I. Pre-, peri- és posztoperativ vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése. II. Mélyvénás trombózis megelőzése immobilizációt előidéző akut belgyógyászati betegségekben (pl. szívelégtelenség, légúti betegségek, súlyos fertőzések) szenvedő közepes vagy magas tromboembóliás kockázattal bíró betegekben. III. Daganatos betegek visszatérő vénás tromboembóliájának hosszabb időtartamú preventív kezelése. IV. Instabil angina és non-Q miokardiális infarktus (avagy ST‑elevációval nem járó miokardiális infarktus, NSTEMI) kezelése. V. Krónikus veseelégtelenség miatt végzett hemodialízis vagy hemofiltráció során az extrakorporális rendszerben az alvadékképződés megelőzése. VI. Mélyvénás trombózis/tromboembólia kezelése.

· A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, egyéb kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH) és/vagy heparinnal, illetve sertés eredetű gyógyszerkészítményekkel szembeni túlérzékenység (pl. immunmediált heparin-indukált trombocitopénia [II-es típusú] korábbi, igazolt vagy feltételezett előfordulása). · Aktív, klinikailag jelentős vérzés (pl. gasztroduodenális fekély vagy vérzés, cerebralis haemorrhagia). · Koponyaűri vérzés, központi idegrendszeri, szemészeti, fülészeti (jelentős vérzéssel járó) sérülések és azok műtéti ellátása. · Súlyos véralvadási rendellenességek (kivéve a heparinnal nem összefüggő DIC). · Akut vagy szubakut szeptikus endokarditisz (kivéve, ha mechanikus műbillentyű esetén lép fel). · Trombocitopéniás betegek azon csoportja, ahol a dalteparin-nátriummal végzett, in vitro aggregációs teszt pozitívnak bizonyult. · A vérzés megnövekedett veszélye miatt nagydózisú dalteparin (mint amit az akut mélyvénás trombózis, a tüdőembólia és az instabil angina, ill. a non-Q miokardiális infarktus /NSTEMI/ kezelésére alkalmaznak) nem adható olyan betegeknek, akik spinális vagy epidurális érzéstelenítés valamint más, a gerinccsatorna punkciójával összefüggő beavatkozás előtt állnak (lásd 4.4 pont).

Adagolás felnőtteknek: I. Pre-, peri- és posztoperativ vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése
Szubkután injekció formájában általában naponta 1 alkalommal adandó.
Átlagos testsúly (50-100 ttkg) esetén:
A tromboembólia mérsékelt kockázatával járó állapotokban: 2500 NE szubkután. Például általános sebészetben: 2500 NE szubkután a műtét kezdetét megelőzően 1‑2 órával.
A műtét után naponta egyszer – minden reggel – ugyancsak 2500 NE szubkután, amíg a beteg teljesen nem mobilizálható.
A tromboembólia fokozott kockázatával járó állapotaiban: 5000 NE szubkután. Például fokozott rizikóval járó általános sebészeti, onkológiai sebészeti, illetve ortopédiai műtéteknél: Preoperatívan 5000 NE szubkután a műtétet megelőző este, majd a műtétet követően naponta egyszer – minden este – ismételten 5000 NE szubkután adagolva, a beteg mobilizálhatóságának eléréséig – átlagosan 7‑10 napig.
Alternatívaként adható az alábbi módon is:
Preoperatívan 2500 NE szubkután a műtétet megelőzően 1‑2 órával, majd 8‑12 órával, de a műtét végétől számítva legalább 4 órával később, ismételten 2500 NE szubkután. A műtét utáni napokon naponta egyszer – minden reggel – 5000 NE szubkután, a mobilizálhatóság eléréséig. A profilaxis prolongációja megfontolandó fennálló rizikófaktorral rendelkező betegek esetében (pl. obezitás, alsó végtagi parézis, malignitás), vagy anamnézisben szereplő mélyvénás trombózis/tromboembólia mellett.
Az ortopéd - traumatológiai (csípőtáji) sebészetben a kórházi elbocsátás után a műtétet követő 5 héten át javasolt folytatni a dalteparin‑kezelést (napi egyszeri dózisban, laboratóriumi monitorizálás nélkül) a biztonságos és hatékony prolongált profilaxis céljából. A beteg szükség esetén az előretöltött fecskendő használatára betanítható. A javasolt adagolási mód: · Preoperatívan a műtét előtti estén a javasolt dózis 5000 NE szubkután, majd a beavatkozás napjától minden este 5000 NE szubkután. · Preoperatívan a műtét napján kezdve a javasolt dózis műtét előtt 1‑2 órával 2500 NE szubkután, majd 8‑12 órával, de a műtét végétől számítva legalább 4 órával később, ismételten 2500 NE szubkután. A műtét utáni napokon naponta egyszer – minden reggel – 5000 NE szubkután. · Posztoperatívan kezdve 4‑8 órával a műtétet követően 2500 NE szubkután javasolt, majd naponta 5000 NE szubkután. II. Mélyvénás trombózis megelőzése immobilizációt előidéző akut belgyógyászati betegségekben szenvedő, közepes vagy magas tromboembóliás kockázattal bíró betegeknél 5000 NE dalteparin adandó szubkután injekció formájában naponta egyszer, általában 12‑14 napon keresztül vagy még tovább, amíg fennáll a mozgáskorlátozottság. Az antikoaguláns hatás monitorozása általában nem szükséges. III. Daganatos betegek visszatérő vénás tromboembóliájának hosszabb időtartamú preventív kezelése Első hónap: naponta egyszer 200 NE/ttkg szubkután alkalmazva. A teljes napi adag nem haladhatja meg a napi 18 000 NE-t. 2-6 hónap: napontaegyszer kb. 150 NE/ttkg szubkután alkalmazva az alábbi táblázat szerint: Testtömeg (kg) Dalteparin dózisa (NE) < 56 7500 57 – 68 10 000 69 – 82 12 500 83 – 98 15 000 99 felett 18 000 Dóziscsökkentés a kemoterápia okozta trombocitopénia esetén: Trombocitopénia: Ha a kemoterápia miatt a vérlemezkeszám 50000/mm³ alá csökken, a dalteparin‑kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg újra 50000/mm³ fölé nem emelkedik. 50000-100000/mm³ közötti vérlemezkeszám esetén, a dalteparin dózisát a testtömegtől függő kezdő adag (lásd az alábbi táblázatot) 17-33%-ával kell csökkenteni. Amennyiben a vérlemezkeszám visszatér 100 000/mm³ fölé, folytatható a teljes dózisú dalteparin kezelés. Dalteparin dóziscsökkentése trombocitopéniában 50 000 – 100 000/mm³ közötti vérlemezkeszám esetén

