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték 780, aktív arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával (≥3 duzzadt és ≥3 érzékeny ízület). A betegeknél az arthritis psoriaticát (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR] kritériumok) átlagosan 5,33 évvel korábban diagnosztizálták, és a betegeknek egyidejűleg plakkos psoriasisos bőrbetegsége (94,0%) vagy az anamnézisben dokumentált plakkos psoriasisa volt, és a betegek 12,1%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisa. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 58,9%-ának volt enthesitise és több mint 22,3%-ának dactylitise. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban az American College of Rheumatology (ACR) 20 kritériumainak megfelelő válasz volt a 24. héten, amit a 24. héttől a 156. hétig (3 évig) terjedő hosszú távú kiterjesztett időszak követett. A Psoriatic Arthritis Study 1-ben (SPIRIT-P1) a korábban biológiai terápiában nem részesült, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeket placebóra, 2 hetente egyszeri 40 mg adalimumabra (aktív kontrollos referencia kar), 2 hetente (Q2W) egyszeri 80 mg Taltz-ra, vagy 4 hetente (Q4W) egyszeri 80 mg Taltz-ra randomizálták. Mindkét Taltz adagolási mód esetén 160 mg-os kezdődózist alkalmaztak. A vizsgálatba bevont betegek 85,3%-a kapott korábban ≥1 cDMARD-kezelést. A betegek 53%-ánál alkalmaztak egyidejűleg metotrexátot, átlagosan 15,8 mg-os heti dózisban. Az egyidejűleg metotrexáttal is kezelt betegek 67%-a kapott 15 mg-os vagy nagyobb dózist. Ha a betegeknél a 16. héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W vagy Q4W Taltz csoportban a betegeket az eredetileg meghatározott Taltz dózissal kezelték tovább. Az adalimumabbal vagy placebóval kezelt betegeket 1:1 arányban újra randomizálták a kezelésre adott válasz alapján a 16. vagy 24. héten a Taltz Q2W vagy Q4W csoportok valamelyikébe. 243 beteg vett részt végig a 3 évig tartó, Taltz-kezelést nyújtó kiterjesztett időszakban. A Psoriatic Arthritis Study 2-be (SPIRIT-P2) olyan betegeket vontak be, akiket korábban TNF elleni készítménnyel kezeltek, és akik a TNF elleni kezelést vagy a hatásosság hiánya vagy intolerancia (TNF elleni IR betegek) miatt szakították meg. A betegeket placebóra, 2 hetente (Q2W) egyszeri 80 mg Taltz-ra, vagy 4 hetente (Q4W) egyszeri 80 mg Taltz-ra randomizálták. Mindkét Taltz adagolási mód esetén 160 mg-os kezdődózist alkalmaztak. A betegek 56%-a nem reagált megfelelően egy, 35%-a pedig 2 TNF elleni szerre. A SPIRIT-P2-ben 363 beteget értékeltek, közülük 41%-nál alkalmaztak egyidejűleg metotrexátot, átlagosan 16,1 mg-os heti dózisban. Az egyidejűleg metotrexáttal kezelt betegek 73,2%-a kapott 15 mg-os vagy nagyobb heti dózist. Ha a betegeknél a 16. héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W vagy Q4W Taltz csoportban a betegeket az eredetileg meghatározott Taltz dózissal kezelték tovább. A placebóval kezelt betegeket 1:1 arányban újra randomizálták a kezelésre adott válasz alapján a 16. vagy 24. héten a Taltz Q2W vagy Q4W csoportok valamelyikébe. 168 beteg vett részt végig a 3 évig tartó, Taltz-kezelést nyújtó kiterjesztett időszakban. Jelek és tünetek A Taltz-kezelés szignifikáns mértékben javította a betegség aktivitás mérésére szolgáló értékeket a placebóhoz viszonyítva a 24. héten (lásd 10. táblázat). 10. táblázat Hatásossági eredmények a SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatokban a 24. héten

