Haemorrhagiás diathesis kezelésére és megelőzésére · Veleszületett hypo-, dys- vagy afibrinogenaemiában. · Az alábbiak következtében kialakult (szerzett) hypofibrinogenaemiában: - a szintézis károsodása a májparenchyma súlyos rendellenessége esetén, - fokozott intravascularis felhasználás, pl. disseminált intravascularis coagulatio következményeként, hyperfibrinolysis, - fokozott vérkiürülés A fibrinogén csökkent mennyiségével járó legfontosabb klinikai kórképek a következők: Szülési komplikációk, akut leukaemia, különösen a promyelocytás leukaemia, májcirrózis, mérgezések, kiterjedt sérülések, inkompatibilis transzfúziók következtében létrejövő haemolysis, sebészeti beavatkozások, fertőzések, sepsis, a shock számos formája, valamint daganatok, különösen tüdő-, hasnyálmirigy-, méh-, prosztatadaganat.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nyilvánvaló thrombosis, myocardialis infarctus, kivéve a potenciálisan halálos vérzéseket.

A kezelést az alvadási rendellenességek kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett szabad elkezdeni. Adagolás A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama a véralvadási zavar súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az egyéni adag kiszámításához a (funkcionális) fibrinogénszintet kell meghatározni. A beadás mennyiségét és gyakoriságát a plazma fibrinogénszint rendszeres mérése és a beteg klinikai állapota alapján, valamint az egyéb szubsztitúciós kezelések folyamatos ellenőrzése mellett egyénileg kell meghatározni. A plazma normál fibrinogén szintje 1,5‑4,5 g/l. A plazma kritikus fibrinogén szintje körülbelül 0,5‑1,0 g/l, amely alatt vérzés alakul ki. Nagy műtétek esetén a szubsztitúciós kezelés alvadási vizsgálattal történő pontos monitorozása elengedhetetlen. 1. Vérzés profilaxisa Ismert vérzési hajlammal rendelkező, veleszületett hypo-, dys- vagy afibrinogenaemiában szenvedő betegek profilaxisa. Sebészeti beavatkozások során a kiterjedt vérzések megakadályozására, profilaktikusan, a fibrinogénszintet célszerű 1 g/l‑re emelni és ezen a szinten tartani a haemostasis biztosítására. Ezután, a seb teljes gyógyulásáig 0,5 g/l érték fölött érdemes tartani.. Sebészeti beavatkozások vagy vérzéses epizódok kezelésére az adagot az alábbiak szerint számoljuk: Fibrinogén adag (mg/ttkg) = [Elérendő szint (g/l) – mért szint (g/l)] / 0,017 (g/l / mg/ttkg) A további adagolást (adagok és az injekciók gyakorisága) a beteg klinikai állapotának és a laboratóriumi eredményeinek megfelelően kell módosítani. A fibrinogén biológiai felezési ideje 3‑4 nap. Így, fokozott felhasználás hiányában általában nincs szükség a humán fibrinogén ismételt alkalmazására. Mivel a profilaktikus alkalmazás során az ismételt beadás akkumulációt okozhat, a dózist és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos az adott betegnél elérendő terápiás célnak megfelelően határozza meg. 2. Vérzés kezelése Felnőttek A perioperatív vérzés kezelésére általában kezdő adagként 2 g‑ot (vagy 30 mg/ttkg) adnak, majd – szükség szerint ‑ további infúziókat alkalmaznak. Súlyos vérzés esetén (pl. szülészeti alkalmazásnál/placenta‑leválás) nagy mennyiségű (4‑8 g) fibrinogénre lehet szükség. Gyermekek Az adagot a testtömeg és a klinikai állapot határozza meg, de általában 20‑30 mg/ttkg. Az alkalmazás módja Intravénás infúzió vagy injekció formájában. A Haemocomplettan P‑t a 6.6 pont előírásainak megfelelően kell feloldani. Az alkalmazás előtt a kész oldatot szoba- vagy testhőmérsékletűre kell melegíteni, majd injekcióként vagy infúzióként lassan, a beteg számára elfogadható sebességgel kell beadni. Az adagolás sebessége ne legyen nagyobb, mint 5 ml/perc.