Testtömeg (kg)	Kezdeti dalteparin- dózis (NE)	Csökkentett dalteparin- dózis (NE)	Átlagos dóziscsökkentés (%)
≤ 56	7500	5000	33
57- 68	10 000	7500	25
69- 82	12 500	10 000	20
83- 98	15 000	12 500	17
≥ 99	18 000	15 000	17

IV. Instabil angina és non-Q miokardiális infarktus (avagy ST‑elevációval nem járó miokardiális infarktus, NSTEMI) kezelése
Szubkután injekció formájában naponta 2 alkalommal adandó.
Az adag 120 NE/ttkg 12 óránként (azaz naponta 2 alkalommal).
Maximális adag: 10 000 NE/12 óránként.
A kezelésnek minimum 6 napig kell tartania.
Az egyidejű, kisdózisú szalicilát‑kezelés szintén javasolt.

Előfordulhat, hogy Fragmin‑nal kezelt instabil koronária‑betegen transzmurális MI kialakulása észlelhető, amikor trombolitikus kezelés volna megfelelő. Ennek bevezetéséhez nem szükséges a Fragmin adagolást megszakítani, de a fokozott vérzésveszély lehetőségével ilyenkor számolni kell. Kedvező eredményeket észleltek instabil angina és non-Q infarktus eseteiben kiterjesztett (prolongált) Fragmin-adással: 2×5000 NE sc. (80 ttkg alatti nőknek, ill. 70 ttkg alatti férfiaknak), illetve 2×7500 NE sc. (80 ttkg feletti nőknek, ill. 70 ttkg feletti férfiaknak) dózisban a revaszkularizációig, ill. 30 napig folytatva az akut szakaszban megkezdett kezelést, a miokardiális infarktus kialakulásának esélye és a mortalitás szignifikánsan csökkenthető. A hosszú távú kezelés 45 napot nem haladhat meg. A kezelés laboratóriumi ellenőrzése általában nem szükséges, de indokolt esetben (pl. vérzésveszély, krónikus veseelégtelenség, klinikai hatástalanság esetén) az anti-Xa monitorozása javasolt.
Az elérendő optimális anti-Xa plazmaszint: 0,5‑1,0 NE/ml.
Az anti-Xa-szint – szubkután kezelésnél – az injekció beadása előtt nem lehet 0,3 NE/ml alatt, az injekció beadása utáni 3‑4. órában (=hatásmaximum) nem emelkedhet 1,5 NE/ml fölé. V. Krónikus veseelégtelenség miatt végzett hemodialízis vagy hemofiltráció során az extrakorporális rendszerben az alvadékképződés megelőzése A Fragmin az extrakorporális dialízáló rendszer artériás szárába adandó. Krónikus veseelégtelenségben, vérzésveszély nélkül: Ezek a betegek normális esetben apró dózismódosítást igényelnek, így a legtöbb betegnél nem szükséges az anti-Xa-szintek ellenőrzése. Maximum 4 órán át tartó hemodialízis vagy hemofiltráció esetén: Egyszeri 5000 NE bólusinjekciót kell beadni az extrakorporális rendszer artériás szárába az eljárás kezdetén. A javasolt kezdő adag 5000 NE; klinikailag indokolt esetben alternatívaként alacsonyabb kezdő adag is alkalmazható. Az egyszeri bólusú adagolási rend 5000 NE kezdő adagját kezelésről kezelésre lehet módosítani a korábbi dialízis eredménye alapján; az adag lépésenként 500 vagy 1000 anti‑Xa NE-nyi dózisokkal növelhető vagy csökkenthető, mindaddig, míg a megfelelő eredményt sikerül elérni (lásd 5.1 pont, Farmakodinámiás tulajdonságok). VI. Mélyvénás trombózis/tromboembólia kezelésére
Szubkután injekció formájában – naponta l vagy 2 alkalommal adandó.
Napi 1-szeri szubkután injekció formájában – vérzésveszély nélküli betegeknek:
200 NE/ttkg. A napi dózis maximálisan 18 000 NE lehet.
Napi 2-szeri szubkután injekció formájában – fokozott vérzési kockázat esetén:
100 NE/ttkg/12 óránként (azaz naponta 2 alkalommal).

