A Ruxience felnőtteknél javasolt a következő indikációkban: Non-Hodgkin-lymphoma (NHL) A Ruxience előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva. A Ruxience fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak. A Ruxience monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor, vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgál felnőtteknél. A Ruxience javallt CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás felnőtt betegek kezelésére CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva. A Ruxience kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), Burkitt-lymphomában (BL)/Burkitt- leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (≥6 hónap és <18 éves kor közötti) betegek kezelésére. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Ruxience kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük rituximabbal kezeltek, vagy olyan betegeknél akik az előzőleg adott rituximab és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak. A további információkat lásd az 5.1 pontban. Rheumatoid arthritis A Ruxience metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reumaellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis-faktor- (TNF) gátló terápiát is. A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a Ruxience metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópos polyangiitis A Ruxience glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener-granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A Ruxience glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegener- granulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥2 és <18 éves kor között) a remisszió indukciójára. Pemphigus vulgaris A Ruxience közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

Ellenjavallatok non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia esetén A készítmény hatóanyagával vagy rágcsálóból származó (murine) fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek. Ellenjavallatok rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris esetén A készítmény hatóanyagával vagy rágcsálóból származó (murine) fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek. Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

A Ruxience infúziót tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek Minden egyes Ruxience dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a Ruxience-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt. Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű szert) tartalmazó premedikációt kell beadni 30–60 perccel a Ruxience-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban bemutatott javallat szerint. A tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében, a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a lymphocytaszám 25×109/l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokinfelszabadulási szindróma rizikójának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a Ruxience infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott. A rheumathoid arthritisben, GPA-ban vagy MPA-ban, illetve pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden Ruxience-kezelés megkezdése előtt 30 perccel. GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első Ruxience infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1–3 napon keresztül, napi 1000 mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon-dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első Ruxience infúzió kerül beadásra). Ezt követően a Ruxience-kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap dózist, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő). Ruxience-kezelés alatt és után a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt betegeknél, akik GPA/MPA-ban vagy PV-ben szenvednek. Gyermekek és serdülők GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az első iv. Ruxience-infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából iv. metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az iv. metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első Ruxience-infúzió előtt. Az iv. metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, a Ruxience-kezelés alatt és után, amennyiben szükséges, Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott. Adagolás Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. Non-Hodgkin-lymphoma Follicularis non-Hodgkin-lymphoma Kombinációs kezelés A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére, 375 mg/testfelszín-m2 ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül. A Ruxience-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján kell alkalmazni, glükokortikoid-tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után. Fenntartó kezelés · Korábban nem kezelt follicularis lymphoma A Ruxience javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg/testfelszín-m2, kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió). · Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A Ruxience-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott Ruxience-dózis 375 mg/testfelszín-m2, háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 3 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió). Monoterápia · Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott Ruxience-monoterápia ajánlott dózisa 375 mg/testfelszín-m2, intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy hétig. Ismételten alkalmazott Ruxience-monoterápia esetén olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi rituximab-monoterápiára, az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín-m2 intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont). Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél A Ruxience-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín-m2, minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma esetén. Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a Ruxience dózisának csökkentése. Ha a Ruxience-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni. Chronicus lymphocytás leukaemia A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín-m2 az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín- m2 minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a Ruxience infúzió után kell alkalmazni. Rheumatoid arthritis A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Egy Ruxience-kezelés két 1000 mg-os intravénás infúzióból áll. A Ruxience ajánlott dózisa 1000 mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000 mg-os intravénás infúzió két hét múlva. A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző Ruxience-ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, ha reziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16-24 héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára. Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. A remisszió indukciója felnőtteknél A Ruxience-kezelés javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remissziós indukciója esetén 375 mg/testfelszín-m2, intravénás infúzióként adagolva, hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió). Fenntartó kezelés felnőtteknél A remisszióindukciós Ruxience-kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó Ruxience infúzió után lehet megkezdeni. A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó Ruxience-kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni. A Ruxience-t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell Ruxience-t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó Ruxience terápiát, mely akár 5 év is lehet. Pemphigus vulgaris A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. A Ruxience ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként adagolva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva. Fenntartó kezelés Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6 havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges. Relapszus kezelése Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél a glükokortikoid újraindítását vagy az dózisának emelését. A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Non-Hodgkin-lymphoma A ≥6 hónap és <18 éves kor közötti, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a Ruxience-t szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és 2. táblázat). A Ruxience javasolt dózisa 375 mg/testfelszín-m2, intravénás infúzióként beadva. A Ruxience dózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges. A rituximab biztonságosságát és hatásosságát ≥6 hónap és <18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem állapították meg egyéb indikációban, csak a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben. 3 éves kor alatti betegek esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1-es pontot. A Ruxience nem alkalmazható 6 hónapnál fiatalabb CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1-es pontot). 1. táblázat A Ruxience adagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Ciklus	A kezelés napja	Az alkalmazás részletes adatai
Előfázis (COP)	Ruxience alkalmazása nélkül	-
1. indukciós kezelési ciklus (COPADM1)	-2. nap (az előfázis 6. napjának felel meg) Az 1. Ruxience infúzió	Az 1. indukciós kezelési ciklus során a kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a Ruxience beadása előtt prednizont kap (a prednizont a Ruxience előtt kell beadni).
	1. nap A 2. Ruxience infúzió	A beteg a Ruxience-t 48 órával az első Ruxience infúzió után kapja.
2. indukciós kezelési ciklus (COPADM2)	-2. nap A 3. Ruxience infúzió	A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
	1. nap A 4. Ruxience infúzió	A beteg a Ruxience-t 48 órával a harmadik Ruxience infúzió után kapja.
1. konszolidáló kezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. nap Az 5. Ruxience infúzió	A beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
2. konszolidáló kezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. nap A 6. Ruxience infúzió	A beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
1. fenntartó kezelési ciklus (M1)	A 2. konszolidáló kezelési ciklus 25-28. napja (CYVE) Ruxience alkalmazása nélkül	Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, vagyis az ANC >1,0×109/l és a vérlemezkeszám >100×109/l
2. fenntartó kezelési ciklus (M2)	Az 1. fenntartó kezelési ciklus (M1) 28. napja	-

Ciklus	A kezelés napja	Az alkalmazás részletes adatai
	Ruxience alkalmazása nélkül
ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPADM = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16)

2. táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű kemoterápia Ruxience-szel

Kezelési terv	A betegség stádiuma	Az alkalmazás részletes adatai
B csoport	III. stádium magas LDH-szinttel (>N×2), IV. stádium, KIR-negatív	Az előfázist 4 kezelési ciklus követi: 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) HDMTX 3 g/m2-rel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM)
C csoport	C1 csoport: B-AL KIR-negatív, IV. stádium & BAL KIR-pozitív és CSF-negatív	Az előfázist 6 kezelési ciklus követi: 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) HDMTX 8 g/m2-rel, 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus (M1 és M2)
	C3 csoport: BAL CSF-pozitív, IV. stádiumú CSF- pozitív
Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28 napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek kivételt.
BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát; LDH = tejsav-dehidrogenáz

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A remisszió indukciója A Ruxience javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín-m2, heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva. A rituximab biztonságosságát és hatásosságát (≥2 és <18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták. A Ruxience nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont). Idősek Idős betegeknél (> 65 év) a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Az elkészített Ruxience oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumorlízis-szindróma, továbbá mellkasröntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót nem szabad újraindítani az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkasröntgen normalizálódásáig. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően. Az enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésével. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető. Első infúzió Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. További infúziók Minden indikációban A következő Ruxience-dózisok infúziós kezdő sebessége 100 mg/óra, ami 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Gyermekek és serdülők – non-Hodgkin-lymphoma Első infúzió Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció. További infúziók A Ruxience további dózisait 1 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig. Kizárólag rheumatoid arthritis indikációban Az alternatívaként adható, gyorsabb infúzió menete Amennyiben a beteg nem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000 mg-os Ruxience dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4 mg/ml és a térfogata 250 ml). Az első 30 percben a beadási sebesség 250 mg/óra legyen, majd 600 mg/óra a következő 90 percben. Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ez az infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor. Azoknak a betegeknek a gyorsabb infúzió nem adható be, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biológiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan súlyos infúziós reakciót tapasztaltak.