a. A biztonságossági profil összefoglalása Nem gyakran allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciókat észleltek. Az allergiás/anaphylaxiás reakciókhoz kapcsolódva előfordult: generalizált urticaria, bőrkiütés, légszomj, szapora szívverés, émelygés, hányás, hidegrázás, láz, mellkasi fájdalom, köhögés, vérnyomáscsökkenés és anaphylaxiás shock (lásd 4.4 pontot). A fibrinogén-koncentrátum beadását követő thromboemboliás események (TEE) (lásd 4.4 pontot) kockázatát klinikai vizsgálattal meghatározták, a részleteket az alábbi táblázat tartalmazza. Nagyon gyakran a testhőmérséklet emelkedését észlelték. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása (ADRs) Ez a táblázat ötvözi a klinikai kipróbálások és a posztmarketing tapasztalatok adatain alapuló mellékhatásokat. A táblázat gyakoriság adatai, kettő, a cég által szponzorált klinikai vizsgálat (aortaműtét illetve aortaműtét egyéb sebészeti beavatkozásokkal: BI3023-2002 and BI3023-3002) összegzett kiértékelésén alapulnak az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A számított gyakoriság a nyers előfordulási arányokon alapul, a kontroll-csoportban kapott gyakoriság figyelembevétele nélkül. Meg kell jegyezni, hogy a klinikai vizsgálatokban a TEE előfordulása a placebóval kezelt csoportban volt magasabb. Figyelembe véve azt a tényt, hogy ezeket a klinikai vizsgálatokat az aortaműtéten, illetve az aortaműtét mellett egyéb sebészeti beavatkozásokon is átesett betegek szűk csoportjával végezték, az ezekben a vizsgálatokban kapott mellékhatás-arány nem vonatkozik a klinikai gyakorlatra és ismeretlen a vizsgált indikáción kívüli klinikai körülmények esetén.

MedDRA Standard Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás	Gyakoriság
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz	Nagyon gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás vagy anaphylaxiás reakciók	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Thromboemboliás események*	Gyakori**

* Izolált esetekben halálos kimenetelű volt. ** A két klinikai vizsgálat (aortaműtét, illetve aortaműtét egyéb sebészeti beavatkozásokkal) eredményei alapján a thromboemboliás események összesített elfordulási aránya alacsonyabb volt a fibrinogénnel kezelt betegeknél, mint a kontroll-csoportnál (lásd 4.8.c pont) c. A kiválasztott mellékhatások leírása (ADRs) A BI3023-2002 számú fázis II. klinikai vizsgálatban humán fibrinigén-koncentrátummal (FCH) illetve placebóval (fiziológiás sóoldat) kezeltek aortaműtét közben akut vérző betegeket. A BI3023-3002 számú fázis III. klinikai vizsgálatban humán fibrinigén-koncentrátummal (FCH) illetve placebóval (fiziológiás sóoldat) kezeltek betegeket a komplex cardiovascularis műtét közben a vérzés ellenőrzése céljából. A BI3023-2002 vizsgálatban (N= 61) a thromboemboliás események száma (TEE) hasonló volt a fibrinogénnel, illetve a placebóval kezelt betegek csoportjában. A BI3023‑3002 vizsgálatban (N= 152) thromboemboliás esemény (TEE) sokkal gyakrabban fordult elő a placebo‑csoportban, mint az FCH-csoportban. A felsorolt mellékhatások összesített előfordulás arányai a cég szponzorálta klinikai vizsgálatokban (BI3023-2002 és BI3023-3002).

Mellékhatások	FCH (N= 107)	Placebo (N= 106)
Láz	11 (10,4%)	5 (4,7%)
Thromboemboliás események	8 (7,4%)	11 (10,4%)
Allergiás vagy anaphylaxiás reakciók	1 (0,9%)	0

A fertőző ágensek átvitelével kapcsolatos biztonságossági információk a 4.4 pontban találhatók. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem ismert kölcsönhatás a humán plazma fibrinogén‑készítmények és egyéb gyógyszerek között.