Per os alkalmazott K-vitamin‑antagonistákkal a kezelés lehetőleg már az első naptól kiegészítendő, a Fragmin-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápiás orális antikoaguláns hatás kialakul [Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR) = 2,0-3,0].
A kezelés laboratóriumi ellenőrzése általában nem szükséges, de indokolt esetben (pl. vérzésveszély, krónikus veseelégtelenség, klinikai hatástalanság esetén) az anti‑Xa monitorozása javasolt.
Az elérendő optimális plazmaszint: 0,5‑1,0 NE/ml.
Az anti‑Xa‑szint – szubkután kezelésnél – az injekció beadása előtt nem lehet 0,3 NE/ml alatt, az injekció beadása utáni 3‑4. órában (=hatásmaximum) nem emelkedhet 1,5 NE/ml fölé. Mint minden antitrombotikus szer esetében, a Fragmin alkalmazása mellett is fennáll a szisztémás vérzés veszélye. A frissen műtött betegeknél a Fragmin nagy dózisban történő alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A vérzéses kockázatok miatt, a kezelés megkezdése után a betegeket szorosan ellenőrizni kell. Ez történhet a betegek rendszeres orvosi vizsgálatával, a műtéti drain rendszeres ellenőrzésével, valamint a hemoglobin és az anti‑Xa‑szintek mérésével. Vesekárosodás: Klinikailag jelentős vesekárosodás esetén, (a szérum kreatininszint a normál érték háromszorosa fölé emelkedik) a dalteparin adagját aszerint kell módosítani, hogy fenntartható legyen az 1 NE/ml (0,5‑1,5 NE/ml intervallumban) anti-Xa terápiás szint. Mérését a dalteparin injekció beadását követő 4‑6 óra múlva kell végezni. Amennyiben az anti‑Xa‑szint a terápiás érték alatt vagy felett van, a dalteparin adagját egy injekcióval emelni, ill. csökkenteni szükséges majd az anti‑Xa mérését újabb 3‑4 adag után meg kell ismételni. Ez a dózismódosítás addig folytatandó, amíg az anti‑Xa szintje el nem éri a terápiás értéket. Gyermekek és serdülők A dalteparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az anti-Xa-szintek ellenőrzése gyermekek esetében A Fragmin kezelésben részesülő bizonyos populációk esetében, így gyermekeknél is az anti‑Xa‑szintek ellenőrzése szükséges. Naponta egyszeri dózisban alkalmazott terápiás kezelés mellett, az adagolást követően 4 órával mért anti‑Xa‑szintek csúcsértékét általában 0,5 és 1,0 NE/ml között kell tartani. Az újszülötteknél észlelhető éretlen vagy fiziológiásan is változó vesefunkció esetén az anti‑Xa‑szintek szoros ellenőrzését biztosítani kell. Profilaktikus kezelés mellett az anti‑Xa‑szinteket általában 0,2‑0,4 NE/ml értéken kell tartani. Idősek Időskorú (különösen a 80 éves, vagy annál idősebb) betegek esetén a terápiás dózistartományon belül is megnőhet a vérzéssel járó szövődmények kialakulásának kockázata, így esetükben gondos klinikai megfigyelés ajánlott. Alkalmazás módja: Az előretöltött fecskendő szubkután alkalmazandó. Az alvadékképződés megelőzésére hemodialízis vagy hemofiltráció során, a Fragmin oldatos injekció előretöltött fecskendőben az extrakorporális rendszer artériás szárába adandó. Intramuszkulárisan NEM alkalmazható. Szubkután beadás technikája: a has elülső oldalsó területén redőt képezve a szubkután szövetbe kell beadni, felváltva jobb és baloldalon. Az injekciós tűt, annak teljes hosszában a redőre merőlegesen kell beszúrni, a bőrredőt a beadás során végig kell tartani. Az előretöltött injekciót nem kell légteleníteni, a hatóanyagveszteség elkerülésére.

A profilaktikus kezelésben részesülő betegek 3%-ánál jelentettek mellékhatásokat. A jelentett mellékhatásokat, melyek a dalteparin-nátrium alkalmazása mellett felléphetnek, az alábbi táblázat tartalmazza, szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000).

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	A kezelés alatt jelentkező enyhe, nem immunmediált trombocitopénia (I-es típus), mely általában reverzíbilis.
	nem ismert*	Immunmediált heparin-indukált trombocitopénia (II‑es típus, trombotikus szövődményekkel vagy a nélkül).
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	hiperszenzitivitás
	nem ismert*	anafilaxiás reakciók
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	Intrakraniális vérzéses eseteket jelentettek, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt.
Érbetegségek és tünetek	gyakori	haemorrhagia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert*	Retroperitoneális vérzéses eseteket jelentettek, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	gyakori	A máj transzamináz enzimeinek átmeneti emelkedése.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	ritka	bőrnekrózis, átmeneti alopecia
	nem ismert*	kiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	Szubkután hematoma az alkalmazás helyén, fájdalom az alkalmazás helyén.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	nem ismert*	Spinális vagy epidurális hematoma