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok felnőtteknél A biztonságossági profil összefoglalása A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a rituximab-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis rituximab infúzió után kevesebb mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin-lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők: · infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis- szindrómát is) lásd 4.4 pont. · fertőzések, lásd 4.4 pont. · cardiovascularis események, lásd 4.4 pont. Az egyéb súlyos, jelentett mellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát a 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (³ 1/10), gyakori (³ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (³ 1/1000 – < 1/100), ritka (³ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra. 3. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a rituximab monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

MedDRA szervrendszeri osztályok	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző	bakteriális	szepszis,		súlyos	PML	enterovírusos
betegségek és	fertőzések,	+tüdőgyulladás,		vírusfertőzés2		meningoenceph
parazitafertő-	vírusfertő-	+lázas fertőzés,		Pneumocystis		alitis2, 3
zések	zések,	+herpes zoster,		jirovecii
	+bronchitis	+légúti fertőzés,
		gombafertőzések,
		ismeretlen
		eredetű
		fertőzések, +akut
		bronchitis,
		+sinusitis,
		hepatitis B1
Vérképzőszer-	neutropenia	anaemia,	coagulatiós		a szérum	késői
vi és	,	+pancytopenia,	zavarok,		IgM-szint	neutropenia4
nyirokrend-	leukopenia,	+granulocytopeni	anaemia		átmeneti
szeri	+lázas	a	aplastichaemo		növekedése4
betegségek és	neutropenia		lyticus
tünetek	,		anaemia,
	+thrombocy		lymphadeno-
	topenia		pathia
Immunrend- szeri betegségek és tünetek	infúzióval kapcsolatos reakciók2, angioedema	túlérzékenység		anaphylaxia	tumorlízis- szindróma, citokinfelszaba- dulási szindróma5, szérumbetegség	infúzióval kapcsolatos akut, reverzibilis thrombocyto- penia5
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperglykaemia, testtömegcsök- kenés, perifériás oedema, arcoedema, LDH emelkedés, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek			depresszió, idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek		paraesthesia, hypaesthesia, agitáció, álmatlanság, vasodilatatio, szédülés, szorongás	dysgeusia		perifériás neuropathia, arcidegbénulás6	cranialis neuropathia, egyéb érzéskiesések6
Szem- betegségek és szemészeti tünetek		könnytermelés zavara, conjunctivitis			súlyos látásvesztés6
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus, fülfájás				hallásvesztés6

MedDRA szervrendszeri osztályok	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Szívbetegsége k és a szívvel kapcsolatos tünetek		+myocardialis infarctus5 és 7, arrhythmia, +pitvarfibrilláció, tachycardia, +szívbetegség	+balkamra- elégtelenség, +supraventri- cularis tachycardia, +ventricularis tachycardia, +angina, +myocardialis ischaemia, bradycardia	súlyos cardialis betegsé- gek5 és 7	szívelég- telenség5 és 7
Érbetegségek és tünetek		hypertensio, orthostaticus hypotensio, hypotensio			vasculitis (elsősorban cutan), leukocytoclasti- cus vasculitis
Légzőrend- szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		bronchospasmus5 , légzőrendszeri betegség, mellkasi fájdalom, dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis	asthma, bronchiolitis obliterans, tüdőbetegség, hypoxia	interstitialis tüdőbetegség8	légzési elégtelenség5	tüdőinfiltráció
Emésztőrend- szeri betegségek és tünetek	émelygés	hányás, diarrhoea, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torokirritáció	haspuffadás		emésztőrend- szeri perforáció8
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	pruritus, bőrkiütés, +alopecia	urticaria, izzadás, éjszakai izzadás, +bőrbetegség			súlyos bullosus bőrreakciók, Stevens‒John- son-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- szindróma)8
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		fokozott izomtónus, myalgia, arthralgia, hátfájdalom, nyakfájdalom, fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					veseelégtelen- ség5
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás	tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek, +fáradtság, +hidegrázás, +több szervre kiterjedő elégtelenség5	fájdalom az infúzió helyén
Laboratórium i és egyéb vizsgáltok eredményei	csökkent IgG-szint

MedDRA szervrendszeri osztályok	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembevételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥ 3. fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 Beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában. 2 Lásd alább a fertőzések fejezetét is. 3 A frogalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 Lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is. 5 Lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek. 6 A cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a rituximab-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő. 7 Főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8 Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

A következőket is nemkívánatos eseményként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a rituximab-karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis-szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) súlyosbodását, tüdőoedemát, több szervre kiterjedő elégtelenséget, tumorlízis-szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget jelentettek alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal. A súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik rituximabot tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A rituximab B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum immunglobulinszint csökkenésével. A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Ezenkívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek rituximab-kezelés során. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C-vírus által okozott fertőzések (lásd. 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melyek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt R-FC-csoportban, szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbal kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, szemben a 2%-kal, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, szemben a 4%-kal, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88%, szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23%, szemben a FC 12%-kal), neutropeniát (R-CVP 24%, szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97%, szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30%, szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) és pancytopeniát (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1×109/l alatt marad az utolsó dózist követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1×109/l alatt az utolsó dózist követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia, vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a rituximab és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximab infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban, míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban. A rituximab vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre tért vissza. Cardiovascularis mellékhatások A rituximab monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekként jelentett cardialis események (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra-elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A rituximab és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és a pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximab infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és a CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér- betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt, mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%). Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), a CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt, mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 3%, FC 3%). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai álltak fenn, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szintek A rituximab fenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7 g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-csoportban. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a rituximab- csoportban a 2 éves kezelési periódus folyamán, az obszervációs csoportban azonban csökkent (36% 2 év után). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Beteg-szubpopulációk – rituximab-monoterápia Idősek (³ 65 éves): A különböző fokú gyógyszermellékhatások észlelése és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (< 65 éves) hasonló volt. Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedők Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3. és 4. fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6% illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt. Ismételt kezelés A további, ismételt rituximab-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú). Beteg-szubpopulációk - rituximab kombinációs kezelés Idősek (³ 65 éves): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (< 65 éves) betegeknél. Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-betegek esetében A biztonságossági profil összefoglalása Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximabbal vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív gyermek- és serdülőkorú (≥6 hónap és <18 éves kor közötti) DLBCL/BL/BAL/BLL-betegeknél. Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és ők kerültek a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Az egyik vizsgálati karba randomizált betegek az LMB kemoterápiát rituximabbal együtt kapták, a másik vizsgálati kar betegei LMB-kezelésben részesültek; a rituximabot 375 mg/testfelszín-m2 dózisban alkalmazták, összesen hat iv. infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). A rituximab biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (≥6 hónap és <18 éves kor közötti) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte. Tapasztalatok rheumatoid arthritisben A biztonságossági profil összefoglalása A rituximab rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A rituximab biztonságossági profiljának összefoglalása súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximab klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont). A betegek 2×1000 mg rituximab-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10–25 mg/hét). A rituximab infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon-kezelést is kaptak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a 4. táblázatban találhatóak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( ³ 1/10), gyakori ( ³ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (³ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a rituximab-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúziós reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúziós reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél rituximabbal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül, a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek. 4. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások összefoglalása

MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzése k	felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzések	bronchitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis			PML, hepatitis B reaktivációja	súlyos virális fertőzés1, enterovírusos meningoence phalitis2
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		neutropenia3		késői neutropenia4	szérumbetegség- szerű reakciók
Immunrendszeri betegségek és tünetek	5infúzióval kapcsolatos reakciók (hypertensio, hányinger, kiütés, láz, pruritus, urticaria, torok irritáció, hőhullám, hypotensio, rhinitis, hidegrázás, tachycardia, fáradtság, oropharyngealis fájdalom, perifériás oedema, erythema)		5infúzióval kapcsolatos reakciók (generalizált oedema, broncho- spasmus, sípoló légzés, laryngealis oedema, angio- neuroticus oedema, generalizált pruritus, anaphylaxia, anaphylaxi- ás reakció)
Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypercholesteri naemia
Pszichiátriai kórképek		depresszió, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	paraesthesia, migrén, szédülés, ischias
Szívbetegségek és				angina	pitvarlebegés
a szívvel				pectoris,
kapcsolatos				pitvarfib-
tünetek				rilláció,
				szívelég-
				telenség,
				myocardialis
				infarctus

MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		dyspepsia, hasmenés, gastrooesophag ealis reflux, szájfekély, gyomortáji fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia			toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- szindróma), Stevens‒Johnson- szindróma7
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia / izomfájdalom, osteoarthritis, bursitis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	csökkent IgM- szintek6	csökkent IgG- szintek6
1 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. 2 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 3 Gyakorisági kategória klinikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik. 4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik. 5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő. 6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket. 7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket.

Ismételt kezelések Az ismételt kezelésekre vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első rituximab-expozíció után kialakuló összes mellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúziós reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzió beadásával összefüggő reakciók A rituximab alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189 rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-ek előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, illetve a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximab infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás rituximab intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat nem figyeltek meg. Fertőzések A klinikai vizsgálatok során a rituximab-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészt felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy iv. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximab- ciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximab-karoknál, mint a kontroll-karoknál. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis. Az olyan, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non- Hodgkin-lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont). Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez szintén 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak. Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Neutropenia Rituximab-kezeléssel összefüggő neutropenia-eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a rituximab beadását követően, hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebocsoportban lévő betegek 0,27%-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia. Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően, melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG- vagy IgM-szintje a normálérték alsó határa alatt) figyeltek meg a rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG- vagy IgM-szint kialakulása után (lásd 4.4 pont). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt-depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. Polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok A remisszió indukciója felnőtteknél (GPA/MPA 1. vizsgálat) A GPA/MPA 1. vizsgálatban 99 felnőtt beteg részesült rituximab- (375 mg/m2 hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid-kezelésben a GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából (lásd 5.1 pont). Az 5. táblázatban felsorolt összes mellékhatás a rituximabbal kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥5% volt és a gyakoriságuk nagyobb 5. táblázat. A GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal kezelt felnőtt betegeknél 6 hónapnál ≥5% gyakorisággal (rituximab n=99), a komparátor csoporténál nagyobb gyakorisággal vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló mellékhatások

MedRA szervrendszeri osztály Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzés	7%
Bronchitis	5%
Herpes zoster	5%
Nasopharyngitis	5%
Súlyos virális fertőzés1, 2	nem ismert
Enterovírusos meningoencephalitis1	nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Thrombocytopenia	7%
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Citokinfelszabadulási szindróma	5%
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperkalaemia	5%
Pszichiátriai kórképek
Insomnia	14%
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	10%
Remegés	10%
Érbetegségek és tünetek
Hypertonia	12%
Kipirulás	5%
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés	12%
Dyspnoe	11%
Orrvérzés	11%
Orrdugulás	6%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	18%
Dyspepsia	6%
Székrekedés	5%

MedRA szervrendszeri osztály Mellékhatás	Gyakoriság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Akne	7%
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgörcsök	18%
Arthralgia	15%
Hátfájdalom	10%
Izomgyengeség	5%
Csont- és izomrendszeri fájdalom	5%
Végtagfájdalom	5%
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Perifériás ödéma	16%
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Csökkent haemoglobinszint	6%

1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. Fenntartó kezelés felnőtteknél (GPA/MPA 2. vizsgálat) A GPA/MPA 2. vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt beteget kezeltek rituximabbal a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont). 6. táblázat A GPA/MPA 2. vizsgálatban rituximabot kapó felnőtt betegek ≥ 5%-ánál (rituximab n=57), és a komparátorcsoporthoz képest nagyobb gyakorisággal előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Bronchitis	14%
Rhinitis	5%
Súlyos virális fertőzés1, 2	nem ismert
Enterovírusos meningoencephalitis1	nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoea	9%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	7%
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz	9%
Influenzaszerű betegség	5%
Perifériás ödéma	5%
Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Infúzió beadásával összefüggő reakciók3	12%
1A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. 3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részben találhatók.

Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximabnak a GPA/MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan mellékhatásokat, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A rituximab-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű mellékhatás. A leggyakrabban jelentett, ADR-nek tekinthető események az infúzió beadásával összefüggő reakciók és a fertőzések voltak. Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat) Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1-28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA és GPA/MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új mellékhatásokat nem jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25- ből 17 beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont). Nemkívánatos eseményeknek azokat a nemkívánatos hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban). A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be. A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél – típusát, jellegét és súlyosságát tekintve – megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott autoimmun indikációkban ismert biztonságossági profillal, beleértve a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzió beadásával összefüggő reakciók A GPA/MPA 1. vizsgálatban (remisszió indukciója felnőtteknél) infúzióval összefüggő reakcióknak (IRR) tekintettek minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezett, és amelyet a vizsgálók a biztonsági populációban infúzió beadásával összefüggő reakciónak tartottak. A rituximabbal kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy infúzió beadásával összefüggő reakció (IRR). Az összes infúzió beadásával összefüggő reakció CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzió beadásával összefüggő reakciók a következők voltak: citokinfelszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, ami csökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát. A GPA/MPA 2. vizsgálatban (fenntartó kezelés felnőtteknél) a rituximab-karon 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy, infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (< 4%). Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt, és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették. A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a Ruxience-szel kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont). Fertőzések A GPA/MPA 1. vizsgálatban a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 197–285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felső légúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A rituximab-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal. A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A rituximab-csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy mérsékelt bronchitis volt. A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%), nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%), fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél. Rosszindulatú elváltozások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2,00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról. Cardiovascularis mellékhatások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardialis események előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 149–470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont). Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek autoimmun betegségeknél. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Hepatitis B-reaktiváció A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt polyangiitis granulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B-reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt. Hypogammaglobulinaemia A rituximabbal kezelt GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA-, IgG- vagy IgM-szint alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg. A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a rituximab-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA-, IgG- és IgM-szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után. A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenés

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezenkívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára. A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken. Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak rituximabbal történő kezelés idején, míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A Ruxience-szel kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) potenciálisan magasabb kockázatáról. Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab alkalmazása után. A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálatok megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a Ruxience alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Infúzióval kapcsolatos reakciók Rituximab-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Az ilyen reakciók, köztük a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis-szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységi reakciók leírása alább olvasható. Beszámoltak infúzióval kapcsolatos, súlyos, halálos kimenetelű reakciókról a rituximab intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első rituximab intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis-szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont). A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amit gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezenkívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis-szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát- dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, ami a mellkasröntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis-szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után a tovább kezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy a keringő malignus sejtek száma nagy (≥ 25×109/l), úgymint a CLL-ben szenvedő betegek, és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még mindig nagyobb mint 25×109/l. A rituximabbal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit a betegek 10%-ánál hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek) (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha a rituximab-infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát mint súlyos reakciót. Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia. Minthogy hypotensio fordulhat elő a rituximab beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a Ruxience infúzió megkezdése előtt. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a rituximab infúzióval kezelt betegekben. Ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás Bár a rituximab monoterápiában alkalmazva nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma < 1,5×109/l és/vagy a vérlemezkeszáma < 75×109/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen betegcsoportokról. A rituximabot 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeknél a betegeknél a rituximab nem váltott ki myelotoxikus hatást. A Ruxience-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot. Fertőzések A rituximab-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A Ruxience nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie, ha a Ruxience alkalmazását olyan betegeknél mérlegeli, akiknek az anamnézisében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel vagy az alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont). A hepatitis B reaktiválódását, beleértve a halálos kimenetelű fulmináns hepatitist is jelentették rituximab-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Egy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatból származó korlátozott számú információ szerint, a rituximab-kezelés is súlyosbíthatja a primer hepatitis B-fertőzés kimenetelét. A Ruxience-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Ruxience-szel kezelni. A pozitív hepatitis B szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt. Ezeknek a betegeknek megfigyelés alatt kell állniuk és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a rituximab forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinálva kapta, vagy egy hemopoetikus őssejt transzplantáció részeként. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel a rituximabbal kezelt betegeknél fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményéről számoltak be, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Immunizálás A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal, és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás esetében (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén esetében (4% szemben a 76%-kal), amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték). CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat jelentettek, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒ Johnson-szindrómát, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a rituximab alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1-es pontot. Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópos polyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris Rheumatiod arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció A rituximab alkalmazása nem ajánlott MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították. Infúzió során fellépő reakciók A rituximab beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak. A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakciók, mint fejfájás, viszketés, torok irritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertonia és a láz voltak. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették a rituximab infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás sót vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortikoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a Ruxience adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió folytatható a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100 mg/óráról 50 mg/órára). A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a Ruxience-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegek esetén. Rituximabbal kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a Ruxience-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a Ruxience infúzió előtt. A GPA-ban, MPA-ban és pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók megegyeztek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont). Szívbetegségek Angina pectoris, szívritmuszavarok, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus előfordult a rituximabbal kezelt betegeknél. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, fent). Fertőzések A rituximab hatásmechanizmusa és azon az ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a rituximab terápiát követően a betegeknél megnövekedhet az infekciók kockázata (lásd 5.1. pont). A rituximab-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A Ruxience nem adható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő (pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a rituximabot olyan betegeknek akarja adni, akik kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenvednek, mely további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A Ruxience-kezelés megkezdése előtt az immunglobulinszint meghatározása javasolt. Azokat a betegeket, akik a Ruxience-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észlelik, azonnal ki kell vizsgálni és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További Ruxience-kezelés alkalmazása előtt a betegeknél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell. Nagyon ritkán halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a rituximab rheumatoid arthritis és autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis kezelésére történő alkalmazását követően. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel a rituximabbal kezelt betegeknél fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményéről számoltak be, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Hepatitis B-fertőzések A hepatitis B reaktiválódását jelentették, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve, a rituximab-kezelésben részesülő rheumatoid arthritisben, GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél. A Ruxience-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad rituximabbal kezelni. A pozitív hepatitis B-szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt. Ezeknek a betegeknek megfigyelés alatt kell állniuk és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Késői neutropenia A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden Ruxience-kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat jelentettek, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒ Johnson-szindrómát, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a Ruxience alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és amennyiben lehetséges, a Ruxience- kezelés megkezdése előtt, az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a Ruxience első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni. A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a Ruxience-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt-depléció idején nem ajánlott. A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén, azokat legalább a következő rituximab- kezelés előtt 4 héttel be kell adni. Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitesttiterrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal. Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal A Ruxience együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel. A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbal kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket. Rosszindulatú folyamatok Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a Ruxience-kezelés után még 12 hónapig. Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren. Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbal kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a Ruxience nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A rituximab anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

A jóváhagyott intravénás rituximab-dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált intravénás rituximab-dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m2) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab-túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab-dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab-dózis esetén.

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01FA01 A Ruxience hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán-antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és amely a pre-B és az érett B-lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma > 95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt-lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcg-receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK-sejtek felszínén. A B-lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első rituximab dózis beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeken a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 napos intervallummal adott, 1000 mg-os rituximab infúzió dózist követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a rituximabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B-sejt depléció alakult ki, amely fennállt az utolsó rituximab-kezelés után két vagy több éven át. GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél két, heti 375 mg/m2-es dózis rituximab infúzió után a perifériás B-sejtek száma < 10 sejt/mikroliter-es értékre csökkent, és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6 hónapos időpontig. A betegek többsége (81%) a 12. hónapra a B-sejtek számának visszatérését mutatta, > 10 sejt/mikroliter értékkel, ami a 18. hónapra 87%-ra növekedett. Klinikai tapasztalatok non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában Follicularis lymphoma Monoterápia Első kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotális vizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 dózisban rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A teljes válaszarány (ORR, overall response rate) a kezelni tervezett (ITT, intent-to-treat) populációban 48% volt (95%-os CI; 41–56%), ebből a teljes válasz (CR, complete response) 6% és a részleges válasz (PR, partial response) 42% volt. A várható progresszióig eltelt medián idő (TTP, time to progression) a reagáló betegeken 13,0 hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani szubtípusú betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58% vs. 12%), és magasabb volt azokon a betegeken, akik legnagyobb léziója < 5 cm vs. > 7 cm, a legnagyobb átmérőt tekintve (53% vs. 38%) és nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama < 3 hónap) relapszussal (50% vs. 22%). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (ABMT, autologous bone marrow transplant) kezelt betegeknél 78%, míg az ABMT nélküli betegeknél 43% volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma fokozat, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH-szint, sem extra-nodális-betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a rituximabra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40%-a, a csontvelő érintettségével nem rendelkező betegek 59%-a reagált a kezelésre (p = 0,0186). Ezt az eredményt nem erősítette meg egy fokozatos regressziós analízis, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2- pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség. Első kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc hétig. Az ORR 57% volt (95%-os konfidenciaintervallum (CI); 41%–73%; CR 14%, PR 43%), a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 19,4 hónap (tartomány 5,3–38,9 hónap) volt. Első kezelés, nagy tumortömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relapszusba került, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió ³ 10 cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót hetente egyszer, négy hétig. Az ORR 36% (95%-os CI; 21%–51%; CR 3%, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6 hónap (tartomány 4,5-26,8 hónap). Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban, 58 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el egy előző rituximab-kezeléssel, újra kaptak 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két rituximab-kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az ő számukra ez a harmadik kezelés volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgált 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38% volt (95%-os CI; 26%–51%; 10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8 hónap (tartomány 5,4-26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző rituximab-kezelés után elért TTP érték (12,4 hónap). Első kezelés, kemoterápiával kombinálva Egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2, legfeljebb 2 mg az 1. napon és prednizolon 40 mg/m2/nap az 1-5. napig) vagy a 375 mg/m2 rituximabot CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A rituximabot minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt, mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap vs. 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang-próba). A tumor választ adó (CR, Cru, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9%), mint a CVP-csoportban (57,2%). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6 hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang-próba). A teljes túlélés tekintetében a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p = 0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az 53. hónapban 80,9% volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt 71,1%-hoz képest. Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a rituximab-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban található. 8. táblázat Négy randomizált, III. fázisú, a rituximab különböző kemoterápiákkal való kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat	Kezelés (n)	Medián követési idő (hónap)	Összesített válasz arány (%)	Teljes válasz (%)	Medián TTF/PFS/ EFS (hónap)	Teljes túlélési arány (%)
M39021	CVP, 159	53	57	10	Medián TTP:	53 hónap
	R-CVP, 162		81	41	14,7	71,1
					33,6	80,9
					p < 0,0001	p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205	18	90	17	Medián TTF: 2,6 év	18 hónap
	R-CHOP,		96	20	Nem érték el	90
	223				p < 0,001	95
						p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96	47	75	25	Medián PFS: 28,8	48 hónap
	R-MCP, 105		92	50	Nem érték el	74
					p < 0,0001	87
						p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN,	42	85	49	Medián EFS: 36	42 hónap
	183		94	76	Nem érték el	84
	R-CHVP-				p < 0,0001	91
	IFN, 175					p = 0,029