Veleszületett fibrinogénhiányos betegek fibrinogénnel történő kezelésekor fennáll a thrombosis kockázata, különösen nagy dózis vagy ismétel adagolás esetén. A humán fibrinogénnel kezelt betegeket folyamatosan ellenőrizni kell a thrombosis jeleinek, tüneteinek megjelenésére. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében koszorúér‑betegség vagy szívinfarktus szerepel, vagy májbetegségben szenvednek, illetve műtét előtt vagy után állnak, valamint újszülötteknél, illetve azoknál a betegeknél, akiknél thromboembolia vagy disseminált intravascularis coagulopathia kockázata áll fenn, mérlegelni kell a humán plazma fibrinogénnel történő kezelés várható előnyét és a thromboemboliás szövődmények kialakulásának kockázatát. Ilyen esetekben elővigyázatosság és folyamatos ellenőrzés szükséges. Szerzett hypofibrinogenaemia társul az összes alvadási faktor (nemcsak a fibrinogén) és az inhibitorok alacsony plazmakoncentrációjával, ezért megfontolandó az alvadási faktorokat tartalmazó vérkészítmények alkalmazása (fibrinogénnel együtt vagy fibrinogén nélkül). Az alvadási rendszer gondos monitorozása szükséges. Ha allergiás vagy anaphyilaxiás reakciók jelentkeznek, az injekciót/infúziót azonnal meg kell szakítani. Anaphylaxiás shock esetén a shock kezelésére vonatkozó korszerű irányelveket kell követni. A különböző veleszületett faktorhiányos betegek alvadási faktorral végzett szubsztitúciós terápia során ellenanyagok kialakulását figyelték meg, de erre vonatkozó, fibrinogénnel kapcsolatos adat jelenleg nem áll rendelkezésre. Fontos információ a Haemocomplettan P specifikus segédanyagairól: A Haemocomplettan P 164 mg (7,1 mmol) nátriumot tartalmaz fibrinogén grammonként. Ez megfelel 11,5 mg (0,5 mmol) nátrium/testtömeg‑kilogramm bevitelnek, amennyiben az ajánlott kezdeti adag 70 mg/ttkg. Ezt kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására szigorú szabályokat alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is. Ennek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárható ki teljesen a fertőző ágensek átvitele. Ez vonatkozik az ismeretlen vagy módosult vírusokra és egyéb kórokozókra is. A módszerek hatékonyak a lipidburokkal rendelkező vírusok esetében, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. Egyes, lipidburokkal nem rendelkező vírusok, például a parvovírus B19 esetében, az alkalmazott módszerek hatékonysága korlátozott lehet. A parvovírus B19 fertőzés terhes nőknél (magzati fertőzés) és az immunhiányban szenvedő vagy a fokozott erythropoesisű (pl. haemolyticus anaemia) betegeknél lehet súlyos. A rendszeresen/ismételten humán fibrinogén készítménnyel kezelt betegek esetében meg kell fontolni a megfelelő vakcinák (hepatitis A és hepatitis B) adásának szükségességét. A Haemocomplettan P alkalmazásánál minden esetben különösen ajánlott a betegnek beadott készítmény nevét, gyártási számát feljegyezni, hogy szükség esetén visszakereshető legyen a beteg és a készítmény gyártási tétele közötti kapcsolat.