*(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A vérzés kialakulásának kockázata az alkalmazott dózis függvénye. A legtöbb vérzés enyhe. Jelentettek súlyos vérzéseket, közülük néhány eset halálos kimenetelű volt. A heparin-tartalmú készítmények hipoaldoszteronizmust okozhatnak, amely a plazma káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ritkán klinikailag szignifikáns hiperkalémia fordulhat elő, amely elsősorban a krónikus veseelégtelenségben, illetve diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fordulhat elő (lásd 4.4 pont). A heparin hosszú távú alkalmazása oszteoporózis kialakulásának kockázatával járhat. Bár a dalteparin alkalmazása során ezt nem észlelték, az oszteoporózis kockázata nem zárható ki. Gyeremekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan a felnőttekével azonos. A dalteparin hosszútávú alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyéb hemosztázisra ható gyógyszerrel együttadva a dalteparin véralvadást gátló hatásának fokozódásával kell számolni, így pl. egyéb antikoagulánsok, trombocitaaggregáció-gátlók, nem‑szteroid gyulladásgátlók, GP IIb/III‑receptor inhibitorok, trombolitikus szerek, parenterális dextrán-készítmények, K-vitamin-antagonisták alkalmazása esetén (lásd 4.2 pont). Mivel a nem‑szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav fájdalomcsillapító/gyulladáscsökkentő dózisai csökkentik a vazodilatátor hatású prosztaglandinok termelődését, így a vese vérátáramlását és a kiválasztást, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dalteparin nem‑szteroid típusú gyulladásgátlókkal és nagydózisú acetilszalicilsavval történő együttadása esetén különös körültekintés szükséges. Ennek ellenére, ha nincs specifikus ellenjavallat, az instabil koronária-betegségben szenvedő (instabil angina és non-Q miokardiális infarktus) betegek alacsony dózisban kaphatnak acetilszalicilsavat. Mivel a heparin interakciót mutatott intravénás nitroglicerinnel, nagydózisú penicillinnel, szulfinpirazonnal, probeniciddel, etakrinsavval, citosztatikumokkal, kininnel, antihisztaminokkal, digitálisz készítményekkel, tetraciklinekkel, aszkorbinsavval, és dohányzással, így ezek a kölcsönhatások a dalteparinnal történő kezelés során sem zárhatóak ki.