EFS – eseménymentes túlélés TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progressziómentes túlélés TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Teljes túlélési arány – túlélési arányok az analízisek időpontjában Fenntartó kezelés Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vagy R-FCM (n = 44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget rituximab fenntartó kezelésre (n = 505) vagy megfigyelésre (n = 513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A rituximab fenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen rituximab 375 mg/ testfelszín-m2 infúzióból állt. Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A rituximab fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (9. táblázat). Az elsődleges analízis során a rituximab fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (9. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a rituximab fenntartó kezelés hosszú távú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (9. táblázat). 9. táblázat A rituximab fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves medián követési idő után (végső analízis)

	Elsődleges analízis (medián FU: 25 hónap)	Végső analízis (medián FU: 9 év)
	Megfigyelés Rituximab N = 513 N = 505	Megfigyelés Rituximab N = 513 N = 505
Elsődleges hatásosság	NR NR	4,06 év 10,49 év
Progressziómentes túlélés (medián)
log-rang p-érték	< 0,0001	< 0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,50 (0,39–0,64)	0,61 (0,52–0,73)
Kockázatcsökkenés	50%	39%
Másodlagos hatásosság	NR NR	NR NR
Teljes túlélés (medián)
log-rang p-érték	0,7246	0,7948
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,89 (0,45–1,74)	1,04 (0,77–1,40)
Kockázatcsökkenés	11%	-6%
Eseménymentes túlélés (medián)	38 hónap NR	4,04 év 9,25 év
log-rang p-érték	< 0,0001	< 0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,54 (0,43–0,69)	0,64 (0,54–0,76)
Kockázatcsökkenés	46%	36%
TNLT (medián)	NR NR	6,11 év NR
log-rang p-érték	0,0003	< 0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,61 (0,46–0,80)	0,66 (0,55–0,78)
Kockázatcsökkenés	39%	34%
TNCT (medián)	NR NR	9,32 év NR
log-rang p-érték	0,0011	0,0004
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,60 (0,44–0,82)	0,71 (0,59–0,86)
Kockázatcsökkenés	40%	39%
Összesített válaszarány*	55% 74%	61% 79%
p-érték a khi-négyzet tesztből	< 0,0001	< 0,0001
esélyhányados (95%-os CI)	2,33 (1,73–3,15)	2,43 (1,84–3,22)
Teljes válaszarány (CR/Cru)*	48% 67%	53% 67%
p-érték a khi-négyzet tesztből	< 0,0001	< 0,0001
esélyhányados (95%-os CI)	2,21 (1,65–2,94)	2,34 (1,80–3,03)

*A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő. A rituximab fenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (£ 1, 2 vagy ≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, Cru vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt. Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban 465 relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n = 231) vagy rituximab plusz CHOP (R-CHOP, n = 234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó rituximab-terápiás (n = 167), vagy obszervációs (n = 167) csoportba randomizálták. A fenntartó rituximab-kezelés során a betegek 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín-m2 rituximab infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig. A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP kezeléshez viszonyítva (lásd 10. táblázat). 10. táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs. R-CHOP kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

	CHOP	R-CHOP	p-érték	Kockázatcsökkenés1)
Primer hatásosság ORR2) CR2) PR2)	74% 16% 58%	87% 29% 58%	0,0003 0,0005 0,9449	NA NA NA

1) Az értékeket a kockázati arányokból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumor válasz. A „válasz”-ra vonatkozó „primer” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR vs. PR vs. nincs válasz (p< 0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („Complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz A randomizáció során fenntaró fázisba sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a randomizációtól számítva. A fenntartó rituximab-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a primer végpont, a PFS tekintetében (a randomizációtól a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs csoporthoz hasonlítva (p < 0,0001 log-rang-próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó rituximab-csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. A Cox-féle regresszióanalízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent a fenntartó rituximab-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-os CI; 45%–72%). A Kaplan‒Meier- módszerrel számított progressziómentességi arány a 12. hónapban 78% volt a fenntartó rituximab-csoportban, míg 57% volt a megfigyelt csoportban. Az össz túlélés analízis megerősítette, hogy a rituximab fenntartó kezelés hatása szignifikánsan előnyösebb a megfigyelt csoporthoz hasonlítva (p = 0,0039 log-rang-próba). A fenntartó rituximab-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95%-os CI; 22%–75%). 11. táblázat Fenntartó fázis: A rituximab vs. obszerváció hatásossági eredményeinek áttekintése (28 hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter	Az eseményig eltelt idő (hónapok) a Kaplan‒ Meier módszerrel számítva			Kockázatcsökkenés
	Obszerváció (N = 167)	Rituximab (N = 167)	Log-rang p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	61%
Össz túlélés	NR	NR	0,0039	56%
Egy újabb lymphoma kezeléséig eltelt idő	20,1	38,8	< 0,0001	50%
Betegségmentes túlélés a	16,5	53,7	0,0003	67%
Alcsoporanalízis	11,6	37,5	< 0,0001	71%
PFS
CHOP
R-CHOP	22,1	51,9	0,0071	46%
CR	14,3	52,8	0,0008	64%
PR	14,3	37,8	< 0,0001	54%
OS
CHOP	NR	NR	0,0348	55%
R-CHOP	NR	NR	0,0482	56%