	SPIRIT-P1						SPIRIT-P2
Végpont					A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)					A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	PBO (N = 106)	Taltz Q4W (N = 107)	Taltz Q2W (N = 103)	ADA (N = 101)	Taltz Q4W	Taltz Q2W	PBO (N = 118)	Taltz Q4W (N = 122)	Taltz Q2W (N = 123)	Taltz Q4W	Taltz Q2W
ACR 20 válasz, n (%)
24. hét	32 (30,2)	62 (57,9)	64 (62,1)	58 (57,4)	27,8	31,9	23 (19,5)	65 (53,3)	59 (48,0)	33,8	28,5
					(15,0;	(19,1;				(22,4;	(17,1;
					40,6)c	44,8)c				45,2)c	39,8)c
ACR 50 válasz, n (%)
24. hét	16 (15,1)	43 (40,2)	48 (46,6)	39 (38,6)	25,1	31,5	6 (5,1)	43 (35,2)	41 (33,3)	30,2	28,3
					(13,6;	(19,7;				(20,8;	(19,0;
					36,6)c	43,3)c				39,5)c	37,5)c
ACR 70 válasz, n (%)
24. hét	6 (5,7)	25 (23,4)	35 (34,0)	26 (25,7)	17,7	28,3	0	27 (22,1)	15 (12,2)	22,1	12,2
					(8,6;	(18,2;				(14,8;	(6,4;
					26,8)c	38,5)c				29,5)c	18,0)c
Minimális betegség aktivitás (Minimal Disease Activity, MDA), n (%)
24. hét	16 (15,1)	32 (29,9)	42 (40,8)	32 (31,7)	14,8	25,7	4 (3,4)	34 (27,9)	29 (23,6)	24,5	20,2
					(3,8;	(14,0;				(15,9;	(12,0;
					25,8)a	37,4)c				33,1)c	28,4)c

	SPIRIT-P1						SPIRIT-P2
Végpont					A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)					A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI)
	PBO (N = 106)	Taltz Q4W (N = 107)	Taltz Q2W (N = 103)	ADA (N = 101)	Taltz Q4W	Taltz Q2W	PBO (N = 118)	Taltz Q4W (N = 122)	Taltz Q2W (N = 123)	Taltz Q4W	Taltz Q2W
ACR 50 és PASI 100 azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a psoriasis bőrérintettsége ≥3% BSA, n (%)
24. hét	1 (1,5)	21 (28,8)	19 (32,2)	9 (13,2)	27,3	30,7	0 (0,0)	12 (17,6)	10 (14,7)	17,6	14,7
					(16,5;	(18,4;				(8,6;	(6,3;
					38,1)c	43,0)b				26,7)c	23,1)c

Rövidítések: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology szerinti 20%/50%/70%-os válaszarány; ADA = adalimumab; BSA = testfelszín; CI = konfidencia intervallum; Q4W = Taltz 80 mg 4 hetente; Q2W = Taltz 80 mg 2 hetente; N = a betegek száma a vizsgált csoportban; n = a betegek száma az adott kategóriában; NRI = a nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (non-responder imputation); PASI 100 = psoriasis area and severity index (psoriasis területi és súlyossági index) 100%-os javulása; PBO = placebo. Megjegyzés: azoknak a betegeknek az adatait, akik a 16. héten mentőkezelést kaptak vagy a vizsgálatot abbahagyták, vagy adataik hiányosak voltak, nem reagálóként vették figyelembe a 24. heti elemzésben. Az egyidejűleg szedett cDMARD-ok közé tartozik a metotrexát (MTX), leflunomid és szulfaszalazin. a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 a placebóhoz képest. Korábban már meglevő dactylitisben vagy enthesitisben szenvedő betegeknél a Taltz Q4W a 24. hétre a placebóhoz képest a dactylitis és enthesitis javulását eredményezte (gyógyulás: 78% vs. 24%, p<0,001, illetve 39% vs. 21%; p<0,01). Azoknál a betegeknél, akiknél a BSA ≥3%, a 12. héten a psoriasis területi és súlyossági index 75%-os javulásával (PASI 75) mért bőrtisztulás 67% (94/141) volt a Q4W adagolási csoportban, és 9% (12/134) azoknál, akiket placebóval kezeltek (p<0,001). A PASI 75, a PASI90 és a PASI 100 választ elérő betegek aránya a 24. héten nagyobb volt a Taltz Q4W csoportban a placebóval összehasonítva (p<0,001). Az egyidejűleg közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban és arthritis psoriaticában is szenvedő betegeknél a Taltz Q2W adagolási mód szignifikánsan nagyobb válaszarányt mutatott a PASI 75, PASI 90 és PASI 100 értékekben, a placebóhoz viszonyítva (p<0,001), és klinikailag jelentősen előnyösebbnek bizonyult a Q4W adagolási módhoz képest. A Taltz-cal kezelt betegeknél a kezelésre adott válasz szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebocsoportban már az első héten az ACR 20 vonatkozásában, a 4. héten az ACR 50 és a 8. héten az ACR 70 értékében, és a hatás a 24. hétre is fennmaradt; a hatás 3 évig fennmaradt azoknál, akik folytatták a vizsgálatot. 