A dózisok közötti egyszerű összehasonlítást biztosító tesztek hiányában a dalteparin és a különféle kis molekulatömegű heparinok, frakcionálatlan heparinok vagy szintetikus poliszacharidok biológiai aktivitása nem összehasonlítható, ezért egymással kölcsönösen nem helyettesíthetőek. Ezek a vegyületek a gyártásnál használt kiindulási anyagaik, gyártási folyamataik, fizikokémiai, biológiai és klinikai sajátságaik szempontjából különbözőek, így biokémiai tulajdonságaik, adagolási sajátságaik, valamint lehetséges klinikai hatásosságuk és biztonságosságuk is eltér. Ezen gyógyszerek mindegyike más, ezért specifikus alkalmazási előírásaik betartása feltétlenül szükséges. A Fragmin injekciók intramuszkulárisan nem alkalmazhatók. Ha a dalteparin 24 órás adagja meghaladja az 5000 NE-t, hematoma kialakulásának veszélye miatt egyéb gyógyszerek intramuszkuláris adagolása is kerülendő. Fokozott allergiás veszélyt jelentaz ismert konvencionális (frakcionálatlan) és/vagy egyéb kis molekulatömegű heparinokkal szembeni túlérzékenység (pl. anafilaxia), ezért a készítmény adása kontraindikált (l. 4.3 pont). Vérzésveszély műtött betegeknél Mint minden antitrombotikus szer esetében, a Fragmin alkalmazása mellett is fennáll a szisztémás vérzés veszélye. A frissen műtött betegeknél a Fragmin nagy dózisban történő alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A vérzéses kockázatok miatt a kezelés megkezdése után a betegeket szorosan ellenőrizni kell. Ez történhet a betegek rendszeres orvosi vizsgálatával, a műtéti drain rendszeres ellenőrzésével, valamint a hemoglobin és az anti‑Xa‑szintek mérésével. Instabil angina/NSTEMI hosszútávú kezelése során, pl. revaszkularizációt megelőzően a csökkent vesefunkciójú betegek esetén dózismódosításra lehet szükség (szérum kreatinin > 150 mikromol/ml). Ha egy instabil koronária‑betegségben (instabil angina és non-Q miokardiális infarktus) szenvedő betegnél miokardiális infarktus fordul elő, trombolitikus kezelés válhat szükségessé. Ilyenkor nem minden esetben szükséges a dalteparin-kezelést leállítani, viszont nő a vérzés kockázata. A gyógyszer alkalmazása fokozott ellenőrzést és óvatosságot igényel: trombocitopénia, trombocita‑diszfunkcióval járó állapotok, súlyos máj- és vesekárosodás, nem kontrollált hipertenzió, diabéteszes- vagy hipertenziv retinopathia eseteiben.A nagydózisú dalteparin – ami például mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy instabil angina/NSTEMI esetén szükséges – frissen operált betegek esetében és más, a vérzésveszély megnövekedett kockázatával járó állapotokban, a vérzés veszélye miatt, csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható. Trombocitaszám-ellenőrzés - Trombocitopénia: A dalteparin-kezelés megkezdése előtt a trombocitaszámot meg kell határozni, majd a kezelés folyamán is rendszeresen monitorozni kell. A dalteparin-kezelés során megfelelő körültekintés szükséges a gyorsan kialakuló vagy súlyos (kevesebb, mint 100 000/mikroliter) trombocitopénia esetén. Amennyiben a heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) jelenlétében a trombocitaellenes antitestek kimutatása céljából végzett in vitro teszt eredménye pozitív, bizonytalan vagy a tesztet nem végezték el, a dalteparin-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). A trombocitaszám monitorozása: az LMWH‑kezelések megkezdése előtt, majd a kezelés során heti 2 alkalommal trombocitaszámlálást kell végezni. Hosszabb időtartamú kezelésnél is be kell ezt tartani, legalább az első hónapban. A második hónaptól a kontrollok gyakorisága csökkenthető heti 1 alkalomra. Ha az anamnézisben egyéb – akár frakcionálatlan, akár kis molekulatömegű – heparinnal végzett kezelés hatására fellépő trombocitopénia szerepel, a további heparin-kezelések szigorúan kizárólag kórházban, orvosi felügyelet mellett alkalmazhatók, és ilyenkor a trombocitaszámot naponta kell ellenőrizni. Ha trombocitopénia fordul elő akár frakcionálatlan, akár kis molekulatömegű heparin adása során, kísérletet lehet tenni egy másik típusú kis molekulatömegű heparin-készítménnyel, de a trombocitaszám naponkénti ellenőrzése és a kezelés mielőbbi befejezése szükséges. A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a további trombocitaszám‑csökkenés kezdeti jelei mutatkoznak. Ezt követően egyéb heparin-készítmények sem alkalmazhatók. Hiperkalémia: A heparin és az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) csökkentheti az aldoszteron adrenális szekrécióját, amely hiperkalémia kialakulásához, fokozódásához vezethet, különösen diabetes mellitusban, krónikus veseelégtelenségben, már fennálló metabolikus acidózisban szenvedő, illetve emelkedett káliumszinttel rendelkező vagy kálium-megtartó gyógyszereket szedő betegek esetén. A hiperkalémia kialakulásának kockázata a terápia időtartamával párhuzamosan nő, de rendszerint reverzíbilis. A heparin-terápia megkezdése előtt ezeknél a betegeknél a plazma káliumszint meghatározása szükséges, amelyet ezután is rendszeresen monitorozni kell, különösen, ha a kezelés időtartama meghaladja a 7 napot. Spinális vagy epidurális anesztézia: Neuraxiális anesztézia (spinális/epidurális) alkalmazásavagy spinális punkció - a tromboembóliás szövődmények megelőzése céljából - LMWH-val vagy heparinszármazékokkal antikoagulált betegekben növeli az epidurális/spinális hematoma kialakulásának veszélyét, ami hosszantartó vagy végleges bénulást okozhat. Ezen események kockázatát növeli a fájdalomcsillapítás céljából tartósan behelyezett epidurális katéter, vagy egyéb, a hemosztázisra ható gyógyszerek, pl. antikoagulánsok, trombocitaaggregáció-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása. Úgy tűnik, hogy a trauma okozta vagy az ismételt spinális/epidurális punkció szintén növeli a vérzéses szövődmények veszélyét. A betegeknél gyakran kell ellenőrizni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket, amennyiben epidurális/spinális anesztéziával párhuzamosan antikoagulánsokat alkalmaznak. Az epidurális/spinális katéterek behelyezését vagy eltávolítását 10‑12 órával kell elhalasztani a trombózisprofilaxis céljából alkalmazott dalteparin adagolását követően, míg a magasabb dalteparin dózisokat kapó betegeknél (mint például 100‑120 NE/ttkg 12 óránként vagy 200 NE/ttkg naponta egyszer), az eltelt időnek legalább 24 órának kell lennie. Epidurális vagy spinális anesztézia végzésekor az orvosnak klinikailag megalapozott döntést kell hoznia az antikoagulánsok alkalmazására vonatkozóan. A betegeket különös körültekintéssel és gyakran kell ellenőrizni neurológiai károsodás, úgy mint hátfájás, szenzoros és motoros funkciókiesés (érzéketlenség és gyengeség az alsó végtagokban), bél- és/vagy húgyhólyag‑diszfunkció irányában. A nővéreket ki kell képezni az ilyen jelek és tünetek észlelésére. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet vagy az orvost, ha a fenti tünetek közül bármelyiket is tapasztalják.
Ha a jelek és tünetek epidurális vagy spinális hematoma gyanúját vetik fel, sürgős diagnózis és kezelés szükséges, beleértve a gerincvelő dekompresszióját (lásd 4.3 pont). Műbillentyű Nincsenek megfelelő vizsgálatok a Fragmin műbillentyű-trombózis megelőzésére történő biztonságos és hatékony alkalmazásával kapcsolatban, a műbillentyűvel rendelkező betegek esetében. A Fragmin trombózisprofilaxisban alkalmazott dózisai nem elegendőek a billentyűtrombózis megelőzésére olyan betegeknél, akiknek műbillentyűjük van. A Fragmin alkalmazása nem javasolt erre a célra. Anti-Xa-szint ellenőrzése: A gyógyszer antikoaguláns hatásának ellenőrzése általában nem szükséges, azonban megfontolandó speciális betegcsoportoknál, mint például gyermekeknél, veseelégtelenségben szenvedő-, igen alacsony testsúlyú vagy extrémen túlsúlyos betegeknél, terhességben, vérzéses vagy ismételt trombotikus események fokozott veszélye esetén. A dalteparin antikoaguláns hatásának laboratóriumi követésére a kromogén szubsztrátot használó anti‑Xa mérési módszerek alapján történő monitorozás ajánlott. A dalteparin-nátriumnak csupán mérsékelt hatása van az alvadási idő mérésére szolgáló aktivált parciális tromboplasztinidőre (APTI) és a trombinidőre (TI), ezért ezeknek a paramétereknek a használata nem javasolt. Az APTI megnyúlását célzó dózisnövelés túladagoláshoz és vérzéshez vezethet (lásd 4.9 pont). A dalteparin-kezelésben részesülő, krónikus hemodializisre szoruló betegek esetén általában kevesebb dózismódosítás szükséges, így az anti‑Xa‑szinteket is ritkábban kell ellenőrizni. Akut hemodialízis esetén a beteg nagyobb valószínűséggel lehet instabil, ezért az anti‑Xa‑szintek átfogóbb monitorozása szükséges. Oszteoporózis: A heparin hosszútávú alkalmazása oszteoporózis kialakulásának kockázatával járhat. Bár a dalteparin alkalmazása során ezt nem észlelték, az oszteoporózis kockázata nem zárható ki. Gyermekek és serdülők: Korlátozott klinikai tapaszatalat áll rendelkezésre gyermekek kezelésével kapcsolatban. Gyermekeknél történő alkalmazás esetén az anti‑Xa‑szintek ellenőrzése szükséges (l. 4.2 pont). Idősek: Időskorú (különösen a 80 éves, vagy annál idősebb) betegek esetén a terápiás dózistartományon belül is megnőhet a vérzéssel járó szövődmények kialakulásának kockázata, így esetükben gondos klinikai megfigyelés ajánlott. Allergiás reakciók: A Fragmin előretöltött fecskendők tűvédő kupakja latexet (természetes gumi) tartalmazhat, amely súlyos allergiás reakciót válthat ki olyan egyéneknél, akik túlérzékenyek a latexre (természetes gumi). A készítmények kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek.