NR nem érték el; a: csak CR-t elért betegekre vonatkozik A fenntartó rituximab-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (11. táblázat). A fenntartó rituximab-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5 hónap vs. 11,6 hónap, p < 0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9 hónap vs. 22,1 hónap, p = 0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó rituximab- kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség. Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél Egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B- sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60-80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2 (legfeljebb 2 mg az első napon) és prednizolon 40 mg/m2/nap az 1–5. napon) 3 hetente nyolc cikluson keresztül, vagy rituximab 375 mg/m2 plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A rituximabot a kezelési ciklus első napján adták. A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegségjellemzők és a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan‒Meier-analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP karon, míg a CHOP karon csak 13 hónap, ami 41%-os rizikócsökkenést jelent. A 24. hónapban az össz túlélés 68,2% volt az R-CHOP karon és 57,4% a CHOP karon. Az össz túlélés időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60 hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP kezeléshez képest (p = 0,0071), és ez 32%-os rizikó csökkenést jelentett. Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p = 0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2- mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, illetve 0,95 alatt volt. Az R-CHOP kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis rizikójú, mind a nagy rizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint. Klinikai laboratóriumi megfigyelések 67 betegből egyen sem észleltek humán anti-egér antitest képződést (HAMA). 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) volt gyógyszer elleni antitest (ADA) pozitív. Chronicus lymphocytás leukaemia Két nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott FC kemoterápiára (fludarabin 25 mg/m2, ciklofoszfamid 250 mg/m2, 1–3. napokon) vagy rituximab és FC kombinációs kezelésre (R-FC). A rituximabot 375 mg/m2 dózisban alkalmazták az első ciklus során a kemoterápiát megelőző napon, és 500 mg/m2 dózisban a további kezelési ciklusok első napján. A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (12a. és 12b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (13. táblázat). Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p < 0,0001, log-rang-próba). A teljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R-FC-kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p = 0,0319, log-rang-próba) (12a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (12b. táblázat). 12a. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése A rituximab és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak FC-kezeléssel szemben – medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter	Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kaplan‒Meier-féle becslése			Kockázatcsökkenés
	FC (N = 409)	R-FC (N = 408)	Log-rang p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	32,8	55,3	< 0,0001	45%
Teljes túlélés	NR	NR	0,0319	27%
Eseménymentes túlélés	31,3	51,8	< 0,0001	44%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR) CR arány	72,6% 16,9%	85,8% 36,0%	< 0,0001 < 0,0001	n.a. n.a.
A válasz időtartama*	36,2	57,3	< 0,0001	44%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Új kezelésig eltelt idő	47,2	69,7	< 0,0001	42%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik 12b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése Progressziómentes túlélés relatív hazárdok a Binet stádium szerint (beválasztás szerinti /ITT populáció) – 48,1 hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS)	A betegek száma		Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték (Wald- teszt, nem korrigált)
	FC	R-FC
Binet-A stádium	22	18	0,39 (0,15–0,98)	0,0442
Binet-B stádium	259	263	0,52 (0,41–0,66)	< 0,0001
Binet-C stádium	126	126	0,68 (0,49–0,95)	0,0224

CI: Konfidenciaintervallum A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p = 0,0002, log-rang próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest. 13. táblázat Relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemia kezelése – a rituximab és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter	Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kaplan‒Meier-féle becslése			Kockázatcsökkenés
	FC (N = 276)	R-FC (N = 276)	Log-rang p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Teljes túlélés	51,9	NR	0,2874	17%
Eseménymentes túlélés	19,3	28,7	0,0002	36%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.a.
CR arány	13,0%	24,3%	0,0007	n.a.
A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés(DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6%
Új kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik, NR: nem érték el, n.a.: nem értelmezhető **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a rituximabot más kemoterápiákkal való kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt mutattak, valamint magasabb progressziómentes túlélési arányokat, bár mérsékelten magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a rituximab bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását. Körülbelül 180, rituximabbal korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a rituximabbal történő ismételt kezelés hatásosságát. Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban a Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiát (kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid, nagy dózisú metotrexát, citarabin, doxorubicin, etopozid és tripla gyógyszeres [metotrexát/citarabin/kortikoszteroid] intrathecalis kezelés) tanulmányozták önmagában vagy rituximabbal kombinálva korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Az előrehaladott stádium meghatározása: III. stádium emelkedett LDH-szinttel („B- magas”), [LDH > a felnőttkori normáltartomány intézményi felső határértékének kétszerese (>N×2)] vagy bármilyen IV. stádium, illetve BAL. A betegek véletlen besorolás alapján vagy LMB kemoterápiát, vagy LMB kemoterápiával kombinálva hat iv. rituximab-infúziót kaptak 375 mg/testfelszín-m2 dózisban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). Összesen 328 randomizált beteget vontak be a hatásossági elemzésekbe, közülük egy 3 éves kor alatti beteg rituximabot kapott LMB kemoterápiával kombinálva. A két vizsgálati kar az LMB (LMB kemoterápia) és az R-LMB (LMB kemoterápia rituximabbal) volt, amelyek jól kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében. A betegek medián életkora az LMB karon, illetve az R-LMB karon 7, illetve 8 év volt. A betegek körülbelül fele tartozott a B csoportba (50,6% az LMB karon és 49,4% az R-LMB karon), 39,6,%-uk tartozott a C1 csoportba mindkét karon, valamint 9,8%-uk, illetve 11,0%-uk tartozott a C3 csoportba az LMB-, illetve az R- LMB karon. A Murphy-féle besorolás alapján a betegek többsége vagy BL III. stádiumú (45,7% az LMB karon és 43,3% az R-LMB karon), vagy BAL, KIR-negatív (21,3% az LMB karon és 24,4% az R-LMB karon) volt. A betegek kevesebb mint felénél (45,1% mindkét karon) állt fenn csontvelői érintettség, és a betegek többségénél (72,6% az LMB karon és 73,2% az R-LMB karon) nem állt fenn KIR-érintettség. Az elsődleges hatásossági végpont az EFS volt, az esemény következő meghatározásával: progresszív betegség, relapszus, második malignitás, bármely ok miatti halálozás, illetve a válasz elmaradása (életképes sejteket észlelnek a reziduumban a második CYVE kezelési ciklust követően), amelyik hamarabb bekövetkezik. A másodlagos hatásossági végpontok az OS és a CR (teljes remisszió) voltak. Az előre meghatározott köztes elemzés során, hozzávetőlegesen 1 éves medián követés mellett az EFS elsődleges végpont klinikailag jelentős javulását figyelték meg: az 1 éves becsült ráta 94,2% (95%-os CI: 88,5%–97,2%) az R-LMB karon, míg 81,5% (95%-os CI: 73,0%–87,8%) az LMB karon, és a módosított Cox-féle HR 0,33 (95%-os CI: 0,14–0,79). A független adatfigyelő bizottság (independent data monitoring committee, IDMC) javaslatára ezen eredmény alapján leállították a randomizálást, és lehetővé tették az LMB vizsgálati kar betegei számára, hogy átlépjenek a rituximabot kapó karra. Elsődleges hatásosság elemzéseket 328 randomizált betegen végeztek, a követés medián értéke 3,1 év volt. Az eredményeket a 14. táblázat mutatja be. 14. táblázat Az elsődleges hatásossági eredmények áttekintése (ITT-populáció)

Elemzés	LMB (N = 164)	R-LMB (N = 164)
EFS	28 esemény	10 esemény
	Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0006
	Módosított Cox-féle HR 0,32 (90%-os CI: 0,17; 0,58)
3 éves EFS aránya	82,3% (95%-os CI: 75,7%; 87,5%)	93,9% (95%-os CI: 89,1%; 96,7%)
OS	20 halálozás	8 halálozás
	Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0061
	Módosított Cox-féle HR 0,36 (95%-os CI: 0,16; 0,81)
3 éves teljes túlélés aránya	87,3% (95%-os CI: 81,2%; 91,6%)	95,1% (95%-os CI: 90,5%; 97,5%)
CR aránya	93,6% (95%-os CI: 88,2%; 97,0%)	94,0% (95%-os CI: 88,8%; 97,2%)

