Felnőttek Candida, Cryptococcus és egyéb érzékeny fajok által okozott mikózisok kezelése, különösen az alábbi esetekben: - Szisztémás candidiasis (beleértve a disszeminált mély fertőzéseket és peritonitist is). - Súlyos nyálkahártya candidiasis (beleértve az oropharyngealis candidiasist, az oesophagus candidiasist és a nem invazív bronchopulmonaris candidiasist), ha az orális kezelés nem lehetséges. - Cryptococcus meningitis. - Mély Candida fertőzésekkel (különösen Candida albicansszal) szembeni profilaxis csontvelő transzplantáció következtében neutropéniás betegeknél. Figyelembe kell venni a gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. A kezelés elkezdése előtt mintát kell venni mikrobiológiai vizsgálatra, és ezzel kell igazolni a terápia megfelelőségét (lásd Hatás - Farmakodinámiás tulajdonságok és Adagolás pont). Egyes Cryptococcus meningitisben szenvedő betegeknél a flukonazol kezelésre adott mikológiai válasz lassabb lehet, mint egyéb kezelések esetén (lásd Figyelmeztetések pont). Gyermekek és serdülőkorúak Candida és egyéb érzékeny fajok által okozott mikózisok kezelése, különösen az alábbi esetekben: - Szisztémás candidiasis (beleértve a disszeminált mély fertőzéseket és peritonitist is). - Súlyos nyálkahártya candidiasis (beleértve az oropharyngealis candidiasist, az oesophagus candidiasist és a nem invazív bronchopulmonaris candidiasist), ha az orális kezelés nem lehetséges. A flukonazol tinea capitis kezelésére nem alkalmazható. Figyelembe kell venni a gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. A kezelés elkezdése előtt mintát kell venni mikrobiológiai vizsgálatra, és ezzel kell igazolni a terápia megfelelőségét (lásd Hatás - Farmakodinámiás tulajdonságok és Adagolás pont).

- A flukonazollal, vagy egyéb azol vegyületekkel vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A flukonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QT szakaszt, és amelyek a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak, mint például a ciszaprid, asztemizol, terfenadin, pimozid és kinidin. Lásd a Gyógyszerkölcsönhatások és Figyelmeztetések pontokat.

Kizárólag intravénás infúzióban adható. A flukonazol kezelést csak az invazív gombafertőzések kezelésében jártas orvos kezdheti el. Az adag a fertőzés típusától és súlyosságától függ. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai paraméterek vagy a laboratóriumi vizsgálatok azt nem mutatják, hogy az aktív fertőzés megszűnt. A nem megfelelő kezelési idő az aktív fertőzés kiújulásához vezethet. A flukonazol per os készítményben is elérhető. A beteget az intravénás kezelésről amint lehet, át kell állítani a per os készítményre. A flukonazol napi dózisát nem kell megváltoztatni, amikor az alkalmazás módját intravénásról orálisra változtatják. Felnőttek Az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlásokat lásd az 1. táblázatban. Időskorúak Ha jelentős vesekárosodás nem áll fenn, a szokásos felnőtt adagokat kell alkalmazni. Lásd az 1. táblázatot. 1. táblázat - Az intravénásan kezelt felnőtteknél alkalmazandó adagokra vonatkozó irányelvek A flukonazol kezelést csak az invazív gombafertőzések kezelésében jártas orvos kezdheti el. Indikáció Kezdő További A kezelés További ajánlások napi napi javasolt adag adag időtartama (mg) (mg) Szisztémás candidiasis: candidemia, 400-800 200-400 A klinikai A dózis kiválasztásánál disszeminált választól figyelembe kell venni a candidiasis függ helyi flukonazol és az invazív rezisztencia viszonyokat candida (lásd Hatás -Farmakodinámiás fertőzések tulajdonságok pont). egyéb formái Ha a kórokozó érzékenységét még nem erősítették meg, a nagyobb kezdőadag alkalmazását kell mérlegelni. A legtöbb esetben az első napon adott 800 mg-os telítő dózis, majd ezt követően a 400 mg-os napi adag a megfelelő. Súlyos Csak akkor alkalmazható, ha nyálkahártya az orális alkalmazás nem candidiasis: lehetséges. oropharingealis 100 100 7-14 nap Egyes esetekben 100 mg-nál candidiasis nagyobb napi adagokra és és hosszabb kezelésre lehet szükség. egyéb 100 100 14-30 nap AIDS-es betegek esetén a nyálkahártya a fenntartó kezelés Candida időtartamának fertőzés meghatározásakor mérlegelni (a genitális