Terhesség A dalteparin nem jut át a placentán. Terhes nők esetében történő alkalmazásból származó jelentős mennyiségű adat (több mint 1000 eset eredménye) azt igazolja, hogy sem malformitást sem pedig magzati, illetve neonatális toxicitást nem okoz. Amennyiben az klinikailag indokolt, a Fragmin alkalmazható terhesség alatt. Több, mint 2000 publikált eset (klinikai vizsgálatok, esetsorozatok és esetjelentések) áll rendelkezésre a dalteparin terhességben történő alkalmazására vonatkozóan. A frakcionálatlan heparinnal összehasonlítva kisebb vérzési hajlamot és az oszteoporotikus törések csökkent kockázatát jelentették. A „Terhesség alatti tromboprofilaktikus bevatkozás hatékonysága (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)) elnevezésű, legnagyobb ilyen jellegű, prospektív vizsgálatba 810 terhes nőt vontak be és a terhességgel összefüggő vénás tromboembólia‑rizikó szerint csoportosították őket (alacsony, magas, nagyon magas kockázat), 50‑150 NE/testtömeg-kilogramm dalteparin dózisai mellett (egyedi esetekben maximum 200 NE/testtömeg-kilogramm). Ugyanakkor, a kis molekulatömegű heparinok terhességben történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre randomizált kontrollos vizsgálatok. Állatkísérletek szerint a Fragmin‑nak nincs teratogén vagy magzatkárosító hatása (lásd 5.3 pont). A szülés alatt alkalmazott epidurális érzéstelenítés teljes mértékben ellenjavallt nagydózisú antikoaguláns-kezelésben részesülő nőknél (lásd 4.3 pont). Fokozott vérzéskockázatú betegek, mint a szülés közeli nők esetében, körültekintés szükséges (lásd 4.4 pont). Az utolsó trimeszterben lévő terhes nők körében mért anti‑Xa féléletidők 4‑5 óra között voltak. Kis molekulatömegű heparinokat teljes antikoaguláns dózisban kapó, műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél terápiás hatástalanságot jelentettek a billentyűtrombozis megelőzésének vonatkozásában. A Fragmin hatásosságát nem vizsgálták kielégítően a műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél. Szoptatás A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a dalteparin kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe. Egy vizsgálatban 15, profilaktikus dózisú dalteparint kapó szoptató nő anyatejében kis mennyiségben észleltek anti‑Xa‑aktivitást, az anyatej anti‑Xa‑aktivitása a plazma aktivitásának 2‑8%‑át tette ki. Mivel a LMWH per os felszívódása csekély, az alacsony antikoaguláns‑aktivitás klinikai jelentősége – ha van – csecsemőkben nem ismert. Az antikoaguláns‑hatás kialakulása csecsemőkben nem valószínű. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy a Fragmin‑nal folytatott kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a szopatásnak a csecsemőre és a Fragmin-kezelésnek az anyára gyakorolt előnyét. Termékenység A jelenlegi klinikai adatok alapján a dalteparin-nátrium termékenységre gyakorolt hatására nincs bizonyíték. A dalteparin-nátriumnak állatkísérletekben nem tapasztalták a termékenységre, párosodásra és a peri-és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatását.

A dalteparin-nátrium által kiváltott antikoaguláns hatásprotamin adásával függeszthető fel.Mivel a protamin maga is hatással van a primer hemosztázisra, ezért kizárólag abszolút indokolt esetben adható. 1 mg protamin 100 NE dalteparin (anti‑Xa) hatását részlegesen gátolja. Bár a protamin az alvadási idő megnyúlását teljes mértékben normalizálja, az anti‑Xa‑aktivitást csak 25‑50%-ban csökkenti.