Rövidítések: EFS: eseménymentes túlélés; OS: teljes túlélés; CR: teljes remisszió Az elsődleges hatásossági elemzés kimutatta, hogy a rituximab hozzáadása az LMB kemoterápiához az EFS-ben megmutatkozó előnyt biztosított az önmagában alkalmazott LMB kemoterápiával összehasonlítva, az EFS HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58) a nemzeti csoportra, szövettanra és terápiás csoportra módosított Cox-féle regresszióanalízisből. Noha nem figyeltek meg számottevő különbséget a teljes remissziót elérő betegszámokban a két kezelt csoport között, az LMB kemoterápia rituximabbal való kiegészítésének előnyét a másodlagos végpont OS is igazolta: OS HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81). Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál follicularis lymphoma és CLL, valamint gyermekpopulációban a születéstől számított <6 hónapos korig CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphoma esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai tapasztalatok rheumatoid arthritisben A rituximab biztonságosságát és hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésében olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy pivotál, randomizált, kontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat). Az 1. vizsgálatban 517 olyan beteget értékeltek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat. A vizsgálatba bevont betegek aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, melyet az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak. A rituximabot két intravénás infúzióban adták, 15 nap különbséggel. A betegek 2×1000 mg intravénás rituximab infúziót vagy placebót kaptak metotrexáttal kombinálva. Minden beteg kapott emellett 60 mg orális prednizont az első infúzió után a 2–7. napon és 30 mg-ot a 8–14. napon. Az elsődleges végpont az ACR20-választ elérő betegek arányának meghatározása volt a kezelés 24. hetében. A betegeket a 24. hét után is követték a tartós kezelési végpontok, így az 56. és 104. heti radiológiai értékelés céljából is. Ez alatt az idő alatt az eredetileg placebóval kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a 24.-56. hét között, a vizsgálati protokoll nyílt elrendezésű vizsgálattá történő kiterjesztése keretében. A korai arthritises betegeknél (metotrexát-kezelésben még nem részesült betegek és a metotrexátra nem megfelelően reagált, de TNF-alfa-gátlókkal még nem kezelt betegek) a rituximabbal végzett vizsgálatok teljesítették az elsődleges végpontokat. A rituximab nem javasolt ezeknél a betegeknél, mivel a hosszú távú rituximab-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok nem elégségesek, különösen a rosszindulatú folyamatok és a PML kialakulásának kockázatát tekintetve. A betegség aktivitásának változása A rituximab metotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azon betegek arányát, akiknél legalább 20%-ot javult az ACR-pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez hasonlítva (15. táblázat). A fejlesztés során végzett összes vizsgálatban a kezelés betegekre gyakorolt kedvező hatása a kortól, a nemtől, a testfelszín területtől, a rassztól, az előző kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül hasonló volt. Szintén klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR-válasz minden egyes komponensében (fájdalmas és duzzadt ízületek száma, a beteg és az orvos általános megítélése, korlátozottsági index értéke [Egészségfelmérő kérdőív, Health Assessment Questionnaire HAQ], a fájdalom értékelése és C-reaktív-protein-szint [mg/dl]). 15. táblázat Klinikai válasz eredmények az elsődleges végpontnál az 1. vizsgálatban (beválasztás szerinti/ITT-populáció)

	Eredmény†	Placebo+MTX	Rituximab+MTX (2×1000 mg)
1. vizsgálat		N = 201	N = 298
	ACR20	36 (18%)	153 (51%)***
	ACR50	11 (5%)	80 (27%)***
	ACR70	3 (1%)	37 (12%)***
	EULAR válasz (Jó/Közepes)	44 (22%)	193 (65%)***
	DAS közepes változása	-0,34	-1,83***

†Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX csoporthoz képest az elsődleges végpontnál:***p≤0,0001 Mindegyik vizsgálatban a rituximab és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a csak metotrexáttal kezelt betegek esetében (15. táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több rituximabbal és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (15. táblázat). Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS), illetve részelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki. Az 1. vizsgálatban, amit rituximabbal és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg rituximab- és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (16. táblázat). 16. táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, beválasztás szerinti populáció [mITT])

	Placebo+MTX	Rituximab+MTX 2×1000 mg
1. vizsgálat	(n = 184)	(n = 273)
Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás:	2,30	1,01*
Módosított Sharp összpontszám
Erózió pontszám	1,32	0,60*
Ízületi rés szűkületi pontszám	0,98	0,41**
Radiológiai változást nem mutató betegek	46%	53%, NSz
aránya
Erozív változást nem mutató betegek	52%	60%, NSz
aránya

Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX-csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát *p < 0,05; **p < 0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az 1. vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a 2×1000 mg rituximab és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt. Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a rituximabbal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) és a fáradtság pontszám (FACIT- Fatigue, functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue) pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-ben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a rituximabbal kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (17. táblázat). Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (17. táblázat). 17. táblázat Fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont†	Placebo+MTX	Rituximab+MTX (2×1000 mg)
A HAQ-DI átlagos változása	n = 201	n = 298
	0,1	–0,4***
% HAQ-DI MCID	20%	51%
A FACIT-T átlagos változása	–0,5	–9,1***
	n = 197	n = 294
Az SF-36 PHS átlagos változása	0,9	5,8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Az SF-36 MHS átlagos változása	1,3	4,7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

† Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség az elsődleges időpontban: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Hatásosság autoantitest (RF és/vagy anti-CCP) szeropozitív betegeknél A rituximabbal és metotrexáttal kezelt, Rheumatoid Faktorra (RF) és/vagy anti-Ciklikus Citrullinált Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegek fokozott választ mutattak, a mindkettővel szemben negatív betegekhez képest. A rituximabbal kezelt betegeknél a hatásossági végpontokat a kezelés elkezdése előtti autoantitest státusz szerint elemezték. A kiinduláskor RF és/vagy anti-CCP szeropozitivitást mutató betegeknél az ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten, mint a szeronegatív betegeknél (p = 0,0312 és p = 0,0096) (18. táblázat). Ezek az eredmények a 48. héten megismétlődtek, amikor az autoantitest szeropozitivitás szintén szignifikánsan megemelte az ACR70 válasz elérésének valószínűségét. A 48. héten az ACR válasz kialakulásának esélye 2-3-szor nagyobb volt a szeropozitív betegeknél, mint a szeronegatív betegeknél. A szeropozitív betegeknél DAS28- WE pontszám is szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a szeronegatív betegekhez képest (1. ábra). 18. táblázat Hatásossági adatok összefoglalása a kiindulási autoantitest státusz szerint

	24. hét		48. hét
	Szeropozitív (n = 514)	Szeronegatív (n = 106)	Szeropozitív (n = 506)	Szeronegatív (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
DAS28-WE átlagos változása	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72

A szignifikanciaszinteket a következők szerint határozták meg: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0,0001. 1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási autoantitest-státusz szerint

8. hét

Hosszú távú hatásosság ismételt kezelések során A rituximab metotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt. 2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel (betegenként, kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló betegeknél (n = 146) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 4. ciklus Klinikai laboratóriumi eltérések Összesen 392/3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg esetében volt pozitív az ADA-teszt rituximab-kezelés után a klinikai vizsgálatokban. Ezen betegek többségénél az ADA megjelenése nem járt együtt a klinikai állapot romlásával vagy a következő infúziók által kiváltott reakció fokozott kockázatával. Az ADA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók rosszabbodásával járhat a következő kúrák második infúzióját követően. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál autoimmun arthritisben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai tapasztalatok polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) A remisszió indukciója felnőtteknél A GPA/MPA 1. vizsgálatba ös