kell a flukonazollal szembeni candidiasist rezisztencia fokozott kivéve) kockázatát. Cryptococcus meningitis kezelése: kezdő kezelés 400 200-400 Általában A kezelés időtartama a 6-8 hét klinikai és mikológiai választól függ. Mély Candida fertőzésekkel szembeni profilaxis: csontvelő 400 400 Lásd a A flukonazol adását a transzplantáció további neutropénia várható következtében ajánlásokat kialakulása előtt több nappal neutropéniás el kell kezdeni, és még betegeknél 7 napig kell folytatni az után, hogy a neutrofil szám 1000 sejt/mm3 fölé emelkedett. GYERMEKGYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁS A Fluconazole Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió nem javasolt 16 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd Hatás - Farmakokinetikai tulajdonságok pont). A készítmény csak akkor alkalmazható, ha alternatív kezelési mód nem áll rendelkezésre. Az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlásokat lásd a 2. táblázatban. A felnőtteknél előforduló fertőzésekhez hasonlóan a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. Figyelembe kell venni, hogy az újszülötteknél lassabb az elimináció, ezért az adagok között hosszabb idő telik el. Kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre az újszülöttek esetében történő adagolás alátámasztására (lásd Hatás - Farmakokinetikai tulajdonságok pont). 2. táblázat - Az intravénásan kezelt gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó adagokra vonatkozó irányelvek Korcsoport Javallat(ok) Javallott További ajánlások adagolás Újszülöttek Figyelmeztetés: Az újszülöttek esetében történő adagolás tekintetében kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (lásd Hatás - Farmakokinetikai tulajdonságok pont). 2 hetes, az összes alább 6 - 12 mg/ttkg A 72 óránkénti vagy felsorolt javallat 72 óránként 12 mg/ttkg maximális fiatalabb adagot nem szabad túllépni a legfeljebb 2 hetes gyermekek esetében. 3-4 hetes az összes alább 6 - 12 mg/ttkg A 48 óránkénti felsorolt javallat 48 óránként 12 mg/ttkg maximális adagot nem szabad túllépni a 3-4 hetes gyermekek esetében. 4 hetes, Figyelmeztetés: vagy annál Gyermekeknél a maximum 400 mg-os napi adagot idősebb nem szabad túllépni gyermekek Szisztémás 6 - 12 mg/ttkg A betegség candidiasis naponta súlyosságától és cryptococcus függően. fertőzések nyálkahártya 3 mg/ttkg Az első napon a candidiasis naponta 6 mg/ttkg telítő dózis alkalmazható, hogy az egyensúlyi állapot (steady state) gyorsabban kialakuljon. A gombafertőzés 3-12 mg/ttkg A kialakult neutropénia megelőzésére naponta mértékétől és olyan immunhiányos tartamától függően betegeknél, akiknél (lásd a felnőtt a citotoxikus adagolást). kemoterápia vagy radioterápia következtében kialakult neutropénia miatt fennáll a fertőzés veszélye KÁROSODOTT VESEMŰKÖDÉSŰ BETEGEK (FELNŐTTEK ÉS GYERMEKEK) A flukonazol elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában. Károsodott veseműködés esetén, többszöri adagolásnál a javasolt telítő dózis adható (lásd 1. táblázat). A telítő dózist követően a napi (indikáció szerinti) adagot a kreatinin-clearance alapján a következők szerint kell módosítani: 3. táblázat - A szükséges adagmódosítás a kezdő adagot követően károsodott veseműködésű betegeknél (a klinikai állapottól függően a dózis további módosítására lehet szükség) Kreatinin-clearance (ml/perc) A javasolt adag százaléka > 50 Normál adagolás (100%) 11-50 A normál napi adag fele (50%) Dializált betegek Egy adag minden dialízis után A flukonazol farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták. MÁJELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEK A flukonazol csak különleges gondossággal, és a beteg májfunkciójának gondos ellenőrzése mellett adható (lásd Figyelmeztetések pont). AZ ADAG MÓDOSÍTÁSÁT SZÜKSÉGESSÉ TEVŐ KÖLCSÖNHATÁSOK Az 1-3. táblázatban megadott adagolás módosítására lehet szükség, ha egyidejűleg rifampicint vagy hidroklorotiazidot is kap a beteg. További részletek lásd a Gyógyszerkölcsönhatások pontban.