Farmakoterápiás csoport: Heparin csoport, ATC kód: B01A B04 A Fragmin antitrombotikus szer, amely kis molekulatömegű heparin-nátriumot, dalteparin-nátriumot tartalmaz. A dalteparin-nátriumot sertésbél nyálkahártyájából előállított heparin-nátriumból, kontrollált, salétromsavas depolimerizáció útján nyerik. Átlagos, relatív molekulatömege 6000 (5600-6400) dalton. A dalteparin-nátrium trombózisgátló hatását az antitrombinon (AT) keresztül fejti ki, az aktivált X. faktor‑ (Xa) és trombin- (IIa) gátlás potencírozásával. A dalteparin Xa‑gátló (anti‑Xa) aktivitása jobban érvényesül a plazmában képződő vérrög-idő megnyújtásánál, így az aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI) kevésbé nyúlik meg. (In vitro anti‑Xa aktivitása 110‑210 NE/mg , in vitro anti‑IIa aktivitása 60 NE/mg, anti‑Xa/anti‑IIa arány 1,9‑3,2.) A dalteparin-nátrium kevésbé hat a vérlemezkék működésére és összetapadására mint a heparin, ezért a primer hemosztázisra csak csekély hatása van. Trombózisgátló tulajdonságainak egy része az érfalakra gyakorolt hatáson keresztül érvényesül. Egy nagy nemzetközi, randomizált, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban (melynek címe: PROTECT, PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial /PROTECT vizsgálat - Tromboembólia-profilaxis intenzív osztályon kezelt betegeknél/), a napi egyszeri 5000 NE dalteparin tromboprofilaktikus hatását hasonlították össze napi kétszeri 5000 NE frakcionálatlan heparin (UHF) hatásával 3746 kritikus állapotú belgyógyászati (76%) és sebészeti betegnél, akik már legalább 3 napja feküdtek az intenzív terápiás osztályon. Az elsődleges végpont az alsó végtag magasra terjedő mélyvénás trombózisa (DVT) volt, melyet periodikus kompressziós ultrahang vizsgálattal állapítottak meg. A betegeknek kb. 90%-a szorult gépi lélegeztetésre. A vizsgálati gyógyszerrel történő kezelést az intenzív terápiás osztályon való kezelés időtartamára, legfeljebb 90 napra engedélyezték. A vizsgálati gyógyszerek alkalmazási időtartamának középértéke mindkét csoportban 7 nap volt (interkvartilis tartomány /interquartile range/: 4–12). A trombotikus és vérzéses eseményeket vak módszer alkalmazásával értékelték ki. Az alsó végtag magasra terjedő mélyvénás trombózisának tekintetében (DVT) a két csoport között nem volt szignifikáns különbség (5,1% a dalteparin-csoportban és 5,8% az UFH-csoportban, kockázati arány (hazard ratio = HR): 0,92; 95%-os CI: 0,68–1,23; p = 0,57). A pulmonális embolizáció (PE) (másodlagos végpont) tekintetében jelentős, 49%-os kockázatcsökkenés volt megfigyelhető a dalteparin esetében - (az abszolút különbség 1,0%; 95%-os CI: 0,30–0,88; p = 0,01). Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a nagyfokú vérzések gyakoriságában (HR: 1,00; 95%-os CI: 0,75–1,34; p = 0,98), illetve a kórházi halálozásban (HR: 0,92; 95%-os CI: 0,80–1,05; p = 0,21). Parrot vizsgálat (A6301091): III.b fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat 18 és 85 év közötti krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén a hemodialízis során az extracorporális rendszerben kialakuló vérrrögképződés megelőzésére szolgáló kezelés optimalizálására. 3. táblázat: A vizsgálat demográfiai jellemzői és a vizsgálati elrendezés

Diagnózis	Dalteparin dózis, az alkalmazás módja és időtartama	Betegek
Heti 3 vagy 4 hemodialízis kezelést (4 órás vagy rövidebb) igénylő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek, akiknél nincs egyéb ismert vérzési kockázat.	5000 NE egyszeri bólus adag az extrakorporális rendszer artériás szárába adva az eljárás kezdetén. Ez az adag lépésenként 500 NE vagy 1000 NE dózisokkal növelhető vagy csökkenthető a vizsgálóorvos döntése szerint. A dózismódosítás feltétele a 3. vagy 4. fokozatú véralvadási esemény, enyhe vérzés a hemodialízis kezelés alatt vagy a hemodialízis kezelések között, megnőtt kompressziós idő (> 10 perc) vagy egyéb klinikai esemény volt. Vizsgálat időtartama: legfeljebb 20 hemodialízis kezelés	152 bevont és kezelt beteg Nem: 106 férfi, 46 nő

A sikeres hemodialízis kezelések átlagos aránya (azon hemodialízis kezelések, amelyeket a tervezettnek megfelelően tudtak elvégezni, nem volt szükség korai leállításra az extrakorporális rendszerben jelentkező véralvadás miatt) 99,9% volt (2776 értékelhető hemodialízis kezelésből 2274; 50 hemodialízis kezelést nem vettek figyelembe az elemzés során, mivel a dalteparin-nátrium hatása nem volt értékelhető, 99,7% és 100,0% közötti 95%‑os CI tartomány mellett. Egyetlen hemodialízis kezelést sem kellett idő előtt befejezni vérzéses biztonsági esemény miatt. Azon betegek között, akik legalább egy hemodialízis kezelésen átestek, a dalteparin dózisát 79 beteg esetén (52,3%) módosították, 72 beteg (47,7%) pedig tovább kapta a szokásos 5000 NE rögzített dózist a hemodialízis kezelések alatt minden hemodialízis kezelés alkalmával. Nem volt bizonyíték a bioakkumulációra a szérum anti‑Xa‑szintben. Csak 2 beteg esetében volt a hemodialízis kezelést megelőző szint a < 0,4 NE/ml küszöbérték felett a 10. hemodialízis kezeléskor, de ez rendeződött a 20. hemodialízis kezelésre. Gyermekek és serdülők A dalteparin gyermekeknél történő alkalmazásának biztonságosságáról és hatásosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A dalteparin ezen betegek körében történő alkalmazásakor az anti‑Xa‑szinteket ellenőrizni kell. A legnagyobb prospektív vizsgálat a dalteparin hatásosságát, biztonságosságát és a plazma anti‑Xa‑szintekkel való összefüggését vizsgálta, artériás és vénás trombózis megelőzése és kezelése során 48 gyermek esetében (Nohe és társai, 1999). Nohe és társai (1999) demográfiai adatok és vizsgálati elrendezés