4. ábra ACR 20 válasz a SPIRIT-P1 vizsgálatban a 24. hétig A Taltz Q2W és Q4W esetében is: b p<0,01 és c p<0,001 a placebóval összehasonlítva. A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatokban hasonló ACR 20/50/70 válaszokat tapasztaltak az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak-e egyidejűleg cDMARD gyógyszert, köztük metotrexátot, vagy sem. A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálat is az ACR pontszámok összes komponensének javulását mutatta, beleértve a beteg által értékelt fájdalmat is. A 24. héten a Taltz kezelési csoportban a betegek nagyobb arányban érték el a módosított Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) szerinti választ, mint a placebo csoportban. A SPIRIT-P1 vizsgálatban a hatásosság az 52. hétig megmaradt az ACR 20/50/70, MDA, enthesitis gyógyulás, dactylitis gyógyulás, és PASI 75/90/100 válaszarányok alapján. A Taltz hatásosságát és biztonságosságát igazolták az életkortól, nemtől, rassztól, betegség fennállásának időtartamától, kiindulási testtömegtől, a psoriasis kiindulási kiterjedésétől, kiindulási CRP-től, kiindulási DAS28-CRP értéktől, egyidejű kortikoszteroid-alkalmazástól, és korábbi biológiai terápiától függetlenül. A Taltz hatékony volt a korábban biológiai kezelésben nem részesült és a biológiai terápiában már részesült betegeknél, illetve azoknál is, akiknél a korábbi biológiai terápia sikertelen volt. A SPIRIT-P1 vizsgálatban 63 beteg vett részt végig 3 éven keresztül a Q4W adagolású ixekizumab-kezelésben. A 107 beteg közül, akit Q4W adagolású ixekizumab-kezelésre randomizáltak (NRI elemzés az ITT csoportban), 54-nél (50%) ACR20, 41-nél (38%) ACR50, 29-nél (27%) ACR70, 36-nál (34%) pedig MDA választ figyeltek meg a 156. héten. A SPIRIT-P2 vizsgálatban 70 beteg részesült 3 éven keresztül a Q4W adagolású ixekizumab-kezelésben. A 122 beteg közül, akit Q4W adagolású ixekizumab-kezelésre randomizáltak (NRI elemzés az ITT csoportban), 56-nál (46%) ACR20, 39-nél (32%) ACR50, 24-nél (20%) ACR70, 33-nál (27%) pedig MDA választ figyeltek meg a 156. héten. Radiológiai válasz A SPIRIT-P1 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a módosított Total Sharp Score (mTSS), illetve a komponenseinek, az Erosion Score (ES) és a Joint Space Narrowing score (JSN) változásával fejezték ki, a 24. és az 52. héten a kiindulási értékekhez képest. A 24. heti adatokat a 11. táblázat mutatja. 11. táblázat A módosított Total Sharp Score változása a SPIRIT-P1 vizsgálatban

					Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI)
	PBO (n = 106)	Taltz Q4W (n = 107)	Taltz Q2W (n = 103)	ADA (n = 101)	Taltz Q4W	Taltz Q2W
Átlagos pontszám kiinduláskor (SD)	17,6 (28,62)	19,2 (32,68)	15,2 (28,86)	15,9 (27,37)	NA	NA
Változás a kiinduláshoz képest a 24. héten, LSM (SE)	0,51 (0,092)	0,18 (0,090)	0,09 (0,091)	0,13 (0,093)	-0,33 (-0,57; 0,09)b	-0,42 (-0,66; 0,19)c