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálatokban megfigyelt, a flukonazollal kapcsolatos mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: Nagyon gyakori (>= 1/10) Gyakori (>= 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (>= 1/1000 - < 1/100) Ritka (>= 1/10000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból ne állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori (>= 1/10) mellékhatásokat mostanáig nem figyeltek meg. Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a (>=1/100 (>=1/1000 (>=1/10000 ritka rendelkezésre - <1/10) -<1/100) -<1/1000) (<1/10000) álló adatokból nem állaítható meg) Fertőző rezisztens betegségek és kórokozók parazi- által okozott tafertőzések fertőzések Vérképzőszervi anaemia agranulo- és cytosis, nyirokrendszeri leukopenia, betegségek neutropenia, és tünetek thrombo- cytopenia Immunrendszeri anafilaxiás angiooedema betegségek és reakciók arc oedema tünetek Anyagcsere- és Hypercholes- táplálkozási teroleamia, betegségek hypertrigly- és tünetek ceridaemia, hypokalaemia Pszichiátriai álmatlanság, kórképek aluszékonyság Idegrendszeri fejfájás konvulziók, betegségek és szédülés, tünetek paraesthesia, kóros ízérzés, tremor, vertigo Szívbetegségek Kamrai és a szívvel ritmuszavarok kapcsolatos (QT megnyúlás, tünetek torsade de pointes) (lásd Figyelmez- tetések pont) Emésztőrendszeri hányás, dyspepsia, betegségek és hányinger, flatulencia, tünetek hasi étvágytalanság, fájdalom, constipatio, diarrhoea szájszárazság Máj- és Májenzim cholestasis, hepatitis, epebetegségek aktivitás az össz- májsejt illetve emelkedése,bilirubin nekrózis, tünetek pl. ALP, klinikailag májelég- ALT és jelentős telenség AST emelkedése, izolált sárgaság, esetekben hepatotoxi- fatális citás kimenetellel. A megfelelő laboratóriumi paramétereket nagyon szorosan ellenőrizni kell (lásd Figyelmez- tetések pont). A bőr és a Maculo- urticaria, exfoliatív exfoliatív akut bőr alatti papularis pruritus, bőr- bőr- generalizált szövet erythema, fokozott betegségek betegségek exanthe- betegségei bőrkiütés izzadás (Stevens- (toxikus matosus és tünetei Johnson epidermalis pustulosis szindróma), necrolysis (állandó) alopecia vagy Lyell gyógyszer szindróma) kiütés A csont- myalgia izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és a húgyúti vesefunkciós betegségek értékek és tünetek változása Általános fáradtság, tünetek, rossz az közérzet, alkalmazás gyengeség, helyén láz fellépő reakciók Mellékhatásokat gyakrabban jelentettek HIV fertőzött betegeknél (21%) mint a nem HIV fertőzötteknél (13%). Azonban a mellékhatások összetétele a HIV fertőzött és a nem HIV fertőzött betegeknél hasonló volt. Gyermekek esetében: A mellékhatások gyakorisága gyermekgyógyászati alkalmazás során magasabb volt a felnőtteknél észlelttel. Ezen felül specifikusan a gyermekek esetében észlelt érzékenységről és vérszegénységről számoltak be.

A lenti kölcsönhatásokon kívül fennáll annak a veszélye, hogy az egyéb, CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimen metabolizálódó gyógyszerek szérumszintje emelkedik az egyidejű flukonazol adás esetén. A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzimének potens, és 3A4 izoenzimének mérsékelt inhibitora. Ezért mindig óvatosság szükséges ilyen gyógyszerekkel végzett kombinációs kezelés esetén és a beteget gondosan ellenőrizni kell. A hatás a flukonazol hosszú felezési ideje miatt 4-5 napig állhat fenn. A flukonazol adását követően a következő interakciókat jelentették. A következő kombinációk ellenjavalltak (lásd Ellenjavallatok pont): Asztemizol (CYP3A4 szubsztrát): Az asztemizol túladagolása a QT intervallum megnyúlásához és súlyos kamrai arrhythmiához, torsade de pointes-hez és szívmegálláshoz vezetett. Az asztemizol és a flukonazol egyidejű alkalmazása ellenjavallt a súlyos, potenciálisan halálos kardiális hatások fellépése miatt. Ciszaprid (CYP3A4 szubsztrát): Egyidejűleg flukonazollal és ciszapriddal kezelt betegeknél kardiális eseményekről, például torsade de pointe-ről számoltak be. Kardiovaszkuláris hatások, többek között torsade de pointes jelentkezését észlelték egyidejűleg flukonazolt és ciszapridot kapó betegeknél. Napi 1 szer 200 mg flukonazol és napi 4-szer 20 mg ciszaprid egyidejű adása a ciszaprid szérum szintjének jelentős növekedéséhez és a QTc szakasz megnyúlásához vezetett. A flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd Ellenjavallatok pont). Terfenadin (400 mg vagy több flukonozallol, CYP3A4 szubsztrát): Terfenadinnal és egyidejűleg egyéb, pl. triazol gombaellenes szerekkel kezelt betegeknél a QT intervallum megnyúlás következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok léptek fel. Napi egyidejűleg adott 200 mg flukonazol esetén a QTc intervallum nem mutatott meghosszabbodást. 