Vizsgálat elrendezése	Betegek	Diagnózis	Indikáció, Fragmin dózisa, anti-Xa célérték, Időtartam
Egy centrumos, nyílt vizsgálat; (n = 48)	Életkor: Terhesség 31. hétre született koraszülött -és 18 éves kor között Nem: 32 fiú, 16 lány	Artériás vagy vénás trombózis; PVOD; PPH	Profilaxis: (n = 10) 95±52 anti‑Xa NE/kg sc. naponta egyszer; 0,2–0,4 NE/ml 3-6 hónap	Elsődleges terápia: (n = 25) 129±43 anti‑Xa NE/kg sc. naponta egyszer; 0,4–1,0 NE/ml 3-6 hónap	Másodlagos terápia: (n = 13) 129±43 anti‑Xa NE/kg sc. naponta egyszer; 0,4–1,0 NE/ml 3-6 hónap

Ebben a vizsgálatban a tromboprofilaxis céljából alkalmazott dalteparin mellett 10 beteg közül egyiknél sem jelentkezett tromboembóliás esemény. Azon 23 beteg esetében, akiknél a dalteparint artériás vagy vénás tromboembólia elsődleges kezelése céljából alkalmazták, teljes rekanalizációt 7 esetben (7/23‑30%), részleges rekanalizációt 7 esetben (7/23‑30%) figyeltek meg, és nem volt rekanalizáció 9 esetben (9/23‑40%). Azon 8 beteg esetében, akiknél a dalteparint sikeres trombolizist követően a tromboembólia másodlagos kezelésére alkalmazták, a rekanalizáció fennmaradt vagy javult. Az 5 beteg esetében, akiknél a dalteparint sikertelen trombolizist követően a tromboembólia másodlagos kezelésére alkalmazták, nem figyeltek meg rekanalizációt. A 48 gyermekből 2 esetben (4%) jelentettek kisebb vérzést , amely a dózis csökkentése után megszűnt. A betegek trombocitaszáma 37 000/mikroliter és 574 000/mikroliter között volt. A szerzők a normálérték alatti trombocitaszámot (150 000/mikroliter) az immunszuppresszív kezelésnek tulajdonították. A kiindulási értékhez képes > 50%-os trombocitaszám‑csökkenést, ami a heparin indukálta 2-es típusú trombocitopénia jele, egyetlen beteg esetében sem figyeltek meg. Mind a profilaxis, mind pedig a terápiás célzattal kezelt csoportban az anti‑Xa‑aktivitás (NE/ml) célértékének eléréséhez szükséges dalteparin dózisa (anti‑Xa NE/kg) az életkorral fordítottan volt arányos (r² = 0,64; P = 0,017; r² = 0,13, P = 0,013). Testsúlyhoz igazított adagolás mellett a várható antikoaguláns hatás nehezebben számítható ki gyermekek esetében a felnőttekhez képest (feltételezhetően az eltérő plazmakötődés miatt - lásd 5.2 pont).

Farmakokinetikai paraméterei alapvetően nem dózisfüggőek. Felszívódás: A dalteparin biohasznosulása egészséges önkéntesekben az anti‑Xa‑aktivitás gátlását mérve 87±6% volt. A dózis 2500-ról 10 000 NE-re való növelése a plazma anti‑Xa AUC-értékét több mint egyharmaddal emelte meg. Eloszlás: Az anti‑Xa aktivitását nézve a dalteparin eloszlási térfogata 40‑60 ml/kg. Biotranszformáció: A dalteparin felezési ideje intravénás adagolást követően 2 óra, szubkután injekció után valamivel hosszabb, 3‑5 óra, valószínűleg az elhúzódó abszorpció miatt. A szérum csúcskoncentráció – szubkután alkalmazása után – megközelítőleg 4 óra múlva alakul ki. Elimináció: a dalteparin elsősorban a vesén keresztül választódik ki, bár a vesén át ürülő részek biológiai aktivitását kielégítően nem határozták meg. Az anti‑Xa‑aktivitás kevesebb mint 5%-a észlelhető a vizeletben. A dalteparin anti‑Xa aktivitásának átlagos plazmaclearance-e egészséges egyéneknél egyszeri iv. bólus 30 és 120 anti‑Xa NE/kg-ot követően 24,6±5,4 illetve 15,6±2,4 ml/óra/kg volt. A megfelelő átlagos természetes felezési idők 1,47±0,3 illetve 2,5±0,3 órák voltak. Speciális betegpopuláció: Hemodializis: krónikus veseelégtelenségben szenvedő, haemodializisre szoruló betegeknél 5000 NE egyszeri intravénás alkalmazását követően a dalteparin anti‑Xa aktivitásának átlagos felezési ideje 5,7±2,0 óra, azaz számottevően hosszabb, mint az egészséges egyéneknél megfigyelt értékek, ezért ezekben a betegekben nagyobb mértékű akkumuláció várható. Gyermekek és serdülők 2-3 hónaposnál fiatalabb vagy 5 kg-nál kisebb testsúlyú csecsemők esetében a testtömeg‑kilogrammonkénti LMWH‑szükséglet magasabb, feltehetően a nagyobb megoszlási tér miatt. Fiatalabb gyermekek esetében a nagyobb LMWH/ttkg‑szükséglet másik magyarázata az lehet, hogy a heparin farmakokinetikája megváltozott és/vagy a heparin antikoaguláns hatása kisebb az alacsonyabb antitrombin‑koncentráció miatt.