Non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél Kétszázkilencvennyolc NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak rituximab-infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva (az alkalmazott rituximab-dózisok 100-500 mg/m2 között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14 l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan–melyet valószínűleg a B sejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat–0,59 l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7 l volt. A rituximab becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1–52 nap) volt. A kiindulási CD19-pozitív sejtszám és a mérhető tumorléziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a rituximab CL2 variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375 mg/m2 dózissal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig, hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2-értéke magasabb volt. Azonban a CL2 interindividuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumor lézió méretével történő korrekció után is. A V1 a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1 ilyen variabilitása (27,1% és 19,0%), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53–2,32 m2) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítmény státus nem befolyásolta a rituximab farmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a rituximab-dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást. Rituximabot 375 mg/m2 dózisban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer, 4 alkalommal, 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek rituximabbal, és így az átlag Cmax-érték a negyedik infúzió után 486 mikrogramm/ml volt (tartomány 77,5– 996,6 mikrogramm/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3–6 hónappal. Amikor a rituximabot 375 mg/m2 dózisban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8 alkalommal 37, NHL-ben szenvedő betegnél, az átlag Cmax-érték minden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243 mikrogramm/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582 mikrogramm/ml) 550 mikrogramm/ml-re (tartomány 171–1177 mikrogramm/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után. A rituximab farmakokinetikai profilja, 375 mg/m2 dózist 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOP kemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott rituximab profiljához. DLBCL/BL/BAL/BLL gyermek- és serdülőkorú betegeknél A DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek klinikai vizsgálatában a farmakokinetikát egy legalább 3 éves betegekből álló, 35 fős alcsoportban vizsgálták. A farmakokinetika összehasonlítható volt a két korcsoport (³3–<12 évesek, illetve ³12–<18 évesek) között. Miután mindkét indukciós ciklus (1. és 2. ciklus) során két-két iv. rituximab 375 mg/m2 infúziót adtak be, amelyet egy-egy rituximab 375 mg/m2 iv. infúzió követett a konszolidáló ciklusokban (3. és 4. ciklus), a maximális koncentráció a negyedik infúzió (2. ciklus) után volt a legmagasabb 347 mikrogramm/ml-es mértani átlaggal; ezután alacsonyabb maximumkoncentráció- mértani átlagok alakultak ki (4. ciklus: 247 mikrogramm/ml). Ezzel az adagolási renddel fennmaradtak a mélyponti szintek (mértani átlagok: 41,8 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 2. ciklusban; 1 ciklus után), 67,7 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 3. ciklusban; 2 ciklus után) és 58,5 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 4. ciklusban; 3 ciklus után)). Az eliminiációs felezési idő mediánja 3 éves és idősebb gyermek- és serdülőkorú betegeknél 26 nap volt. A rituximab DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak az NHL-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A ≥ 6 hónapostól < 3 éves korig terjedő korcsoport esetén nincs elérhető farmakokinetikai adat, azonban a populációs farmakokinetikai becslés azt támasztja alá, hogy a szisztémás expozíció (AUC, Cmin) hasonló ebben a korcsoportban, mint a ≥ 3 éves korcsoportban (24. táblázat). Az alacsonyabb időbeli clearance miatt a kisebb kiinduló tumormérethez magasabb expozíció társul, mindazonáltal a különböző tumorméretek hatása a szisztémás expozícióra abban az expozíciós tartományban maradt, ami hatásos volt és elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett. 24. táblázat Becsült farmakokinetikai paraméterek rituximab adagolási rendet követően DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Korcsoport	≥ 6 hónapostól < 3 éves	≥ 3-tól < 12 éves	≥ 12-től < 18 éves
Cmin (mikrogramm/ml)	47,5 (0,01-179)	51,4 (0,00-182)	44,1 (0,00-149)
AUC1-4 ciklus (mikrogramm*nap/ ml)	13501 (278-31070)	11609 (135-31157)	11467 (110-27066)

Az eredmények mediánként vannak feltüntetve (min – max); A Cmin a 4. ciklus adása előtt. Chronicus lymphocytás leukaemia A rituximabot intravénás infúzióban alkalmazták 375 mg/m2 dózisban az első ciklus során, amit 500 mg/m2-re emeltek, és 5 cikluson át ebben a dózisban adták fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva, CLL-ben szenvedő betegek esetében. Az átlag Cmax (N = 15) 408 mikrogramm/ml volt (tartomány 97-764 mikrogramm/ml) az ötödik 500 mg/m2-es infúzió után és az átlag terminális felezési idő 32 nap (tartomány 14-62 nap). Rheumatoid arthritis A két hét különbséggel adott két 1000 mg-os rituximab-intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap (tartomány: 8,58–35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l/nap (tartomány: 0,091–0,67 l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6 l (tartomány: 1,7– 7,51 l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26 l/nap és 20,4 nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelszín (body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük is gyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vese- vagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A rituximab farmakokinetikáját két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követő 1. és 15. napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500 mg-os dózisnál 157-171 mikrogramm/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 298-341 mikrogramm/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2×500 mg-os dózisnál 183-198 mikrogramm/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 355-404 mikrogramm/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2×500 mg-os dózisnál 15-16 nap, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 17-21 nap volt. Mindkét dózisnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16-19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után. A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500 mg-os dózisnál 170-175 mikrogramm/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 317-370 mikrogramm/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2×500 mg-os dózisnál 207 mikrogramm/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 377-386 mikrogramm/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2×500 mg-os dózisnál 19 nap, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak. Az anti-TNF kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási séma után (2 × 1000 mg rituximab intravénásan, kéthetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérum koncentráció 369 mikrogramm/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2 nap volt. Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) Felnőtt betegek A polyangiitis granulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő 97 beteggel végzett farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m2 rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő 23 nap volt (tartomány: 9−49 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata sorrendben 0,313 l/nap (tartomány: 0,116– 0,726 l/nap) és 4,50 l (tartomány: 2,25–7,39 l) egyenként. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 372,6 (252,3-533,5) mikrogramm/ml; 2,1 (0−29,3) mikrogramm/ml és 10302 (3653−21874) mikrogramm/ml×nap voltak. A GPA-ban és MPA- ban szenvedő felnőtt betegeknél a rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak. Gyermekek és serdülők A 25 GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6-17 éves) betegen végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m2 rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián terminális eliminációs felezési idő 22 nap volt (tartomány: 11−42 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata 0,221 l/nap (tartomány: 0,0996−0,381 l/nap) és 2,27 l (tartomány: 1,43–3,17 l) volt. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 382,8 (270,6−513,6) mikrogramm/ml; 0,9 (017−,7) mikrogramm/ml és 9787 (4838−20446) mikrogramm/ml×nap voltak. A rituximab farmakokinetikai paraméterei GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében hasonlóak voltak a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez, miután figyelembe vették a testfelszínnek a clearance és a megoszlási térfogat paraméterekre gyakorolt hatását. Pemphigus vulgaris Az 1., 15., 168. és 182. napon rituximab 1000 mg-mal kezelt PV-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai paramétereit a 25. táblázat foglalja össze. 25. táblázat Populációs farmakokinetikai paraméterek a PV 2. vizsgálatban PV-ben szenvedő felnőtt betegeknél

Paraméter	Infúziós ciklus
	1000 mg-os 1. ciklus 1. és 15. nap N=67	1000 mg-os 2. ciklus 168. és 182. nap N=67
Terminális felezési idő (nap)	21,0	26,5
Medián
(Tartomány)	(9,3−36,2)	(16, −-42,8)
Clearance (l/nap)	391	247
Átlag
(Tartomány)	(159−1510)	(128−454)
Centrális megoszlási térfogat (l)	3,52	3,52
Átlag
(Tartomány)	(2,48−5,22)	(2,48−5,22)

Az első két rituximab dózis után (az 1. és 15. napon az 1. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab PK- paraméterei PV-ben szenvedő betegeknél hasonlóak voltak, mint a GPA/MPA-ban és RA-ban szenvedő betegeknél. Az utolsó két alkalmazást követően (a 168. és 182. napon a 2. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab clearance-e csökkent, miközben a centrális megoszlási térfogat változatlan maradt.