400 mg-os és 800 mg-os napi flukonazol dózisok esetén a terfenadin plazma koncentrációja jelentősen emelkedett. 400 mg vagy nagyobb dózisú flukonazollal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt. 400 mg alatti dózisok esetén a kezelést szorosan kell monitorozni. Más gyógyszerek hatása a flukonazolra Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt kapó egészséges önkénteseknél a hidroklorotiazid többszöri adagjának egyidejű alkalmazása mellett 40%-kal emelkedtek a flukonazol plazmakoncentrációk. Bár még egy ilyen nagyságrendű hatás miatt sem kell módosítani a flukonazol adagolását egyidejűleg vízhajtókkal kezelt betegeknél, a kezelést elrendelő orvosnak azonban erről tudnia kell. Rifampicin (CYP450 induktor): A flukonazol (200 mg) és a rifampicin (napi 600 mg) egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-jének 23%-os csökkenését eredményezte egészséges önkénteseknél. Kombinációs kezelés esetén mérlegelni kell a flukonazol adagjának emelését. A flukonazol lehetséges hatása más gyógyszerek metabolizmusára Alfentanil (CYP3A4 szubsztrát): 400 mg flukonazol és 20 mcg/ttkg alfentanil egyidejű intravénás alkalmazása egészséges önkénteseknél kb. kétszeresére emelte az alfentanil AUC10 értékét, és 55%-kal csökkentette a clearance-et, valószínűleg a CYP3A4 gátlása révén. A kombináció alkalmazásakor dózismódosításra lehet szükség. Amitriptilin: Számos egyedi jelentés írta le, hogy az amitriptilin koncentrációja emelkedett és triciklikus antidepresszáns-toxicitás jeleit észlelték, amikor az amitriptilint flukonazollal együtt adták. Beszámoltak arról is, hogy a flukonazol és a nortriptilin - az amitriptilin aktív metabolitja - egyidejű alkalmazása mellett emelkedett a nortriptilin szintje. Az amitriptilin toxicitásának kockázata miatt mérlegelendő az amitriptilin szintjeinek monitorozása, és szükség szerint az adag módosítása. Véralvadásgátlók (CYP2C9 szubsztrát): A warfarinnal és flukonazollal egyidejűleg kezelt betegeknél a protrombin idő kétszeresére nőtt. Ez valószínűleg a warfarin CYP2C9 izoenzimen keresztüli metabolizmusának gátlása következtében jön létre. A protrombin időt szorosan kell monitorozni az egyidejűleg flukonazollal és kumarin-típusú antikoagulánsokkal kezelt betegeknél. Antiretrovirális szerek (CYP3A4 szubsztrát): Rendelkezésre állnak olyan jelentések, amelyek szerint emelkedtek a szérum szintek a flukonazol és az antiretrovirális szerek, például nevirapin egyidejű adása esetén. Benzodiazepinek (CYP3A4 szubsztrát): A flukonazol gátolhatja a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek, pl. a midazolam és triazolam metabolizmusát. Egyidejű per os egyszeri flukonazol (400 mg) és midazolam (7,5 mg) adás esetén a midazolam AUC értéke 3,7-szeresére nőtt, felezési ideje pedig 2,2-szeresére. A kombináció alkalmazását kerülni kell. Ha az egyidejű kezelést szükségesnek ítélik, mérlegelni kell a midazolam dózisának csökkentését és a beteg szoros megfigyelése szükséges. Egyidejű flukonazol (100 mg naponta, 4 napon át) és triazolam (0,25 mg) kezelés esetén a triazolam AUC értéke 2,5-szeresére nőtt, és a felezési ideje 1,8 szorosára. Megfigyelték a triazolam elnyújtott és felerősített hatását. A kombináció a triazolam dózisának csökkentését teheti szükségessé. Kalciumcsatorna-blokkolók (CYP3A4 szubsztrátok): Egyes dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-antagonisták, köztük a nifedipin, izradipin, nikardipin, amlodipin és felodipin, a CYP3A4-n keresztül metabolizálódnak. Rendelkezésre állnak olyan jelentések, amelyekben jelentős perifériás ödémát, szédülést, hipotenziót, fejfájást, az arc kipirosodását és/vagy a kalcium-antagonista szérumszintjeinek emelkedését dokumentálták azol típusú itrakonazol és felodipin, izradipin vagy nifedipin egyidejű alkalmazása esetében. Flukonazollal szintén felléphet kölcsönhatás. Karbamazepin (CYP3A4 szubsztrát): Rendelkezésre állnak emelkedett szérum karbamazepin szintekre vonatkozó jelentések flukonazol és karbamazepin egyidejű adását követően. Celekoxib (CYP2C9 szubsztrát): Flukonazollal (200 mg naponta) és celekoxibbal (200 mg) végzett egyidejű kezelés esetén a celekoxib Cmax értéke 68%-kal, az AUC értéke pedig 134%-kal nőtt. Flukonazollal kombinációban adva javasolt a celekoxib adagjának megfelezése. Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát): Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap adagban) történt egyidejű kezelés esetén a ciklosporin AUC értéke körülbelül 1,8-szorosára nőtt, és a clearance körülbelül 55%-kal csökkent. Ugyanakkor egy másik többszöri adaggal végzett vizsgálatban, amelyben napi 100 mg flukonazolt alkalmaztak, a flukonazol nem befolyásolta a ciklosporin szintjeit csontvelő-átültetésen átesett betegeknél. Az egyidejűleg flukonazolt kapó betegeknél ajánlott a ciklosporin plazmakoncentrációjának monitorozása. Didanozin: A didanozin és a flukonazol egyidejű alkalmazása biztonságosnak tűnik, és csekély mértékben befolyásolja a didanozin farmakokinetikáját vagy hatásosságát. Fontos azonban, hogy monitorozzák a flukonazolra adott választ. Előnyös lehet a flukonazol adását a didanozin alkalmazása előttre időzíteni. Halofantrin (CYP3A4 szubsztrát): A CYP3A4-gátló szerek a halofantrin metabolizmusának gátlásához vezetnek, és QT szakasz megnyúlást okoznak. A flukonazol és halofantrin egyidejű adása nem javasolt. HMG-CoA reduktáz gátlók (CYP2C9 vagy CYP3A4 szubsztrát): A myopathia veszélye nő, ha a flukonazolt egyidejűleg a CYP3A4-en keresztül lebomló HMG-CoA reduktáz gátlóval, pl. atorvasztatinnal vagy szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9-en lebomló fluvasztatinnal adják együtt. A fluvasztatin esetében a fluvasztatin és flukonazol kölcsönhatásaként a görbe alatti terület (AUC) akár 200%-kal is megnőhet. Egy napi 80 mg fluvasztatint szedő betegnél nagy adagú flukonazol kezelés esetén jelentős fluvasztatin koncentrációemelkedés jelentkezhet. Elővigyázatosság szükséges, ha a flukonazol és HMG-CoA reduktáz-gátló kezelés egyidejű alkalmazása válik szükségessé. A kombináció esetén a HMG-CoA reduktáz inhibitor adagjának csökkentésére lehet szükség. A betegeknél figyelni kell a myopathia és rhabdomyolysis, valamint az emelkedett kreatin kináz (CK) szintek tüneteit. A HMG-CoA kezelést le kell állítani, ha a CK jelentős mértékben emelkedik, vagy ha myopathiát vagy rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek. Lozartán (CYP2C9 szubsztrát): A flukonazol gátolja a lozartán aktív, a lozartán-terápia mellett fellépő angiotenzin II receptor antagonizmus nagy részéért felelős metabolitjává (E-3174) történő átalakulását. Az egyidejű flukonazol kezelés emelkedett lozartán koncentrációkhoz vezethet, és csökkenhet az aktív metabolit koncentrációja. A kombinációt kapó betegeket monitorozni kell, és vérnyomásukat folyamatosan ellenőrizni szükséges. Metadon (CYP3A4 szubsztrát): Rendelkezésre állnak olyan jelentések, amelyek szerint a metadon hatása fokozódott a metadon és flukonazol egyidejű adása esetén. Egy farmakokinetikai vizsgálat a metadon AUC értékének átlagosan 35%-os emelkedését mutatta. Orális fogamzásgátlók: Kombinált orális fogamzásgátlókkal két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek flukonazol többszöri adagjának alkalmazása mellett. A napi 50 mg flukonazollal végzett vizsgálatban nem észleltek lényeges hatásokat egyik hormonszintre nézve sem. A napi 200 mg flukonazol mellett az etinilösztradiol, ill. a levonorgesztrel AUC értéke 40%-kal, ill. 24%-kal növekedett. A flukonazol többszöri adagja a fent javasolt adagokban valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát. Fenitoin (CYP2C9 szubsztrát): 250 mg fenitoinnal együtt adott 200 mg intravénás flukonazol a fenitoin AUC24 értékét 75%-kal, a Cmin értékét pedig 128%-kal növelte. Kombinációs kezelés esetén a fenitoin vérszintjét monitorozni, és az adagot szükség esetén módosítani kell. Prednizon (prednizolonná metabolizálódó CYP3A4 szubsztrát): Egy