Rövidítések: ADA = adalimumab; CI = konfidencia intervallum; Q4W = Taltz 80 mg 4 hetente; Q2W = Taltz 80 mg 2 hetente; LSM = legkisebb négyzetek átlaga; n = a betegek száma a vizsgált csoportban; PBO = placebo; SE = standard hiba; SD = szórás. b p<0,01; c p<0,001 a placebóval összehasonlítva. A Taltz gátolta az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját a 24. héten (11. táblázat). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a randomizálást követően a 24. hétig nem észlelték az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját (az mTSS ≤0,5 változásával mérve a kiindulási értékhez képest) 94,8% volt a Taltz Q2W (p<0,001), 89,0% a Taltz Q4W (p = 0,026), 95,8% az adalimumab (p<0,001) esetén, és mindezekkel összehasonlítva 77,4% volt a placebo esetén. Az 52. héten az mTSS átlagos változása a kiindulási értékhez képest placebo/Taltz Q4W esetén 0,27, Taltz Q4W/Taltz Q4W esetén 0,54 és adalimumab/Taltz Q4W esetén 0,32 volt. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a randomizálást követően az 52. hétig nem észlelték az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját 90,9% volt a placebo/Taltz Q4W, 85,6 volt a Taltz Q4W/Taltz Q4W és 89,4 volt az adalimumab/Taltz Q4W esetén. Az egyes kezelési karokon a következő arányban nem jelentkezett strukturális progresszió a kiindulási állapothoz képest (a progresszió elmaradásának meghatározása: mTSS≤0,5): placebo/Taltz Q4W 81,5% (n=22/27), Taltz Q4W/Taltz Q4W 73,6% (n=53/72), illetve adalimumab/Taltz Q4W 88,2% (n=30/34). Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatban is szignifikáns javulást mutatott a Taltz Q2W (p<0,001) és Q4W (p<0,001) kezelésben részesülő betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest a Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) (Egészségfelmérő Kérdőív – rokkantsági index) alapján a 24. hétren, és ez fennmaradt az 52. hétre is a SPIRIT-P1 vizsgálatban. A Taltz-cal kezelt betegek az egészséggel összefüggő életminőség javulásáról számoltak be, amit a Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) pontszámmal mértek (p<0,001). Javulást mutattak ki a fáradtság mértékében is, amit a Fatigue severity NRS pontszámmal mértek (p<0,001). A forgalomba hozatalt követő, IV. fázisú, közvetlen összehasonlító vizsgálat A Taltz hatásosságát és biztonságosságát az adalimumabbal (ADA) összevetve tanulmányozták egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, a vizsgálatot értékelők számára vakosított, párhuzamos csoportos vizsgálatban (SPIRIT-H2H), amelyben 566 olyan, arthritis psoriaticában szenvedő beteg vett részt, akit korábban nem kezeltek biológiai betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, bDMARD). A betegeket a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelés és közepesen súlyos vagy súlyos psoriasis fennállása (PASI≥12, BSA≥10 és sPGA≥3) szerint stratifikálták. A Taltz az adalimumabbal szemben szuperior volt az elsődleges vizsgálati végpont, azaz a 24. héten egyidejűleg elért ACR 50 és PASI 100 válasz tekintetében (Taltz 36,0% vs. ADA 27,9%; p = 0,036; 95%-os konfidencia intervallum [0,5%; 15,8%]). Ezen felül a Taltz non-inferiornak bizonyult (az előre meghatározott küszöb: -12% alapján) az adalimumabbal szemben az ACR 50 tekintetében (ITT szerinti elemzés: Taltz 50,5% vs. ADA 46,6%; 3,9% különbség vs. ADA; 95%-os konfidencia intervallum [-4,3%; 12,1%]; PPS szerinti elemzés: Taltz: 52,3%, ADA: 53,1%, különbség: -0,8% [CI:-10,3; 8,7%]), illetve szuperior volt a 24. heti PASI 100 tekintetében (Taltz: 60,1% vs. ADA: 46,6%; p = 0,001), amelyek a vizsgálat fő másodlagos végpontjait jelentették. Az 52. héten az ADA-kezelésben részesülőkhöz képest a Taltz-kezelésben részesült betegek nagyobb hányada érte el az egyidejű ACR50 és PASI 100 választ (39% [111/283] szemben a 26%-kal [74/283]), illetve a PASI 100 választ (64% [182/283] szemben a 41%-kal [117/283]). A T