Terhesség Reprodukciós állatkísérleteket a Haemocomplettan P‑vel nem végeztek (lásd 5.3 pont). Mivel a hatóanyag emberi eredetű, ugyanolyan módon bomlik le, mint a beteg szervezetében termelődő saját fehérjék. Ezek az emberi vér fiziológiás összetevői, ezért nem várható, hogy nemkívánatos hatást fejtenek ki a szaporodásra vagy a magzatra. A humán plazmából előállított fibrinogén‑készítmények biztonságosságát terhességben eddig még nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatokkal. A fibrinogén‑készítményekkel a szülészeti komplikációk kezelésében nyert klinikai tapasztalatok arra utalnak, hogy nem várható káros hatás a terhesség lefolyására, a magzatra vagy az újszülöttre. Szoptatás Nem ismert, hogy Haemocomplettan P kiválasztódik-e az anyatejbe. A humán plazmából előállított fibrinogén‑készítmények biztonságosságát szoptatás alatt eddig még nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatokkal. A szoptatott gyermekre vonatkozó kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik föl, vagy a Haemocompletta P‑kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás hasznát a gyermek, ill. a terápia előnyét az anya számára. Termékenység A Haemocomplettan P termékenységre gyakorolt hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Túladagolás elkerülése érdekében a plazma fibrinogénszintet ellenőrizni kell a kezelés alatt (lásd 4.2 pontot). Túladagolás esetén a thromboemboliás komplikáció kialakulásának esélye azon betegeknél számottevő, akik a kockázati csoportba tartoznak.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, humán fibrinogén ATC kód: B02B B01 A humán fibrinogén (alvadási I. faktor) trombin, aktivált XIII. alvadási faktor (FXIIIa.) és kalciumionok jelenlétében átalakul stabil, rugalmas háromdimenziós fibrin-alvadékká. A humán fibrinogén alkalmazása biztosítja a plazma fibrinogénszint emelkedését és ideiglenesen korrigálja a fibrinogénhiányos betegek alvadási rendellenességét. A kulcsfontosságú (pivotális) fázis II. vizsgálat meghatározta az egyszeri dózis farmakokinetikai paramétereit (lásd az 5.2 pont) és a maximális alvadékszilárdság (Maximum Clot Firmness – MCF), mint „surrogate“ végpont használatával, hatásossági valamint biztonságossági adatokat szolgáltatott. Az MCF‑t 70 mg/ttkg egyszeri dózisú Haemocomplettan P beadása előtt és azután egy órával minden betegnél meghatározták. A thromboelastographiás mérések szerint a Haemocoplettan P hatásosan emelte az alvadékszilárdságot veleszületett fibrinogénhiányban (afibrinogenaemia) szenvedő betegeknél. A szer akut vérzéses epizódokban mutatott hatásosságát és annak az MCF paraméterrel való korrelációját posztmarketing vizsgálatban ellenőrzik.

A humán plazma fibrinogén természetes alkotója a humán plazmának és hatása azonos az endogén fibrinogénével. Biológiai felezési ideje a plazmában 3‑4 nap. A Haemocomplettan P lebomlása az endogén fibrinogénével azonos. A Haemocomplettan P intravénásan alkalmazva, a beadott dózis függvényében, azonnal emeli a plazma fibrinogénszintet. Egy farmakokinetikai vizsgálatban, veleszületett afibrinogenaemiában szenvedő betegek bevonásával meghatározták az egy adagos humán fibrinogén‑koncentrátum farmakokinetikáját a beadás előtt és után. Ebben a prospektív, nyílt, nem‑kontrollos, multicentrikus vizsgálatban 5 nő és 10 férfi, 8 és 61 éves kor között (2 gyermek, 3 serdülő, 10 felnőtt) vett részt. A medián dózis 77 mg/ttkg (76,6‑77,4 mg/ttkg tartomány) volt. Vérmintát vettek a kezelés előtt 15 betegtől (14 volt mérhető), a fibrinogénaktivitás alapértékének meghatározására, majd az infúzió beadását követően, 14 napon keresztül több alkalommal. Ezen túlmenően, az egyedi hasznosulás ‑ definició szerint a plazma fibrinogén szintjének maximális növekménye a mg/ttkg dózis hatására (IVR) ‑ is meghatározásra került az infúzió beadását követő 4 órán belül. A medián egyedi hasznosulás (IVR)‑érték 1,7 (1,3‑2,73) (mg/dl)/(mg/ttkg) volt. Az alábbi táblázat tartalmazza a farmakokinetikai eredményeket. A fibrinogénaktivitás farmakokinetikai eredményei

Jellemző (n= 14)	Átlag ± SD	Medián (tartomány)
t1/2 [h]	78,7 ± 18,13	77,1 (55,73‑117,26)
Cmax [g/l]	1,4 ± 0,27	1,3 (1,00‑2,10)
AUC (70 mg/kg dózisra) [h×mg/ml]	124,3 ± 24,16	126,8 (81,73‑156,40)
AUC extrapolált része [%]	8,4 ± 1,72	7,8 (6,13‑12,14)
Cl [ml/h/kg]	0,59 ± 0,13	0,55 (0,45‑0,86)
MRT [h]	92,8 ± 20,11	85,9 (66,14‑126,44)
Vss [ml/kg]	52,7 ± 7,48	52,7 (36,22‑67,67)
IVR [mg/dl per mg/ttkg]	1,8 ± 0,35	1,7 (1,30‑2,73)
t1/2 = terminális felezési idő h = óra Cmax = maximális koncentráció 4 órán belül AUC = görbe alatti terület Cl = kiürülés MRT = átlagos tartózkodási idő Vss = megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban SD = szórás IVR = in vivo recovery