májátültetésen átesett, és prednizont kapó betegnél Addison-krízis lépett fel, amikor abbahagyták a három hónapos flukonazol kezelést. A flukonazol leállítása valószínűleg fokozta a CYP3A4 aktivitást, ami a prednizon lebomlásának fokozódásához vezetett. A hosszú távú flukonazol és prednizolon (vagy más adrenokortikoid) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell a mellékvese-elégtelenség jelei miatt, amikor a flukonazolt leállítják. Rifabutin (CYP3A4 szubsztrát): Egyidejű flukonazol és rifabutin kezelés esetén a rifabutin szérum koncentrációi emelkedtek. Jelentettek uveitis előfordulást is. A kombinációs kezelést kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell. Szulfanilureák (CYP2C9 szubsztrát): Egészséges önkénteseknél a flukonazol elnyújtja az egyidejűleg alkalmazott szulfanilureák (glibenklamid, glipizid, klórpropamid és tolbutamid) felezési idejét. A flukonazol és a szulfanilureák alkalmazhatók egyidejűleg cukorbetegeknél, de figyelembe kell venni a hypoglycaemia kockázatát. A vércukorszintet gondosan ellenőrizni kell. Takrolimusz és szirolimusz (CYP3A4 szubsztrátok): Flukonazollal és takrolimusszal (0,15 mg/ttkg naponta kétszer) végzett per os kezelése 1,4-szeresére, ill. 3,1-szeresére növelte a takrolimusz Cmin értékét 100 mg, ill. 200 mg flukonazol adag esetén. Vesetoxicitásról is beszámoltak. Bár flukonazollal és szirolimusszal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, hasonló kölcsönhatás várható. Az egyidejűleg takrolimuszt vagy szirolimuszt és flukonazolt kapó betegeket gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a dózis módosítását. Teofillin: Napi 200 mg flukonazol 14 napon át történő alkalmazása 18%-kal csökkentette a teofillin átlagos plazma clearance-ét. Nagy adag teofillint kapó, vagy teofillin okozta toxicitásnak más okok miatt fokozottan kitett betegeknél a flukonazol alkalmazása során monitorozni kell a teofillin okozta toxicitás jeleit, és a terápiát megfelelően módosítani kell, ha toxicitás jelei lépnek fel. Trimetrexát: A flukonazol gátolhatja a trimetrexát metabolizmusát, ami emelkedett plazma trimetrexát koncentrációkhoz vezethet. Ha nem kerülhető el a kombináció, gondosan ellenőrizni kell a trimetrexát szérumszintjeit és a trimetrexát esetleges toxicitására utaló jeleket (csontvelő-suppressió, vese- és májfunkció zavara, és gastrointestinalis fekélyképződés). Xantin bázisok, egyéb antiepileptikumok és izoniazid: Utánkövető vizsgálatokat kell végezni, ha a flukonazolt xantin bázisokkal, egyéb antiepileptikumokkal és izoniaziddal adják együtt. Zidovudin: Az interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy ha zidovudint 200 mg vagy 400 mg flukonazollal együtt alkalmazzák, a zidovudin AUC értékei 20-70%-kal emelkedhetnek, valószínűleg a glukoroniddá történő konverzió gátlása miatt. A kombinációt kapó betegeknél monitorozni kell a zidovudinnal kapcsolatos mellékhatások jelentkezését. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások Amfotericin B: In vitro és in vivo állatkísérletekben antagonizmust észleltek az amfotericin B és azol származékok között. Az imidazolok hatásmechanizmusa abban áll, hogy a gombasejt-membránokban gátolják az ergoszterol szintézisét. Az amfotericin B a sejtmembránban levő szterolokhoz kötődve, és a membrán permeabilitást megváltoztatva hat. Ezen antagonizmus klinikai hatásai még nem ismertek, és hasonló hatás léphet fel az amfotericin B koleszterin-szulfát komplexszel is. A QT szakaszt megnyújtó gyógyszerek: Rendelkezésre állnak olyan esetjelentések, amelyek szerint a flukonazol potenciálisan megnyújthatja a QT szakaszt, és ez súlyos szívritmus-zavarokhoz vezethet. A flukonazollal és a QT szakaszt megnyújtó szerekkel egyidejűleg kezelt betegeket gondosan kell ellenőrizni, mivel az additív hatás nem zárható ki. Kölcsönhatás vizsgálatok szerint nem változik meg jelentősen a flukonazol felszívódása táplálékkal, cimetidinnel, antacidumokkal egyidejűleg alkalmazva, vagy csontvelő-átültetés kapcsán végzett teljes test-besugárzás után. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy más gyógyszerekkel még nem végeztek interakciós vizsgálatokat, de ilyen interakciók is előfordulhatnak.