Felszívódás Psoriasisos betegeknél az 5–160 mg dózistartományban adott egyszeri subcutan ixekizumab alkalmazását követően az átlagos csúcskoncentráció 4–7 napon belül jelentkezett. Az átlagos (standard eltérés, SD) maximális ixekizumab plazmakoncentráció (Cmax) a 160 mg-os kezdő adagot követően 19,9 (8,15) µg/ml volt. Az ixekizumab a 160 mg-os kezdő adagot követően a dinamikus egyensúlyi koncentrációt a 8. hétre érte el a 2 hetente adott 80 mg-os (Q2W) adagolási rendben. Az átlagos (SD) Cmax, ss, és Ctrough,ss becsült értéke 21,5 (9,16) µg/ml és 5,23 (3,19) µg/ml. A 80 mg Q2W adagolási rendről a 12. héten a 80 mg Q4W adagolási rendre átállított betegeknél az egyensúlyi állapot körülbelül 10 hét után állna be. Az átlagos (SD) Cmax, ss, és Ctrough,ss becsült értéke 14,6 (6,04) µg/ml és 1,87 (1,30) µg/ml. A vizsgálatok során az ixekizumab átlagos biohasznosulása a subcutan beadást követően 54%–90% volt. Eloszlás A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási össztérfogat 7,11 l volt. Biotranszformáció Az ixekizumab egy monoklonális antitest, mely katabolikus útvonalakon kis méretű peptidekre és aminosavakra bomlik, ugyanúgy, mint az endogén immunglobulinok. Elimináció A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az átlagos szérum clearance 0,0161 l/óra volt. A clearance a dózistól független. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 13 nap. Linearitás/nonlinearitás Subcutan injekcióként beadva az expozíció (AUC) arányosan növekedett az 5–160 mg dózistartományban. Farmakokinetikai tulajdonságok a különböző javallatok esetén A Taltz farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, radiológiai axiális spondyloarthritis és a nem radiológiai axiális spondyloarthritis javallatok esetén. Idősek A klinikai vizsgálatok során Taltz-cal kezelt 4204 plakkos psoriasisban szenvedő beteg közül összesen 301 volt 65 éves vagy idősebb, és 36 volt 75 éves vagy idősebb. A klinikai vizsgálatok során Taltz-cal kezelt 1118 arthritis psoriaticában szenvedő beteg közül összesen 122 volt 65 éves vagy idősebb, 6 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott számú (életkor ≥65 év: n = 94, életkor ≥75 év: n = 12) idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az idős betegeknél a clearance hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásnak az ixekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő külön klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek közé tartozó intakt ixekizumab renális eliminációja várhatóan alacsony és kis jelentőségű. Mivel az IgG monoklonális antitestek főleg intracellularis katabolizmus útján eliminálódnak, a májkárosodás várhatóan hasonlóképpen nem befolyásolja az ixekizumab clearance-ét. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasisban szenvedő (6 éves és annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rendnek megfelelően 12 héten át ixekizumab- kezelést kaptak. A 12. héten az 50 kg-nál nagyobb és a 25 és 50 kg közötti testtömegű betegeknél a legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi koncentráció átlaga és ± szórása (SD) sorrendben 3,8±2,2 µg/ml és 3,9±2,4 µg/ml volt.