Tinea capitis A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak („superior”), mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért a Fluconazole Kabi-t nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni. Cryptococcosis Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cután cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni. Mély endémiás mycosisok Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni. Veseműködés A Fluconazole Kabi-t veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Hepatobiliaris rendszer Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a Fluconazole- Kabi-t óvatosan kell alkalmazni. A Fluconazole Kabi alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzíbilis volt. Azok a betegek, akiknél a flukonazol-kezelés során a májfunkciós tesztek kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának tekintetében. A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia. Cardiovascularis rendszer Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogrammon a QT-szakasz megnyúlásával járhat. A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsade de pointes-ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT-szakasz megnyúlásához. A Fluconazole Kabi-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pont). Halofantrin Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc-szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bőrreakciók A flukonazol-kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, pl. Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális necrolysis jelentkeztek. Az AIDS-es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt. Bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni.. Túlérzékenység Ritkán esetekben anafilaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont). Citokróm P450 A flukonazol erős CYP2C9- és közepesen erős CYP3A4-gátló. A flukonazol a CYP2C19 gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a Fluconazole Kabi-val kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont). Terfenadin A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény 0,154 mmol per milliliter nátriumot tartalmaz, amit nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok Hatásmechanizmus A flukonazol a triazol gombaellenes szerek csoportjába tartozik, és főleg fungisztatikus hatása van. Hatékonyan és szelektíven gátolja az ergoszterol szintézist a gombákban, ami a sejtmembrán károsodásához vezet. A flukonazol erősen specifikus a gomba citokróm P450 enzimeire. A rezisztencia mechanizmusa Az érintett gombafajtól függően, a flukonazollal szemben kifejlődő rezisztencia fő mechanizmusában, az egyéb azol gombaellenes szerekhez hasonlóan, szerepet játszik a szer akkumulációjának gyengülése a sejtben (I) a lanoszterol 14 alfa-demetiláz aminosav összetételének megváltozása miatt, (II) fokozott gyógyszer kibocsátás miatt, (III) az ergoszterol bioszintetikus útjának megváltozásán keresztül. Úgy gondolják, hogy Candida albicansban az ergoszterol szintézis útjának blokkolása elsősorban az ERG3 által kódolt szterol C5,6-deszaturáz blokkolásán keresztül valósul meg. Rezisztensebb fajban, a Candida galbrata-nál a predomináns út nem teljesen tisztázott, de úgy gondolják, hogy a gyógyszerek sejtből történő kiáramlásáért felelős CDR gének (CDR1, CDR2 és MMDR1) up-regulációja miatt alakul ki. A flukonazollal szembeni rezisztencia esetén ezért általában más azol gombaellenes szerekkel szemben is rezisztencia áll fenn. Cryptococcus neoformansban a vizsgálatok kimutatták, hogy a rezisztencia legfőbb mechanizmusa hasonló, és hogy ezt korábbi azol gombaellenes szerrel történt expozíció befolyásolhatja. A javasolt adagolás hasznát és a rezisztencia kifejlődésének kockázatát ugyanolyan gondosan kell mérlegelni a flukonazol esetében, mint bármely más antimikróbás kemoterápia során. Töréspontok Az EUCAST szerint az alábbi töréspontok vonatkoznak a flukonazolra: Kórokozó EUCAST töréspontok (mikrogramm/ml) S <= R > Candida albicans, 2 4 Candida parapsilosis, Candida tropicalis Nem species-függő 2 4 töréspontok A flukonazol antimikotikus spektruma számos patogént tartalmaz, köztük Candida albicans, nem Candida albicans, Cryptococcus fajokat és dermatofitákat. A szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag, és időben változhat az egyes fajok esetében, és a rezisztencia viszonyokra vonatkozó helyi információkat különösen súlyos fertőzések kezelése során kell figyelembe venni. Szükség esetén szakember tanácsát kell kérni, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan, hogy a szer használata bizonyos típusú fertőzések kezelésében megkérdőjelezhető. Gyakran érzékeny fajok C.albicans C.kefyr C.lusitaniae C.parapsilosis Azok a fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát jelenthet C.dubliniensis C.famata C.guillermondii C.pelliculosa C.tropicalis Természetüknél fogva rezisztens organizmusok C.glabrata C.krusei Rezisztens Candida albicans izolátumokat találtak hosszú távú flukonazol kezelést kapó AIDS-es betegeknél. Aspergillus fajok, Zygomyces, köztük Mucor és Rhizopus törzsek, Microsporum és Trychophyton fajok által okozott fertőzést nem szabad flukonazollal kezelni, mivel a flukonazol alig, vagy egyáltalán nem hatékony ezekkel a gombákkal szemben. A flukonazol hatékonyságát tinea capitis kezelésében két randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben összesen 878 beteget kezeltek, a flukonazolt a grizeofulvinnal hasonlították össze. 6 mg/ttkg/nap flukonazol 6 hétig adva nem bizonyult jobbnak a 11 mg/ttkg/nap grizeofulvinnál 6 héten át adva. Az összesített eredmény arány 6 hét után alacsony volt (flukonazol 6 hét: 18,3%; flukonazol 3 hét: 14,7%; grizeofulvin: 17,7%) minden kezelési csoportot figyelembe véve. Ezek az eredmények megfelelnek a tinea capitis, természetes, kezelés nélküli lefolyásának.

Felszívódás A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai intravénás és orális alkalmazás esetében hasonlóak. Orális alkalmazás után a flukonazol jól felszívódik. Az abszolút biohasznosulás nagyobb, mint 90%. Az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja az orális felszívódást. Éhgyomri alkalmazás esetén a plazma csúcskoncentrációk az adagolás után 0,5-1,5 órával alakulnak ki. A 90%-os steady state szint 4-5 nap alatt alakul ki napi egyszeri adagolás esetén. A plazmaszintek arányosak a dózissal. 200 mg flukonazol adását követően a Cmax körülbelül 4,6 mg/l, és a plazma steady state koncentrációja 15 nap után körülbelül 10 mg/l. 400 mg flukonazol adását követően a Cmax körülbelül 9 mg/l, és a plazma steady state koncentrációja 15 nap után körülbelül 18 mg/l. Az első napon alkalmazott kétszeres adag esetén a második napra a plazma koncentráció eléri a plazma steady state koncentrációk 90%-át. Megoszlás A látszólagos megoszlási térfogat megközelíti a szervezet teljes víztartalmát. A plazmafehérjékhez való kötődés csekély mértékű (11-12%). A flukonazol valamennyi vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A flukonazol szintjei a nyálban és a köpetben a plazmaszintekhez hasonlóak. Gombás meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinalis folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%-át éri el. A flukonazol kiemelkedően nagy - a szérumszintnél nagyobb - koncentrációt ér el a stratum corneumban, az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik. 150 mg hetenkénti adásával a flukonazol koncentráció a stratum corneumban két adag után 23,3 mikrogram/g volt. A flukonazol kezelés leállítását követően 7 nappal a koncentráció még mindig 7,1 mikrogram/g volt. Biotranszformáció A flukonazol csak kis mértékben bomlik le. A radioaktív izotóppal jelölt adagnak csak 11%-a választódik ki a vizelettel metabolitok formájában. Elimináció A flukonazol főként a veséken keresztül választódik ki. Az alkalmazott dózis mintegy 80%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A flukonazol clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Keringő metabolitokra vonatkozó adatok nincsenek. Az átlagos felezési idő a plazmában körülbelül 30 óra. A hosszú plazma eliminációs felezési idő teszi lehetővé a napi egyszeri adaggal történő kezelést minden indikációban. Farmakokinetika gyermekekben A farmakokinetikai adatok 5 vizsgálat 113 gyermek betegétől származnak; 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, 2-ben többszöri adagolást vizsgáltak, és egy vizsgálatban koraszülöttek vettek részt. Egy vizsgálat adatai nem voltak értékelhetőek, mert a gyógyszer összetételét a vizsgálat során részben megváltoztatták. További adatok állnak rendelkezésre egy úgynevezett ""compassionate use"" (méltányossági alapon való használat) vizsgálatból. 2-8 mg/ttkg flukonazolt adva 9 hónap és 15 év közötti gyerekeknek, 1 mg/ttkg dózis egységenként 38 mikrogramm.óra/ml AUC értékeket állapítottak meg. A flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15 és 18 óra között változott, és a megoszlási térfogat körülbelül 880 ml/kg volt többszöri adagolás esetén. Nagyobb, körülbelül 24 órás plazma felezési időt találtak egyszeri adag beadását követően. Ez összehasonlítható a flukonazol plazma eliminációs felezési idejével egyszeri 3 mg/ttkg adag i.v. adása esetén mért értékkel 11 napos és 11 hónapos kor közötti gyerekeknél. A megoszlási térfogat ebben a korcsoportban körülbelül 950 ml/ttkg volt. Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőkben végeztek. Az átlagos életkor az első adag beadásakor 24 óra (9-36 óra), és az átlagos születési súly 0,9 kg (0,75-1,1 kg) volt az átlagosan 28 hetes terhességből származó 12 koraszülöttnél. A vizsgálatot hét beteg fejezte be; legfeljebb öt, 6 mg/ttkg adagú flukonazol infúziót adtak 72 óránként. Az átlagos felezési idő (órában) az első napon 74 óra (44-185 között) volt, amely az idővel párhuzamosan a 7. napra átlagosan 53-ra (30-131 között), a 13. napra pedig 47-re (27-68 között) csökkent. A görbe alatti terület (AUC) (mikrogramm.óra/ml) a kezelés első napján 271 (173-385 között) volt, majd a 7. napra átlagosan 490-re (292-734 között) emelkedett, és a 13. napra átlagosan 360-ra (167-566 között) csökkent. A megoszlási térfogat (ml/kg) a terápia első napján 1183 (1070-1470 között) volt, majd idővel a 7. napra átlagosan 1184 (510-2130 között), a 13. napra pedig 1328 (1040-1680 között) nőtt. A flukonazol farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták.